Rassegna. Ricadute cliniche e recidive endoscopiche post-operatorie della malattia di Crohn. Attuali problemi

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1 Rassegna Vol. 100, N. 10, Ottobre 2009 Pagg Ricadute cliniche e recidive endoscopiche post-operatorie della malattia di Crohn. Attuali problemi Sara Renna, Ambrogio Orlando, Rosalba Orlando, Mario Cottone Riassunto. La malattia di Crohn è una patologia infiammatoria cronica dell intestino che nel 70% dei casi richiede un intervento chirurgico a causa della comparsa di complicanze o della non risposta alla terapia medica. Oltre il 70% dei pazienti presenta una recidiva endoscopica ed il 20-30% una ricaduta clinica dopo 1 anno dall intervento. L esame endoscopico è considerato il gold standard per la diagnosi della recidiva endoscopica. Il fumo di sigaretta, l attività di malattia, la localizzazione ileo-colica, la malattia fistolizzante e la giovane età sono considerati i maggiori fattori di rischio per la recidiva post-chirurgica. Differenti approcci terapeutici sono stati valutati allo scopo di prevenirla, con risultati contrastanti. Sebbene per la mesalazina sia stato suggerito un ruolo marginale nella prevenzione della recidiva post-chirurgica, nella pratica clinica rimane ad oggi il trattamento di prima linea. Nonostante le limitate evidenze, la terapia immunosoppressiva sta diventando una indicazione sempre più frequente nella gestione post-operatoria di pazienti ad elevato rischio di recidiva, con sintomi severi o gravi lesioni endoscopiche precoci. Per quanto riguarda l efficacia preventiva delle terapie biologiche, sono necessarie ulteriori evidenze. Parole chiave. Farmaci biologici, fattori di rischio per recidiva post-chirurgica nella malattia di Crohn, fumo di sigaretta, farmaci immunosoppressori, mesalazina, terapia di mantenimento nella m. di Crohn. Summary. Problems related to postoperative clinical relapse and endoscopic recurrence in Crohn s disease. Crohn s disease is a chronic inflammatory condition that may involve any segment of the gastrointestinal tract. Up to 70% of patients with Crohn s disease will undergo intestinal resection during the course of their disease for complications, but also for the control of symptoms when medical therapy is not useful. At 1 year after a first resection, up to 70% of patients show an endoscopic recurrence and 20-30% have clinical relapse. Ileocolonoscopy is considered the gold standard for postoperative recurrence assessment. Several other risk factors for postoperative recurrence have been identified such as smoking, the disease activity before surgery, the ileocolonic disease, the younger age, the fistulising disease. Several different therapeutic approaches have been evaluated in the prevention of postoperative recurrence. In clinical practice, mesalazine is the firstline treatment used in the postoperative setting, despite considerable controversy as to its efficacy. Immunosuppressive treatment is based on scant evidence but is currently used as a second-line treatment in post-surgical patients at high risk for recurrence, with severe symptoms or with early endoscopic lesions in the neoterminal ileum. Biologic therapy (infliximab) is a candidate new therapy but further controlled trials are needed. Key words. Crohn s disease: cigarette smoking, immunosuppressant drugs, maintenance treatment, mesalazine, post-operative recurrence, prevention, risk factors. Dipartimento di Medicina, Pneumologia e Fisiologia della Nutrizione Umana, Azienda Ospedaliera Cervello, Università di Palermo. Pervenuto il 15 maggio 2009.

2 470 Recenti Progressi in Medicina, 100, 10, 2009 Introduzione La malattia di Crohn (MC) è una patologia infiammatoria cronica che può coinvolgere ogni tratto dell apparato digerente. Sebbene numerosi farmaci si sono dimostrati efficaci nell indurre e mantenere la remissione, oltre il 70% dei pazienti con MC necessita di intervento chirurgico almeno una volta nel corso della sua malattia 1. La maggior parte degli interventi consistono in resezioni dell ileo terminale e del cieco a causa di complicanze della MC quali stenosi, fistole enteriche e ascessi, ma possono anche rappresentare un opzione terapeutica in caso di fallimento del trattamento medico 2,3. I meccanismi patogenetici alla base della recidiva post-chirurgica non sono chiari; si ipotizza che un ruolo chiave possa essere svolto dalla flora batterica intestinale: è stato infatti osservato che in presenza di anastomosi ileo-colica con stomia di protezione, raramente si osserva una recidiva in sede anastomotica e che il passaggio di materiale fecale attraverso l ileo escluso innesca un meccanismo flogistico con rapida infiltrazione di cellule infiammatorie a livello della mucosa perianastomotica 6,7. Definizione di recidiva post-chirurgica Nella cura della malattia di Crohn, la resezione chirurgica con completa asportazione del tratto di intestino malato, sebbene rappresenti una valida ed a volte indispensabile scelta terapeutica, non costituisce l approccio definitivo; una percentuale di pazienti che supera il 70% sviluppa, infatti, una recidiva endoscopica, caratterizzata per lo più da lesioni in prossimità dell anastomosi, ed il 20-30% presenta nuovamente sintomi correlati alla MC entro 1 anno dall intervento 4 ; inoltre, una percentuale che va dal 15% al 45% è costretta a ripetere l intervento entro 3 anni dal primo 5. La recidiva post-chirurgica può essere definita come clinica, endoscopica o chirurgica. Negli studi clinici che valutano l efficacia dei farmaci nella prevenzione della recidiva post-chirurgica, in assenza di un indice clinico specifico per i pazienti resecati, viene ancora utilizzato il Crohn Disease Activity Index (CDAI) come parametro di valutazione clinica della recidiva, considerando segno di recidiva clinica un valore di CDAI >150 o un suo incremento di punti; tuttavia, i sintomi di una recidiva clinica non sono sempre ben distinguibili dai sintomi legati alla ipercrescita batterica, al malassorbimento di acidi biliari o alla sindrome dell intestino corto, conseguenti ad un intervento di resezione. Dunque lo strumento più valido per la valutazione clinica della recidiva post-chirurgica forse non è il CDAI, per il quale è stato calcolato un valore predittivo positivo del 71% ed un valore predittivo negativo del 65%, utilizzando come gold standard l endoscopia 8. Le lesioni endoscopiche precedono i sintomi clinici, manifestandosi precocemente dopo un intervento di resezione; dopo tre mesi dall intervento, il 60% dei pazienti presenta segni endoscopici di recidiva e la severità di tali lesioni incide sul successivo decorso della malattia. Questa osservazione ha fatto sì che la recidiva endoscopica fosse considerata l outcome principale in numerosi studi sulla prevenzione della recidiva post-chirurgica, utilizzando per la valutazione della severità delle lesioni anastomotiche lo score proposto da Rutgeerts et al. 4 (v. punteggio nella tabella 1). Nei pazienti con MC sottoposti ad intervento chirurgico, una stima della recidiva clinica e di quella endoscopica tra i pazienti trattati con placebo all interno degli studi clinici può aiutare ai fini della valutazione della storia naturale della malattia, della efficacia dei farmaci utilizzati per la prevenzione della recidiva ed infine nella interpretazione dei risultati. La conoscenza dei fattori che influenzano la recidiva nei pazienti che assumono placebo può inoltre essere importante in vista del disegno di nuovi studi. La percentuale di recidiva clinica nei pazienti trattati con placebo varia da 0% a 78% e quella di recidiva endoscopica severa, definita secondo lo score di Rutgeerts >2, varia da 30% a 70% 9 ; questa notevole variabilità fa sì che l interpretazione dei risultati diventi problematica con dati contrastanti, tanto che ad oggi non vi è ancora consenso sulla efficacia farmacologica nella prevenzione della recidiva post-chirurgica. Tabella 1. Score di Rutgeerts per la severità delle lesioni anastomotiche. 0 Assenza di lesioni nella sede dell anastomosi e nell ileo preanastomotico 1 Presenza di meno di 5 afte 2 Presenza di più di 5 afte con mucosa circostante normale o ulcere confinate all anastomosi con diametro < 1 cm 3 Presenza di afte diffuse con mucosa circostante infiammata 4 Presenza di larghe ulcere, diffusa ileite, modularità o stenosi dell anastomosi Recentemente sono state pubblicate due metanalisi 9,10 che valutano la variabilità della risposta al placebo dei pazienti con MC sottoposti ad intervento chirurgico e focalizzano l attenzione sui fattori che possono influenzare tale eterogeneità.

3 S. Renna et al.: Ricadute cliniche e recidive endoscopiche post-operatorie della malattia di Crohn 471 Nella prima metanalisi 10 sono stati analizzati 12 studi per l outcome remissione clinica dopo chirurgia nei pazienti trattati con placebo, remissione che è risultata essere del 56% dopo un followup medio di 52 settimane, con eterogeneità statisticamente significativa tra gli studi. L unica variabile clinica risultata associata con il tasso di remissione è la precedente terapia steroidea. Per l outcome remissione endoscopica sono stati analizzati 10 studi e la percentuale di recidiva endoscopica è risultata essere del 58% dopo un followup medio di 52 settimane, anche in questo caso con eterogeneità statisticamente significativa tra gli studi. Le variabili associate alla recidiva endoscopica sono risultate: il numero di precedenti interventi, la localizzazione ileo-colica di malattia, la malattia fistolizzante e la precedente terapia immunosoppressiva. Nella seconda metanalisi 9 sono stati analizzati 15 studi per l outcome recidiva clinica dopo chirurgia nei pazienti trattati con placebo, recidiva che è risultata del 23% con elevata eterogeneità tra gli studi; il solo fattore associato alla recidiva clinica è la durata del follow-up. Per l outcome recidiva endoscopica severa sono stati analizzati 13 studi con una percentuale media di recidiva del 50,2%: anche in questo caso è stata osservata una notevole eterogeneità tra gli studi, ma nessuna variabile, compresa la durata del follow-up, è risultata correlata alla recidiva endoscopica. Queste due metanalisi differiscono nella valutazione dell outcome (remissione clinica e recidiva endoscopica totale la prima, recidiva clinica e recidiva endoscopica severa, con score di Rutgeerts>2, la seconda); e nelle variabili considerate Van Gossum McLeod Caprilli Rutgeerts Hanauer Lochs Rutgeerts 05 Belluzzi Prantera Hellers Ewe Sutherland Brignola Marteau Colombei Summary Lochs Fiorent Rutgeerts Caprilli Hanauer Rutgeerts 05 Belluzzi Colombel Hellers Brignola Marteau Prantera Van Gossum Summary nella prima metanalisi (fumo di sigaretta, terapie precedenti l intervento, area geografica) e non nella seconda in quanto non estrapolabili da tutti gli studi analizzati. Da questi due lavori si può dedurre che il tasso di recidiva clinica ed endoscopica nei pazienti trattati con placebo riflette una elevata variabilità all interno degli studi che fino ad oggi sono stati effettuati per la valutazione dell efficacia farmacologica nella prevenzione della recidiva post-chirurgica; tale efficacia è risultata molto variabile, probabilmente perché variabile è stata la risposta al placebo nei diversi studi, e nessun fattore sembra spiegare in maniera univoca e soddisfacente tale variabilità (figura 1). Approccio diagnostico alla recidiva post-chirurgica Placebo Relapse Rate (%) Placebo Severe Endoscopic Recurrence Rate (%) Figura 1. Metanalisi sulla recidiva clinica ed endoscopica severa nei pazienti trattati con placebo 9. Sebbene, secondo alcuni autori, lesioni mucosali precoci possano essere evidenziate radiologicamente o ecograficamente 11,12, la più elevata accuratezza diagnostica dell esame endoscopico fa di quest ultimo il gold standard per la diagnosi della recidiva endoscopica post-chirurgica. Il significato clinico di lesioni endoscopiche non severe in sede anastomotica, corrispondenti ad un punteggio di Rutgeerts <2, rimane tuttavia dibattuto, poiché, secondo alcuni autori, potrebbero essere tali lesioni correlate a fenomeni ischemici o a traumatismi conseguenti ai punti di sutura. Inoltre, lesioni di tale entità non sembrano predittive di recidiva clinica precoce ed hanno una bassa probabilità di evolvere in lesioni endoscopiche più severe in breve tempo 13. Pertanto, sulla base di queste osservazioni e dei risultati delle metanalisi sul placebo nella recidiva postchirurgica 9,10, la recidiva endoscopica severa (punteggio di Rutgeerts >2) rappresenta il parametro di valutazione più affidabile, in quanto non basato sulla soggettività dei sintomi, come può essere il CDAI per la recidiva clinica, e probabilmente meno influenzato da cause concomitanti come per le lesioni corrispondenti al grado 2 del Rutgeerts score.

4 472 Recenti Progressi in Medicina, 100, 10, 2009 Tecniche diagnostiche alternative, meno invasive, sono state valutate negli ultimi anni. Tra queste, la videocapsula ha mostrato efficacia simile alla colonscopia nell individuare lesioni preanastomotiche 14,15 ; limitazioni a questa osservazione risiedono però nel fatto che è stato considerato come outcome il riscontro di lesioni mucosali anche in tratti di intestino a monte dell anastomosi, non raggiungibili endoscopicamente e alle quali potrebbe essere attribuito il valore di recidiva postchirurgica erroneamente, in quanto presenti prima dell intervento 16. Non esistono inoltre, ad oggi, studi che correlino la presenza di lesioni individuate con videocapsula ad un outcome clinico, ed infine esiste per questo esame una notevole variabilità interobserver 17. Un altra alternativa diagnostica è rappresentata dall ecografia con polyethylen glicole come mezzo di contrasto per os (SICUS), che permette di visualizzare e misurare lo spessore della parete intestinale ed il diametro del lume. Uno studio recente in cui l ecografia è stata confrontata con la colonscopia e con la videocapsula, ha però mostrato per la metodica ecografica una bassa specificità ed una bassa correlazione con lo score di Rutgeerts 15 ; ulteriori evidenze sono quindi necessarie per poter affermare che la metodica ecografica può rappresentare una valida alternativa diagnostica per la valutazione della recidiva postchirurgica. Fattori di rischio correlati alla recidiva post-chirurgica Considerato il non concorde giudizio riguardo l efficacia farmacologica nella prevenzione della recidiva post-chirurgica della MC, l identificazione dei fattori di rischio associati alla recidiva può aiutare ad identificare un sottogruppo di pazienti che potrebbe trarre beneficio da misure preventive, anche se non ancora convalidate. I principali fattori per i quali è stata individuata una relazione con l outcome recidiva post-chirurgica sono quelli esaminati nei seguenti paragrafi. FUMO DI SIGARETTA Il fumo di sigaretta è il più importante fattore di rischio ambientale oramai riconosciuto nella patogenesi della MC: esso sembra aumentare la probabilità di interventi chirurgici nel corso della malattia e favorire l instaurarsi di recidiva post-chirurgica È, inoltre, l unico fattore correlato alla recidiva sia clinica che endoscopica. Lesioni macroscopiche nell ileo neoterminale sono state riscontrate nel 70% dei fumatori ad 1 anno dall intervento 20 ; il 60% dei non fumatori è ancora in remissione 6 anni dopo l intervento, contro il 27% dei fumatori 19 ; la percentuale di reintervento dopo 5 anni è del 20% nei non fumatori e del 36% nei fumatori, con un rischio maggiore per le fumatrici con malattia ileale 20. Il rischio di recidiva clinica è inoltre risultato minore nei fumatori moderati rispetto ai forti fumatori 19 e nei pazienti fumatori in terapia immunosoppressiva 22. FATTORI GENETICI È stato osservato che varianti del gene NOD2/CARD15, in particolare la mutazione L1007fs, svolgono un ruolo importante nella suscettibilità alla MC e sembra che siano associate alla malattia ileale, al pattern stenosante e conseguentemente ad una maggiore incidenza di interventi chirurgici 23,24. Recentemente è stato inoltre osservato che la mutazione L1007fs si associa ad un più elevato tasso di reinterventi 23. PARAMETRI CLINICI I principali parametri clinici associati alla recidiva post-chirurgica sono rappresentati dalla attività di malattia pre-operatoria e dalla localizzazione di malattia alla diagnosi. La percentuale di recidiva clinica ed endoscopica è maggiore nei pazienti con MC ileo-colica rispetto ai pazienti con MC dell ileo oppure del colon; la percentuale di reintervento a 5 anni va dal 25% al 60% per la malattia ileo-colica e dall 8% al 42% per la malattia del colon 25,26. Il ruolo dell età alla diagnosi come fattore di rischio di recidiva è controverso: alcuni autori ritengono che una diagnosi di malattia in età precoce sia predittiva di un aumentato rischio di recidiva 27,28 ; altri smentiscono questa ipotesi 26,29, probabilmente influenzata dalla lunghezza del follow-up. Il sesso femminile, la più giovane età al momento dell intervento, la malattia fistolizzante, complicata da ascessi e perforazione, sedi multiple di malattia o una malattia che coinvolge un tratto esteso di intestino, la durata di malattia inferiore ai 10 anni sono altri fattori associati con un più elevato rischio di recidiva post-chirurgica 25, Il fattore di rischio durata di malattia è ancora dibattuto: da una analisi retrospettiva si è desunto che una più lunga storia di malattia predice una più precoce recidiva 34. Ciò può essere correlato ad una diagnosi tardiva o ad una prolungata riluttanza all intervento chirurgico, intervento a cui di conseguenza la malattia giunge in condizioni di maggiore gravità. ISTOLOGIA La presenza di plessi mioenterici nel margine di resezione è risultato un fattore predittivo di recidiva post-chirurgica a 3 e 12 mesi dopo l intervento 33.

5 S. Renna et al.: Ricadute cliniche e recidive endoscopiche post-operatorie della malattia di Crohn 473 FATTORI CORRRELATI ALL INTERVENTO La lunghezza del tratto resecato, l ampiezza del margine di resezione, il numero di precedenti resezioni e la tecnica chirurgica (laparoscopia o chirurgia classica) non sembrano correlare con la percentuale di recidiva post-chirurgica 35-38, sebbene sia stato riportato, per l anastomosi termino-terminale, un più elevato rischio di recidiva rispetto alla anastomosi latero-laterale o termino-laterale 26. Il numero di resezioni non è di per sé un fattore di rischio indipendente, ma riflette, piuttosto, l attività di malattia. Controverse sono le opinioni riguardo il rischio di recidiva legato alla tecnica di sutura e confezionamento dell anastomosi 29. Prevenzione dalla recidiva post-chirurgica Differenti approcci sono stati valutati allo scopo di prevenire la recidiva post-chirurgica nei pazienti con MC, con risultati contrastanti. Riportiamo di seguito i principali. AMINOSALICILATI La maggior parte degli studi clinici negli ultimi anni sono stati diretti alla valutazione dell efficacia degli aminosalicilati, partendo dal presupposto che si tratta di farmaci sicuri e ben tollerati anche a lungo termine. I risultati sono stati controversi. Diversi studi hanno analizzato l efficacia della salazopirina somministrata precocemente dopo l intervento 35,40 ; ma solo uno di questi 40 ha dimostrato la superiorità della salazopirina rispetto al placebo, con una percentuale di recidiva chirurgica e radiologica ad 1 anno del 16% contro il 28% nel gruppo placebo, sebbene a 3 anni la percentuale di recidiva nei due gruppi sia risultata sovrapponibile (38%). Gli studi che hanno valutato l efficacia profilattica della mesalazina, riportati nella tabella 2, sono molto eterogenei in termini di dosaggio del farmaco, tempo di inizio del trattamento dopo l intervento e durata del follow-up. Due metanalisi hanno suggerito un ruolo marginale della mesalazina nella prevenzione della recidiva post-chirurgica 41,42. Nella metanalisi di Cammà et al., in cui è stata valutata l efficacia della mesalazina nel mantenimento della remissione indotta sia farmacologicamente che chirurgicamente, la mesalazina è risultata capace di diminuire il rischio di recidiva sintomatica nella misura del 6,3% 41. Un maggior vantaggio della mesalazina è stato osservato nei pazienti operati, dove la riduzione del rischio è risultata del 13%. Successivamente, questa metanalisi è stata aggiornata aggiungendo il trial di Lochs et al. e la riduzione cumulativa di rischio è scesa al 10%. La meta-regressione ha, inoltre, mostrato, come variabili prognostiche di risposta, la malattia localizzata all ileo e la lunga durata di malattia 43. In un ulteriore aggiornamento della meta-analisi è stata analizzata la recidiva endoscopica come outcome e la riduzione cumulativa di rischio di recidiva endoscopica è risultata del 18% 44. Nella meta-regressione non vi è stata differenza di risultato in rapporto al dosaggio impiegato (da 2,4 a 4 g) ed al tipo di mesalazina utilizzato. Uno studio di Caprilli et al. aveva confrontato due diversi dosaggi di mesalazina (2,4 e 4 g) nel prevenire la recidiva endoscopica, ma non era stata osservata alcuna differenza 45. BUDESONIDE L utilizzo preventivo della terapia steroidea non si è dimostrato efficace nel prevenire la recidiva post-chirurgica nei pazienti con MC 46. Tabella 2. Studi di valutazione della efficacia della mesalazina nei confronti del placebo nella prevenzione della recidiva post-chirurgica. Studio Anno di pubblicazione Numero di pazienti Follow up (mesi) Inizio del trattamento dopo intervento Dosaggio della mesalazina % Recidiva clinica (mesalazina /placebo) % Recidiva endoscopica (mesalazina /placebo) Caprilli sett 2.4 g/die 18/41# 52/85 Brignola sett 3 g/die 16/23 14/50 Mc Leod sett 3 g/die 31/41* 31/41* Florent sett 3 g/die ns 50/63 Sutherland ns 3 g/die 10/23 ns Lochs gg 4 g/die 24/31 66/50 Hanauer** ns 3g/die 58/77 63/64 # Valore calcolato a 12 mesi, confrontando la mesalazina al non trattamento (non al placebo); * Recidiva sintomatica definita come sintomatologia associata a riscontro endoscopico e radiologico di malattia; ** Studio di confronto tra mesalazina, 6-mercaptopurina e placebo (numero pazienti riferito al gruppo trattato con mesalazina + il gruppo trattato con placebo); ns: non specificato.

6 474 Recenti Progressi in Medicina, 100, 10, 2009 Due studi hanno valutato l efficacia della budesonide, uno somministrandola al dosaggio di 3 mg/die 47,48 entro 2 settimane dall intervento, uno al dosaggio di 6 mg/die, non dimostrando l efficacia di questo farmaco 1 anno dopo l intervento. Il secondo trial, pur non mostrando differenza nella percentuale cumulativa di recidiva clinica ed endoscopica della budesonide rispetto al placebo a 3 e 12 mesi dall intervento, ha suggerito che un efficacia può osservarsi nei pazienti con MC a quadro infiammatorio; da un analisi per sottogruppi è stata, infatti, osservata una significativa riduzione della recidiva nel sottogruppo di pazienti con malattia a pattern infiammatorio rispetto ai pazienti con malattia a pattern stenosante (32% contro 65%). Sulla base di questo trial, non si può comunque asserire che la budesonide sia efficace nel ridurre il tasso di recidiva post-chirurgica nei pazienti con MC. Sono necessarie ulteriori evidenze. IMMUNOSOPPRESSORI Numerosi studi retrospettivi hanno sostenuto l efficacia dell azatioprina nel prevenire la recidiva post-chirurgica 49,50. Nel 2004 è stato pubblicato un ampio trial multicentrico di confronto tra la 6- mercaptopurina (6-MP) al dosaggio di 50 mg/die e la mesalazina al dosaggio di 3 g/die ed il placebo 51 ; l assenza di recidiva endoscopica dopo 24 mesi è stata dimostrata nel 32% dei pazienti trattati con 6MP, nel 20% dei pazienti trattati con mesalazina e nel 10% dei pazienti trattati con placebo; tuttavia il numero di pazienti valutati endoscopicamente alla fine dello studio era esiguo, rendendo il dato poco affidabile: una riduzione della recidiva clinica è stata osservata solo nei pazienti in trattamento con 6MP. Questo trial ha sottolineato l efficacia superiore della 6-MP rispetto al placebo, efficacia sottostimata rispetto alle attese, probabilmente a causa del dosaggio subottimale della 6-MP e al suo tempo di latenza, che possono aver influenzato il tasso di recidiva endoscopica precoce. In un altro, piccolo, studio 52 l azatioprina (50 mg/die) è stata confrontata con la mesalazina (3 g/die) non trovando differenze significative tra i 2 farmaci dopo 1 anno; ma anche in questo caso l azatioprina è stata probabilmente sottodosata. In uno studio italiano, l azatioprina al dosaggio di 2 mg/kg/die è stata saggiata su pazienti sottoposti a chirurgia conservativa (stritturoplastica) o a minime resezioni, non dimostrando una differenza statisticamente significativa rispetto alla mesalazina e al placebo in termini di recidiva clinica dopo 24 mesi, sebbene nella analisi per sottogruppi sia stata osservata una sua maggiore efficacia nel sottogruppo di pazienti sottoposti a resezione 53. Ad oggi, l utilità degli immunomodulatori nella prevenzione della recidiva post-chirurgica rimane dibattuta. Recentemente è stata confrontata l associazione metronidazolo (per tre mesi) + azatioprina (per 12 mesi), con il solo metronidazolo somministrato nei primi 3 mesi dopo l intervento, nei pazienti considerati ad alto rischio di recidiva (età giovane, fumatori, pazienti in trattamento steroideo al momento dell intervento) ed è stata riportata una percentuale di recidiva endoscopica dopo 1 anno del 44% nei pazienti trattati con l associazione dei 2 farmaci e del 69% nei pazienti trattati con solo metronidazolo 54. Questo studio dimostrerebbe il ruolo protettivo dell azatioprina in soggetti a più alto rischio di recidiva. ANTIBIOTICI L ipotesi della possibile efficacia di antibiotici nella prevenzione della recidiva post-chirurgica parte dalla osservazione che nella patogenesi della recidiva possa essere coinvolta la proliferazione batterica in sede perianastomotica 6,7. Un primo trial ha valutato l efficacia del metronidazolo (20 mg/kg/die), iniziato entro 1 settimana dall intervento ed assunto per 3 mesi; la percentuale di recidiva endoscopica dopo 3 mesi non è risultata significativamente inferiore rispetto al placebo (52% contro 75%), sebbene sia risultata ridotta la percentuale di recidiva endoscopica severa (13% contro 43%) 55. Un secondo trial ha valutato l efficacia dell ornidazolo (500 mg due volte al giorno), iniziato entro 1 settimana dall intervento ed assunto per 1 anno: in questo caso è stata osservata una significativa riduzione della recidiva endoscopica a 3 mesi ed a 1 anno. Lesioni endoscopiche severe sono state riscontrate nel 41% dei pazienti trattati con ornidazolo e nel 74% dei pazienti trattati con placebo 56. La limitazione nell utilizzo degli antibiotici è rappresentata dall esito a lungo termine: in entrambi i trial la percentuale di recidiva clinica è risultata inferiore solo nel primo anno di trattamento, non a 2 e 3 anni; inoltre, l utilizzo prolungato espone ad effetti collaterali non trascurabili quali nausea, gusto metallico, neuropatia periferica. PROBIOTICI Diversi studi hanno analizzato il ruolo dei probiotici nella prevenzione della recidiva post-chirurgica nella MC; un primo studio 57 ha valutato l efficacia del VSL#3 nei confronti della mesalazina, osservando un potenziale effetto dei probiotici. Un secondo studio 58 ha valutato l efficacia del lactobacillus GG , non osservando alcuna differenza significativa rispetto al placebo, ed infine altri 2 studi 59,60 hanno fallito nel dimostrare una differenza statisticamente significativa tra il lactobacillus johsonii LA1 ed il placebo, in termini sia di recidiva clinica che di recidiva endoscopica.

7 S. Renna et al.: Ricadute cliniche e recidive endoscopiche post-operatorie della malattia di Crohn 475 NUTRIZIONE ENTERALE La nutrizione enterale è riconosciuta efficace nell indurre la remissione nei pazienti con MC attiva ed è stata ampiamente validata nei pazienti pediatrici 61 ; alcuni studi hanno recentemente suggerito che la nutrizione enterale può essere efficace nel mantenere la remissione indotta farmacologicamente. Uno studio pilota in aperto ha inoltre suggerito un ruolo della nutrizione enterale notturna nella prevenzione della recidiva clinica ed endoscopica dopo 12 mesi nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico 62. Dato che questo approccio ha sollevato alcuni dubbi riguardo alla compliance a lungo termine del paziente, altri studi sono necessari per poter affermarne l utilità. ACIDI GRASSI OMEGA-3 Un trial controllato, contro placebo 63, ha valutato l efficacia degli acidi grassi omega-3 nella prevenzione della recidiva post-chirurgica, partendo dal ruolo che gli eicosanoidi svolgono come modulatori della risposta infiammatoria mucosale e osservando una percentuale di recidiva clinica dopo 1 anno del 28% nei pazienti trattati con acidi grassi omega-3 e del 69% nei pazienti trattati con placebo. non è invece risultata significativamente differente nei due gruppi (80% nel gruppo infliximab e 53,8% nel gruppo placebo). La discrepanza tra l esito clinico e quello endoscopico risiede probabilmente ancora una volta nell utilizzo del CDAI come parametro di valutazione clinica. Nonostante le limitazioni di questo studio, rappresentate principalmente dal numero ristretto di pazienti arruolati e dal breve periodo di follow-up, l elevata differenza nella percentuale di recidiva tra i pazienti trattati con infliximab ed i pazienti trattati con placebo deve far riflettere sulla effettiva potenzialità profilattica dei farmaci biologici nella prevenzione della recidiva post-chirurgica e deve sollecitare ad un incremento delle evidenze in questa direzione. L evidenza disponibile non ci permette di considerare l infliximab un farmaco risolutivo per la prevenzione della recidiva; tuttavia nel sottogruppo di pazienti ad alto rischio che dopo 6 mesi dall intervento, nonostante l azatioprina, presentano una recidiva endoscopica severa anche se asintomatica, l infliximab andrebbe considerato come un possibile trattamento. FARMACI BIOLOGICI Infliximab ed adalimumab si sono dimostrati efficaci nell indurre e mantenere la remissione nella MC moderata-severa. Studi clinici hanno suggerito che l infliximab può avere una efficacia nel prevenire la recidiva clinica ed endoscopica dopo intervento chirurgico 64,65. In uno studio prospettico in aperto, un ristretto numero di pazienti ha iniziato il trattamento con infliximab più basse dosi di methotrexate per os 2 settimane dopo l intervento ed è stato confrontato con un secondo gruppo di pazienti trattato con mesalazina al dosaggio di 2,4 g/die; nessuno dei pazienti trattati con infliximab ha mostrato recidiva endoscopica dopo 2 anni dall intervento, contro il 75% dei pazienti trattati con mesalazina 64. Recentemente, è stato pubblicato un trial in doppio cieco in cui l infliximab è stato confrontato con il placebo 66. Dei 24 pazienti randomizzati, 11 sono stati trattati con infliximab 5 mg/kg a 2 e 6 settimane, 13 sono stati trattati con placebo. La percentuale di recidiva endoscopica, definita con score di Rutgeers maggiore o uguale a 2, 1 anno dopo l intervento è risultata del 9,1% nel gruppo trattato con infliximab e dell 84,6% nel gruppo trattato con placebo, con una differenza statisticamente significativa. La percentuale di remissione clinica Anche l interleuchina-10 è stata saggiata nella prevenzione della recidiva endoscopica in un piccolo trial contro placebo, non mostrandosi però efficace 67. Conclusioni Nonostante i progressi in campo farmacologico, l intervento chirurgico è ancora oggi un frequente approccio terapeutico alla MC. Una elevata percentuale di pazienti sottoposti ad intervento chirurgico sviluppa però una recidiva precoce di malattia, necessitando a volte di interventi ripetuti, con il rischio, nel tempo, di sviluppare una sindrome da intestino corto. Per ovviare a questo problema, sono oggi a disposizione tecniche chirurgiche alternative come le stritturoplastiche, e tecniche non chirurgiche di intervento sulle stenosi anastomotiche, come la dilatazione endoscopica. Tuttavia, un trattamento ottimale per la prevenzione della recidiva post-chirurgica nei pazienti con MC non è ancora stato identificato e notevoli incertezze rimangono riguardo l efficacia dei farmaci studiati. Nella pratica clinica, nonostante le controversie sulla sua efficacia, la mesalazina per il costo limitato e per la elevata tollerabilità rimane ad oggi il trattamento postchirurgico di prima linea.

8 476 Recenti Progressi in Medicina, 100, 10, 2009 Malgrado le limitate evidenze, la terapia immunosoppressiva sta diventando un punto fermo nella gestione post-operatoria di pazienti ad elevato rischio di recidiva, con sintomi severi o gravi lesioni endoscopiche precoci, anche se gli studi condotti negli ultimi anni hanno concluso che gli immunosoppressori probabilmente ritardano, ma non impediscono la recidiva. La terapia antibiotica trova uno spazio solo come trattamento a breve termine, ma la recente, seppur modesta, evidenza di efficacia dell associazione antibiotico-immunosoppressore potrebbe porre le basi per un più valido utilizzo di questi farmaci. Figura 2. Algoritmo per la profilassi e il trattamento della recidiva post-chirurgica nella malattia di Crohn. L osservazione che il 30% dei pazienti con MC operati non svilupperà mai una recidiva endoscopica e che il riscontro di recidiva endoscopica precoce non sempre si correla a sintomatologia clinica pone il dubbio sulla effettiva indicazione ad iniziare una terapia profilattica con farmaci a volte costosi, non liberi dai. effetti collaterali e la cui efficacia non è ancora chiara. Individuare i pazienti a più alto rischio di recidiva può aiutare ad individuare un sottogruppo da trattare in maniera più precoce ed aggressiva. Poiché il più importante fattore di rischio per la recidiva sintomatica rimane la severità delle lesioni endoscopiche nell ileo neoterminale entro 1 anno dall intervento, eseguire l esame endoscopico 6 e 12 mesi dopo l intervento è un punto di partenza da cui procedere con le scelte terapeutiche. Nella figura 2 proponiamo un algoritmo per l approccio alla recidiva post-chirurgica nella malattia di Crohn. Sono necessari ulteriori studi, con follow-up prolungati, prima di concordare linee guida per la profilassi della recidiva post-chirurgica. Bibliografia 1. Sachar DB. The problem of postoperative recurrence of Crohn s disease. Med Clin North Am 1990; 71: Mekhjian HS, Switz DM, Watts HD, et al. National Cooperative Crohn s Disease Study: factors determining recurrence of Crohn s disease after surgery. Gastroenterology 1979; 77: Kim NK, Senagore AJ, Luchtefeld MA, et al. Longterm outcome after ileocecal resection for Crohn s disease. Am Surg 1997; 63: Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, et al. Predictability of the postoperative course of Crohn s disease. Gastroenterology 1990; 99: Chardavoyne R, Flint GW, Pollack S, Wise L. Factors affecting recurrence following resection for Crohn s disease. Dis Colon Rectum 1986; 29: Rutgeerts P, Goboes K, Peeters M, Hiele M, Penninckx F, Aerts R, et al. Effect of faecal stream diversion on recurrence of Crohn s disease in the neoterminal ileum. Lancet 1991; 338: D Haens GR, Geboes K, Peeters M, Baert F, Penninckx F, Rutgeerts P. Early lesions of recurrent Crohn s disease caused by infusion of intestinal contents in excluded ileum. Gastroenterology 1998; 114: Viscido A, Corrao G, Taddei G, Caprilli R. Crohn s disease activity index is inaccurate to detect the postoperative recurrence in Crohn s disease. A GISC study. Gruppo Italiano per lo Studio del Colon e del Retto. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999; 31: Renna S, Cammà C, Modesto I, et al. Meta-analysis of the placebo rates of clinical relapse and severe endoscopic recurrence in postoperative Crohn s disease. Gastroenterology 2008; 135: Pascua M, Su C, Lewis JD, et al. Meta-analysis: factors predicting post-operative recurrence with placebo therapy in patients with Crohn s disease. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: Biancone L, Calabrese E, Petruzziello C, Onali S, Caruso A, Palmieri G, et al. Wireless capsule endoscopy and small intestine contrast ultrasonography in recurrence of Crohn s disease. Inflamm Bowel Dis 2007; 13: Biancone L, Scopinaro F, Ierardi M, Paoluzi P, Marcheggiano A, Di Paolo MC, et al. 99mTc-HMPAO granulocyte scintigraphy in the early detection of postoperative asymptomatic recurrence in Crohn s disease. Dig Dis Sci 1997; 42:

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