Azatioprina e mesalazina nella prevenzione della riaccensione dopo intervento chirurgico. conservativo per malattia di Crohn.

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1 Azatioprina e mesalazina nella prevenzione della riaccensione dopo intervento chirurgico conservativo per malattia di Crohn Azathioprine and mesalamine for prevention of relapse after conservative surgery for Crohn s disease Gastroenterology 2004;127: S. Ardizzone G. Maconi GM. Sampietro A. Russo E. Radice E. Colombo Disegno dello studio Studio prospettico, randomizzato, controllato, in aperto, monocentrico. Ipotesi di partenza La mesalazina ha dimostrato di avere un efficacia relativa nella prevenzione della riaccensione post-chirurgica della malattia di Crohn. Pochi sono i dati sul ruolo dell azatioprina nella prevenzione della riaccensione post-chirurgica. Obiettivo dello studio Valutare l efficacia della mesalazina verso l azatioprina nella prevenzione della riaccensione clinica e chirurgica dopo intervento chirurgico conservativo per malattia di Crohn. Maria Lia Scribano 61L U.O. di Gastroenterologia Azienda Ospedaliera S. Camillo-Forlanini di Roma Malattia di interesse Pazienti con malattia di Crohn sottoposti ad intervento chirurgico conservativo. End-points primari Riaccensione clinica e chirurgica dopo intervento chirurgico conservativo per malattia di Crohn. Criteri di inclusione Pazienti con malattia di Crohn sottoposti ad intervento chirurgico conservativo (stritturoplastica e/o resezione intestinale minima) per occlusione o stenosi intestinale sintomatica. La diagnosi era confermata da criteri di routine clinici, radiologici, endoscopici, patologici, in accordo con lo Studio Cooperativo Europeo sulla malattia di Crohn (1).

2 62 Maria Lia Scribano > Crohn: recidiva post-chirurgica I pazienti dovevano essere in grado di alimentarsi e di assumere farmaci per os entro due settimane dall intervento. Criteri di esclusione Controindicazioni all uso di mesalazina o azatioprina, malattia epatica, disfunzione renale, malattia polmonare clinicamente rilevante, infezione sistemica, sindrome dell intestino corto, storia di cancro, ipersensibilità alla mesalazina o all azatioprina, macrocitosi eritrocitaria, storia di steroido-dipendenza, uso di farmaci immunosoppressori nei tre mesi precedenti, terapia con anti-tumor necrosi factor-a nei sei mesi precedenti, allattamento, gravidanza o desiderio di gravidanza nei successivi 24 mesi. Protocollo di trattamento Dopo l intervento chirurgico i pazienti che rispondevano ai criteri di inclusione ed esclusione e che avevano dato il loro consenso informato scritto, erano randomizzati a ricevere mesalazina o azatioprina. La malattia di Crohn doveva essere in una fase di remissione, definita da un valore del Crohn s Disease Activity Index (CDAI) >_ 150 (2). La randomizzazione, a blocchi di 10, avveniva tramite una lista del computer. La mesalazina era assunta alla posologia di 3 gr/die in tre diverse somministrazioni e l azatioprina alla posologia di 2 mg/kg al giorno. Il trattamento era iniziato entro due settimane dall intervento e mantenuto per 24 mesi o fino alla riaccensione clinica e/o chirurgica. Non era permesso l uso concomitante di altri farmaci per la malattia di Crohn. La compliance alla terapia era valutata tramite un semplice questionario in cui venivano riportati anche gli eventuali eventi avversi. Era effettuato uno stretto controllo del valore dei leucociti e delle transaminasi nei pazienti che assumevano azatioprina, al fine di monitorizzare un eventuale mielotossicità ed epatotossicità del trattamento. I pazienti venivano seguiti per 24 mesi con visite effettuate ogni 6 mesi. Nel corso di ciascuna visita erano effettuati degli esami di laboratorio, controllati i parametri vitali, calcolato il valore del CDAI e valutati gli eventuali eventi avversi. Parametri di valutazione I parametri per valutare l efficacia della terapia erano la riaccensione clinica e chirurgica dopo 24 mesi di trattamento. La riaccensione clinica veniva definita come la presenza di sintomi correlati alla malattia di Crohn, variabilmente associati con aspetti radiologici, endoscopici o di laboratorio e con un valore del CDAI > 200. La riaccensione chirurgica era definita come la comparsa di sintomi refrattari a terapia medica o di complicanze che necessitavano di un intervento chirurgico. Analisi statistica Sample size: basandosi su una percentuale massima di riaccensione a 2 anni del 45% con la mesalazina, erano sufficienti 62 pazienti per ciascun gruppo di trattamento per ottenere una differenza 25% per il gruppo in azatioprina (errore del I tipo del 5%). Il numero di pazienti di ciascun gruppo è stato aumentato a 68 per compensare una percentuale di dropout del 10%. Analisi dei dati: la distribuzione delle caratteristiche individuali è stata valutata con semplici statistiche descrittive. Le differenze tra le distribuzioni delle variabili prescelte sono state calcolate utilizzando il test esatto di Fisher per dati di categoria. Il Wilcoxon rank sum test era utilizzato per l analisi statistica delle differenze significative nelle distribuzioni delle variabili continue nei trattamenti. Per la valutazione di efficacia erano effettuate sia l analisi intention-to-treat che l analisi perprotocol. La probabilità osservata di riaccensione veniva valutata utilizzando il metodo di Kaplan- Meier del limite di prodotto e la probabilità cumulativa era stimata a 2 anni, con stratificazione in accordo con i trattamenti. Le differenze erano calcolate utilizzando il test log-rank. Per valutare l eccesso del rischio relativo di riaccensione in accordo con il gruppo di trattamento, e per controllare i fattori confondenti (età come variabile continua e sesso), venivano adattati modelli proporzionali di rischio mediante la stima dell hazard ratio (HR) e del corrispondente intervallo di confidenza (IC) al 95%. Il confronto dei tempi di riaccensione veniva effettuato utilizzando il Wilcoxon test. L associazione tra il trattamento e le caratteristiche dei pazienti era valutata mediante un analisi di regressione logistica assoluta. Erano calcolati gli odds ratios (ORs) e i corrispondenti IC al 95%. Veniva inoltre eseguita un analisi multivariata per stabilire quali caratteristiche dello studio potessero influenzare i risultati ottenuti. A tale scopo era sviluppato un modello di regressione logistica stepwise, considerando la riaccensione clinica quale variabile dipendente. La proporzione di pazienti che interrompeva la terapia per eventi avversi nei due gruppi era confrontata con il test di esatto Fisher.

3 Valutazione dei risultati L Su un totale di 213 pazienti sottoposti a screening, 39 non venivano arruolati per violazione dei criteri di inclusione ed esclusione e 32 non acconsentivano a partecipare allo studio. Erano pertanto randomizzati al trattamento 142 pazienti: 71 in azatioprina e 71 in mesalazina. Due pazienti nel gruppo azatioprina non iniziarono il trattamento per complicanze post-operatorie e non erano pertanto inclusi nell analisi. Non si osservavano differenze significative nelle caratteristiche basali dei due gruppi di pazienti (tabella 1). Otto pazienti (4 che assumevano azatioprina e 4 mesalazina) erano persi al follow-up. I risultati dopo 24 mesi di trattamento, valutati secondo l intention-to-treat e la per-protocol analisi, sono riportati nella tabella 2. AZA n (%) Mesalazina n (%) p N. di pazienti Sesso Maschi 45 (63) 50 (70) Femmine 26 (37) 21 (30) 0.47 Età (anni) < (84) 55 (77) >_ (16) 16 (23) 0.39 Localizzazione intestinale Tenue 43 (60.5) 54 (70.4) Colon 7 (9.8) 1 (1.4) Tenue e colon 7 (9.8) 7 (9.8) Tratto gastrointestinale alto 14 (19.9) 9 (18.4) 0.10 Abitudine al fumo Fumatori 28 (39.4) 36 (50.7) Ex o non fumatori 43 (60.6) 35 (49.3) 0.23 Durata della malattia (anni) < (63.3) 37 (52.1) >_ (36.7) 34 (7.8) 0.23 Storia familiare 5 (7) 8 (11.2) 0.58 Precedenti interventi chirurgici 38 (53.5) 31 (43.6) 0.31 Fistola all intervento chirurgico 32 (45.0) 31 (43.6) 1.00 Ascesso all intervento chirurgico 15 (21.1) 14 (19.7) 1.00 Tipo di intervento chirurgico Stritturoplastica 18 (25.3) 18 (25.3) Resezione intestinale minima 36 (50.7) 34 (47.8) Resezione intestinale minima+stritturoplastica 17 (24) 19 (26.9) 0.92 Resezione intestinale minima, lunghezza ± ± del tratto ileale resecato (cm) (media ±DS) Proteina C reattiva* > 1 mg/dl 41 (57.7) 40 (56.3) 0.92 Media ± DS (mg/dl) 4.08 ± ± Terapia prima dell intervento Mesalazina o salazopirina 26 (36.6) 36 (50.7) Steroidi 23 (32.3) 18 (25.3) Immunosoppressori 6 (8.5) 3 (4.2) Nessuna 16 (22.6) 14 (19.8) 0.46 * Valore normale < 1.0 mg/dl tab. 1: caratteristiche basali dei pazienti 63

4 tab. 2: distribuzione della riaccensione clinica e chirurgica in rapporto al trattamento, analisi intention-to-treat e per-protocol a 24 mesi 64 Maria Lia Scribano > Crohn: recidiva post-chirurgica AZA Riaccensione clinica Utilizzando l analisi intention-to-treat si osservavano 12 (17%) riaccensioni cliniche nel gruppo azatioprina rispetto a 20 (28%) nel gruppo mesalazina (P=0.2). Il rischio di riaccensione, espresso come OR e HR era lievemente ma non significativamente aumentato nei pazienti che assumevano mesalazina (OR, 2.04; IC 95%, ; HR, 1.63; IC 95% ). Secondo l analisi per-protocol presentavano una riaccensione 17 pazienti (34%) in azatioprina e 28 (46%) in mesalazina (P=0.2). Anche in questo caso i valori dell OR e HR erano aumentati in modo lieve ma non significativo nei pazienti che ricevevano mesalazina (OR, 1.79; IC 95%, ; HR, 1.57; IC 95% Mesalazina Total p* Analisi intention-to-treat Riaccensione clinica No 57 (82.6) 51 (71.8) 108 Si 12 (17.4) 20 (28.2) 32 Totale OR (IC 95%)** 1# 2.04 ( ) HR (IC 95%)*** 1# 1.63 ( ) Riaccensione chirurgica No 65 (94.2) 64 (90.1) 129 Si 4 (5.8) 7 (9.9) 11 Totale OR (IC 95%) 1# 1.64 ( ) HR (IC 95%) 1# 1.48 ( ) Analisi per-protocol Riaccensione clinica No 33 (66.0) 33 (54.1) 66 Si 17 (34.0) 28 (45.9) 45 Totale OR (IC 95%) 1# 1.79 ( ) HR (IC 95%) 1# 1.57 ( ) Riaccensione chirurgica No 43 (89.6) 48 (81.4) 129 Si 5 (10.4) 11 (18.6) 16 Totale OR (IC 95%) 1# 1.92 ( ) HR (IC 95%) 1# 1.84 ( ) # Categoria di riferimento * Test esatto di Fisher con valore di P a 2 code ** Dal modello di regressione logistica incondizionato, con inclusione dei dati per sesso ed età *** Dal modello proporzionale di rischio con inclusione dei dati per sesso ed età ). Non era osservata alcuna differenza statisticamente significativa nel rischio cumulativo di riaccensione clinica tra i due gruppi di trattamento (P=0.2). Riaccensione chirurgica Non si evidenziava alcuna differenza statisticamente significativa nella riaccensione chirurgica tra i due gruppi sia con l analisi intention-to-treat (azatioprina, 4 su 69 [6%]; mesalazina, 7 su 71 [10%]; P=0.5), che con l analisi per-protocol (azatioprina, 5 su 50 [10%]; mesalazina, 11 su 61 [19%]; P=0.2). I relativi OR e HR non erano significativamente aumentati. Nessuna differenza statisticamente significativa si osservava tra i

5 due gruppi di pazienti rispetto al rischio cumulativo di riaccensione chirurgica (P=0.5). Non si riscontravano differenze significative nel tempo di riaccensione clinica (azatioprina vs mesalazina, 10.6 ± 5.4 vs 11.1 ± 6.4 mesi; P=0.860) né in quello di riaccensione chirurgica (azatioprina vs mesalazina, 9.3 ± 6.3 vs 10.3 ± 7.3 mesi; P=0.849). Analisi di sottogruppo Non erano osservate differenze statisticamente significative tra i due trattamenti nella riduzione della riaccensione clinica e chirurgica in rapporto alla presenza/assenza di fistole interne, all abitudine al fumo dopo l intervento, alla lunghezza del tratto ileale resecato. Non era inoltre evidenziata alcuna differenza tra i due farmaci nei pazienti mai in precedenza sottoposti ad intervento chirurgico. Diversamente, l azatioprina si era mostrata significativamente più efficace nel prevenire la riaccensione clinica nei pazienti con precedenti resezioni intestinali (azatioprina, 5 su 39 [13%]; mesalazina, 14 su 39 [36%]; P=0.03). In questo sottogruppo di pazienti il rischio di riaccensione clinica era quindi significativamente maggiore tra coloro che assumevano mesalazina (OR, 4.83; IC 95%, ; HR, 3.16; IC 95% ). Si osservava, inoltre, nel sottogruppo in mesalazina un rischio di riaccensione chirurgica più alto, seppure in modo non significativo, di 5 volte rispetto al sottogruppo in azatioprina. Fattori prognostici di riaccensione Dei fattori considerati nella regressione logistica stepwise, la localizzazione colica della malattia di Crohn (P=0.006; OR, 10.4; IC 95%, ) e il trattamento con mesalazina (P=0.03; OR, 2.6; IC 95%, ) apparivano in modo significativo ed indipendente predire la riaccensione. Età, sesso, durata di malattia, abitudine al fumo dopo l intervento, valori basali della proteina C reattiva e tipo di intervento chirurgico non avevano invece alcuna influenza sulla probabilità di riaccensione. Valutazione degli eventi avversi I pazienti trattati con azatioprina riportavano eventi avversi più frequentemente rispetto a coloro che assumevano mesalazina ( 39.1% vs 25.3%). Gli eventi avversi erano causa di interruzione della terapia in 21 pazienti (15 nel gruppo azatioprina [21.7%] e 6 nel gruppo mesalazina [8.5%]; P=0.04): 3 accusavano una severa intolleranza gastrica al farmaco (2 trattati con mesalazina, 1 con azatioprina); 5 presentavano un marcato aumento degli esami di funzionalità epatica (1 in mesalazina, 4 in azatioprina); 7 riportavano leucopenia (tutti assumevano azatioprina) o piastrinopenia (1 paziente), 3 del gruppo azatioprina interrompevano il trattamento per una pancreatite acuta e 3 del gruppo mesalazina per un incremento dei valori ematici della creatinina. Conclusioni I risultati dello studio non hanno evidenziato alcuna differenza tra l azatioprina e la mesalazina nella prevenzione della riaccensione clinica e chirurgica nei pazienti con malattia di Crohn sottoposti ad intervento chirurgico conservativo. L azatioprina si è dimostrata significativamente più efficace nei pazienti già in precedenza sottoposti ad intervento chirurgico di resezione intestinale. Commento Circa il 70-80% dei pazienti con malattia di Crohn viene sottoposto almeno una volta nella vita ad intervento chirurgico per la comparsa di complicanze della malattia come stenosi, ascessi, fistole o per la mancanza di risposta alla terapia medica (3). La malattia, però, dopo la completa resezione del tratto intestinale leso si ripresenta con lesioni endoscopiche nel 70-90% dei pazienti entro 1 anno dall intervento e, entro 3 anni, circa il 90% di essi sono sintomatici (4,5). La percentuale di pazienti che va incontro ad un nuovo intervento chirurgico è di circa 18-38% a 5 anni (6). Si può quindi essere sottoposti più volte ad intervento chirurgico di resezione intestinale. Appare pertanto interessante l utilizzo di tecniche chirurgiche conservative, introdotte allo scopo di risparmiare tessuto intestinale, come la stritturoplastica e la resezione intestinale minima (7,8). Le percentuali di riaccensione clinica e chirurgica che seguono l uso di tali metodiche appaiono essere simili a quelle osservate dopo gli interventi chirurgici convenzionali di resezione (9). Gli studi atti a valutare l efficacia della terapia medica nella prevenzione della recidiva post-operatoria sono stati in genere effettuati in pazienti sottoposti all intervento classico di resezione intestinale. I risultati ottenuti hanno mostrato un efficacia relativa delle diverse terapie utilizzate (10-17). In particolare, da una metaanalisi condotta su una serie di trials controllati che valutavano il ruolo della mesalazina nella prevenzione della recidiva in pazienti sottoposti ad intervento chi- 65

6 66 Maria Lia Scribano > Crohn: recidiva post-chirurgica rurgico, si evidenzia come l uso di tale molecola riducesse il rischio di riaccensione clinica del 10%, principalmente in pazienti con malattia localizzata all ileo (13,14). Pochi sono invece gli studi disponibili sull efficacia degli immunosoppressori (azatioprina e 6-mercaptopurina) nella prevenzione della recidiva (15-17). Uno studio che confrontava l azatioprina ad un basso dosaggio, 50 mg/die, con la mesalazina (3 gr/die) non evidenziava alcuna differenza nella recidiva endoscopica e nella riaccensione clinica dopo un anno (15). In uno studio retrospettivo si osservavano percentuali di riaccensione clinica con l uso dell azatioprina a distanza di 1, 2 e 3 anni dall intervento chirurgico rispettivamente del 9%, 16% e 28% (16). È stato più di recente pubblicato, nello stesso numero di Gastroenterology su cui è apparso lo studio di Ardizzone et al, un trial multicentrico condotto da Hanauer et al. che ha messo a confronto la 6-mercaptopurina alla dose di 50 mg/die, e la mesalazina 3 gr/die, con il placebo nella prevenzione della recidiva post-operatoria in pazienti sottoposti a resezione ileocolica (17). Dopo 2 anni di terapia si evidenziava una maggiore efficacia della 6-mercaptopurina, ma non della mesalazina, rispetto al placebo nel ridurre la percentuale di recidiva endoscopica e di riaccensione clinica. Efficacia, però, priva di significatività statistica. Il trial di Ardizzone et al. appare metodologicamente ben condotto. Diversamente dallo studio di Hanauer et al., è stata utilizzata una corretta posologia di immunosoppressore, 2 mg/kg al giorno di azatioprina, sovrapponibile ai dosaggi di mg/kg/die che si sono dimostrati efficaci nel mantenimento della remissione della malattia di Crohn (18). La valutazione clinica dei pazienti veniva effettuata ogni 6 mesi mediante l uso di un indice ben validato ed ampiamente utilizzato, il CDAI (2). Gli end-points dello studio erano ben definiti. Una importante limitazione del trial è stata, invece, il disegno dello studio in aperto e la mancanza di un gruppo placebo. Ciò, infatti, avrebbe potuto falsare i risultati in favore dell azatioprina, considerando che i pazienti trattati con questo farmaco potevano avere l impressione di ricevere una terapia maggiormente efficace. Inoltre, la conclusione degli autori su un efficacia significativamente maggiore dell azatioprina rispetto alla mesalazina nella prevenzione della riaccensione clinica nei pazienti con precedenti resezioni intestinali, è da considerarsi speculativa. Si basa, infatti, su un analisi di sottogruppo a posteriori, non definita inizialmente nel disegno dello studio. In conclusione, lo studio che complessivamente, nonostante i limiti evidenziati, appare molto ben disegnato, non mostra alcun vantaggio dall uso dell azatioprina rispetto alla mesalazina nella prevenzione della riaccensione clinica e chirurgica in pazienti con malattia di Crohn sottoposti ad intervento chirurgico conservativo. Considerando la maggiore percentuale di eventi avversi responsabili dell interruzione della terapia nei pazienti trattati con azatioprina, si può considerare l immunosoppressore come trattamento di scelta in pazienti selezionati, con malattia più aggressiva. È infine ipotizzabile che studi controllati con placebo e che prevedano un numero ancora maggiore di pazienti possano fornire risultati più definitivi. Corrispondenza Riccardo Marmo U.O. di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva P.O. di Polla e Sant Arsenio A.S.L. SA/3 Regione Campania Via L. Curto Polla (SA) Tel Fax ricmarmo1@virgilio.it Bibliografia 1. Malchow H, Ewe K, Brandes JW, Goebell H, Ehms H, Sommer H, Jesdinsky H. European Cooperative Crohn s Disease Study (ECCDS). Results of drug treatment. Gastroenterology 1984;86: Best WR, Becktel JM, Singleton JW. Rederived values of the eight coefficients of the Crohn s Disease Activity Index (CDAI). Gastroenterology 1979;77: Farmer RG, Whelan G, Fazio VW. Long-term follow-up of patients with Crohn s disease. Relationship between the clinical pattern and prognosis. Gastroenterology 1985;88: Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, Beyls J, Kerremans R, Hiele M. Predictability of the postoperative course of Crohn s disease. Gastroenterology 1990;99: Olaison G, Smedh K, Sjodahl R. Natural course of Crohn s disease after ileocolic resection: endoscopically visualized ileal ulcers preceding symptoms. Gut 1992;33:331-5.

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