La prevenzione della recidiva post-chirurgica nella malattia di Crohn.

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1 168 Rassegna Recenti Prog Med 2013; 104: La prevenzione della recidiva post-chirurgica nella malattia di Crohn. Revisione degli studi clinici controllati e delle meta-analisi sulle strategie terapeutiche Giovanna Margagnoni, Valeria Clemente, Annalisa Aratari, Federica Fascì Spurio, Angela Maria De Gregorio, Annalisa Spagnolo, Maurizio Koch, Claudio Papi Riassunto. La maggior parte dei pazienti con malattia di Crohn necessita di intervento chirurgico durante il decorso della malattia. La chirurgia non è tuttavia curativa e la recidiva post-chirurgica è un evento pressocché inevitabile. Il problema della prevenzione della recidiva è pertanto di primaria importanza nella gestione dei pazienti con malattia di Crohn. Numerosi farmaci sono stati studiati nella prevenzione della recidiva post-chirurgica: mesalazina, antibiotici, probiotici, budesonide, tiopurine e farmaci biologici. In questo articolo vengono analizzati criticamente e discussi i numerosi studi randomizzati controllati e le meta-analisi sui diversi farmaci e le strategie terapeutiche impiegate nella prevenzione della recidiva post-chirurgica della malattia di Crohn. Parole chiave. Antibiotici, budesonide, farmaci biologici, malattia di Crohn, mesalazina, probiotici, recidiva post-chirurgica, tiopurine. Prevention of post-operative recurrence in Crohn s disease: a critical review of randomized controlled trials and meta-analyses of different therapeutic strategies. Summary. Surgery is an almost inevitable event in Crohn s disease but is not curative; post-operative recurrence follows a sequential and predictable course. Prevention of post-operative recurrence in Crohn s disease is therefore a relevant problem in the management of the disease. Several drugs have been evaluated to decrease the risk of recurrence: these include mesalazine, antibiotics, probiotics, budesonide, thiopurines and biologic agents. This review focuses on the randomised controlled trials and metaanalyses addressing different drugs and strategies for preventing post-operative recurrence in Crohn s disease. Key words. Antibiotics, biologic agents, budesonide, Crohn s disease, mesalazine, post-operative recurrence, probiotics, thiopurines. Introduzione La malattia di Crohn (MC) è una malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI) caratterizzata da un decorso cronico-ricorrente: è abitualmente trattata con terapie farmacologiche e con procedure chirurgiche, ma non è suscettibile di cura. L indicazione chirurgica si pone in genere in caso di refrattarietà alla terapia medica o per l insorgenza di complicanze stenosanti o fistolizzanti; spesso, tuttavia, più indicazioni concorrono alla necessità di chirurgia. La probabilità di intervento chirurgico è molto elevata nel decorso della MC e aumenta con l aumentare della durata di malattia. Studi di popolazione hanno dimostrato che la probabilità cumulativa di intervento chirurgico è intorno al 20-40% entro il primo anno di malattia, 30-70% entro i primi 10 anni dalla diagnosi e può raggiungere percentuali fino al 70-90% dopo 15 anni dalla diagnosi. Inoltre, a 15 anni dalla diagnosi, circa un terzo dei pazienti è sottoposto a due o più interventi chirurgici di resezione 1. La chirurgia nella malattia di Crohn non è tuttavia curativa. La recidiva post-operatoria è, infatti, un evento pressocché inevitabile e segue un andamento sequenziale, evolutivo, e in gran parte prevedibile. Infatti, dopo un anno dall intervento chirurgico di resezione intestinale, già il 60-80% dei pazienti presenta nuove lesioni endoscopiche a livello del neo-ileo terminale (recidiva endoscopica); il 10-20% dei pazienti presenta nuovi sintomi associati a lesioni mucose ex novo (recidiva clinica) e il 5% necessita di un ulteriore intervento di resezione per complicanze precoci (recidiva chirurgica). Entro 10 anni dall intervento, almeno il 50% dei pazienti presenta una recidiva clinica e il 35% necessita di un ulteriore intervento di resezione 2. La gravità delle lesioni endoscopiche del neoileo terminale riscontrate ad un anno dalla resezione è il principale fattore predittivo della ricomparsa dei sintomi dopo l intervento. Nel 1990, in uno studio prospettico, Rutgeerts et al. 3 validarono un score endoscopico per predire il rischio di recidiva clinica nei pazienti sottoposti a resezione chirurgica. I pazienti che ad un anno dall intervento di resezione non presentano lesioni endoscopiche (score i0) o presentano meno di 5 erosioni aftoidi nel neo-ileo terminale (score i1) hanno una prognosi complessivamente buona: la probabilità di restare asintomatici nei successivi 8 anni è di circa il 90%. Unità Operativa Complessa Gastroenterologia ed Epatologia, Azienda Ospedaliera San Filippo Neri, Roma. Pervenuto il 5 novembre 2012.

2 G. Margagnoni et al.: La prevenzione della recidiva post-chirurgica nella malattia di Crohn 169 Al contrario, i pazienti con lesioni endoscopiche più gravi, caratterizzate dalla presenza di più di 5 lesioni aftoidi (score i2) o di una ileite aftosa diffusa (score i3) hanno un rischio più alto di sviluppare sintomi negli anni successivi. I pazienti con recidiva endoscopica severa (score i4), definita dalla presenza di noduli, ulcere o stenosi, hanno una probabilità vicina al 100% di sviluppare sintomi entro i 5 anni successivi. Sono stati studiati numerosi potenziali fattori di rischio di recidiva: l età all esordio della malattia, il sesso, la familiarità per MICI, il fumo, la durata di malattia prima dell intervento, l uso di contraccettivi orali, la localizzazione di malattia (ileale, colica, ileocolica), il comportamento clinico della malattia (perforante o non perforante), l entità della resezione, il tipo di anastomosi, la presenza di granulomi nel pezzo operatorio, le mutazioni del gene NOD2/CARD15. Nonostante la gran mole di studi prodotti sull argomento, le evidenze oggi disponibili sono in gran parte inconclusive, frammentarie e spesso contrastanti 4. Il ruolo di alcuni fattori è, tuttavia, ben documentato: fra questi il più rilevante è indubbiamente il fumo di sigaretta. Oltre ad essere un importante fattore di rischio per l insorgenza, il fumo è anche un importante fattore prognostico sfavorevole, in quanto si associa a un maggior rischio di riaccensioni cliniche, di necessità di terapia immunosoppressiva, di complicanze, di necessità di chirurgia e, soprattutto, di recidiva post-chirurgica. In una recente meta-analisi di studi osservazionali è stato dimostrato che il rischio di recidiva clinica nei pazienti che fumano è aumentato di circa 2 volte rispetto ai non fumatori e agli ex fumatori, e il rischio di recidiva chirurgica è aumentato di circa 2,5 volte. Non vi è invece alcuna differenza statisticamente significativa fra i pazienti non fumatori e gli ex fumatori 5. Ciò vuol dire che il fumo di sigaretta è un fattore prognostico modificabile e pertanto tutti i pazienti con MC dovrebbero essere incoraggiati a smettere di fumare. Più controverso è il ruolo del comportamento clinico della malattia nel determinare il rischio di recidiva post-chirurgica. La MC recidiva tende a ripresentarsi con le stesse caratteristiche fenotipiche della malattia primaria, vale a dire che la malattia stenosante tende a recidivare come malattia stenosante e la malattia penetrante tende a recidivare come malattia penetrante. Si ritiene che la malattia a comportamento clinico penetrante abbia un decorso più aggressivo e si associ a una recidiva post-chirurgica più precoce rispetto alla malattia a comportamento clinico non penetrante. Una recente meta-analisi sembrerebbe confermare questo dato, anche se vi è molta eterogeneità fra i diversi studi inclusi nella meta-analisi 6. Problemi metodologici nell interpretazione degli studi clinici controllati sulla prevenzione della recidiva post-chirurgica La prevenzione della recidiva post-chirurgica è un problema cruciale nel trattamento della MC. Numerosi farmaci sono stati valutati in studi clinici controllati e randomizzati (RCTs) e sono state pubblicate numerose meta-analisi. I farmaci studiati sono la mesalazina, gli antibiotici (metronidazolo e ornidazolo), la budesonide, gli immunomodulatori convenzionali (azatioprina e 6-mercaptopurina), le citochine anti-infiammatorie (interleuchina-10), i probiotici e, più recentemente, gli anticorpi monoclonali anti-tnfα. Nell interpretare correttamente i risultati dei singoli RCTs e delle meta-analisi, è importante considerare sempre due aspetti: 1) la definizione dell end-point dello studio (recidiva endoscopica, recidiva clinica o recidiva chirurgica); 2) il tasso di recidiva nel gruppo trattato con placebo, vale a dire il rischio di base con cui deve essere confrontato il trattamento in studio. Per quanto riguarda la definizione dell endpoint, la recidiva chirurgica rappresenta indubbiamente un end-point clinicamente rilevante nella gestione dei pazienti con MC: interventi chirurgici ripetuti aumentano il rischio di sindrome dell intestino corto ed hanno un impatto negativo sulla qualità di vita dei pazienti con MC. Non vi sono studi che considerano come end-point primario o secondario la recidiva chirurgica. Considerando che la probabilità cumulativa di reintervento chirurgico è di circa il 30% entro 10 anni dal primo intervento di resezione 1, ma che questo rischio nei primi anni dopo la resezione è basso, per poter dimostrare una riduzione di rischio di reintervento sarebbero necessari, da una parte, un ampia numerosità campionaria e, dall altra, un lungo periodo di follow-up. Nella maggior parte degli studi l end-point primario è la recidiva clinica che, indubbiamente, è un end-point clinicamente rilevante. Tuttavia, a 1-2 anni dall intervento chirurgico (la durata della maggior parte degli studi controllati) il rischio di recidiva clinica è relativamente basso e pertanto, per poter identificare una riduzione del rischio di recidiva con un qualunque trattamento, è necessario disegnare uno studio con ampia numerosità campionaria spesso di difficile realizzazione. Per questa ragione, la recidiva endoscopica è spesso utilizzata come un end-point surrogato di recidiva clinica, dal momento che la severità delle lesioni endoscopiche riscontrate a 1 anno dall intervento è correlata al rischio di recidiva clinica negli anni successivi 3. In questo specifico contesto, solo la recidiva endoscopica severa (definita come uno score di Rutgeerts 2 o 3) rappresenta un end-point surrogato valido: infatti i pazienti con recidiva endoscopica lieve hanno una prognosi sovrapponibile ai pazienti che ad 1 anno dall intervento non hanno recidiva endoscopica 3. Per quanto riguarda il secondo aspetto, una stima accurata del tasso di recidiva clinica ed endoscopica nei pazienti con MC operati e trattati con placebo, rappresenta un requisito indispensabile per interpretare correttamente i risultati degli RCT, definire l effetto del trattamento e calcolare la numerosità campionaria necessaria.

3 170 Recenti Progressi in Medicina, 104 (4), aprile 2013 Una meta-analisi degli studi sulla prevenzione della recidiva post-chirurgica ha evidenziato che il tasso cumulativo di recidiva endoscopica severa nel gruppo placebo è del 50,2% (95% IC, 28%-73%) e il tasso cumulativo di recidiva clinica è del 23,7% (95% IC, 13%-35%) pur con ampie variazioni fra i singoli studi: 30%-79% per la recidiva endoscopica e 0%-78% per la recidiva clinica 7. Questa variabilità è probabilmente dovuta in parte alla eterogeneità dei pazienti inclusi negli studi e in parte alla variabilità inter-osservatore nella definizione di recidiva 8. Il tasso di recidiva nel gruppo placebo e la definizione dell end-point sono fattori cruciali nel calcolo del campione da studiare per ottenere risultati validi. Ad esempio, se in uno studio si considera come end-point primario la recidiva endoscopica severa, il calcolo del campione deve basarsi su un rischio di base di recidiva endoscopica severa del 50% (come riportato nella meta-analisi) 7. Lo stesso studio potrebbe tuttavia essere sottocampionato per evidenziare una differenza statisticamente significativa nel tasso di recidiva clinica, considerato che il rischio di base della recidiva clinica è più basso (20%) 7. Farmaci utilizzati nella prevenzione della recidiva post-chirurgica MESALAZINA La mesalazina rappresenta il farmaco maggiormente studiato nella prevenzione della recidiva post-chirurgica. Fra il 1994 e il 2004 sono stati pubblicati numerosi RCT che hanno valutato l efficacia della mesalazina nella prevenzione della recidiva post-chirurgica contro placebo o nessun trattamento Nella maggior parte degli studi sono stati considerati come end-point sia la recidiva clinica sia la recidiva endoscopica. In tutti gli studi la recidiva clinica è stata definita sulla base del Crohn s Disease Activity Index (CDAI). Il CDAI è un indice composito numerico costruito su 6 variabili cliniche e una di laboratorio (numero di evacuazioni, dolore addominale, benessere generale, manifestazioni extraintestinali, assunzione di farmaci antidiarroici, presenza di massa addominale, ematocrito e riduzione del peso corporeo rispetto al peso standard). Un punteggio complessivo superiore a 150 punti indica una malattia attiva. La definizione di recidiva clinica in base al punteggio CDAI è tuttavia variabile nei diversi studi: CDAI >150 + un incremento di almeno punti rispetto ai valori basali, CDAI >200 + un incremento di almeno 60 punti rispetto ai valori basali e CDAI >250 punti. In tutti gli studi la recidiva endoscopica è stata classificata in base allo score di Rutgeerts. Nessuno studio ha dimostrato un efficacia statisticamente significativa della mesalazina nella prevenzione della recidiva post-chirurgica: solo in un studio studio 8 è emersa una superiorità della mesalazina rispetto a nessun trattamento. Questo studio presenta tuttavia limiti metodologici quali la mancanza del gruppo placebo e la non cecità. I risultati dei singoli studi sono stati cumulati in 6 meta-analisi pubblicate fra il 1997 e il che presentano alcune differenze metodologiche: diversi criteri di inclusione, diversa interpretazione nell estrazione dei dati, diversa analisi statistica, diversa definizione degli end-point (recidiva clinica, recidiva endoscopica o entrambe) e diversa unità di misura dell effetto terapeutico (misure assolute o misure relative). Tuttavia i risultati sono in gran parte sovrapponibili e riportati sinteticamente in tabella 1. La mesalazina è superiore al placebo nella prevenzione della recidiva clinica a un anno. La superiorità rispetto al placebo è statisticamente significativa anche se, in termini assoluti, l efficacia è complessivamente modesta, con una riduzione di rischio rispetto al placebo intorno al 10-15% e un nu- Tabella 1. Risultati delle meta-analisi sul 5-ASA nelle prevenzione della recidiva post-chirurgica della malattia di Crohn. Autore, anno n. studi End point Efficacia NNT Cammà, Recidiva clinica RD -13,1% (95%IC -21,8% -4,5%) 8 Cottone, Recidiva clinica RD -10% (95%IC -16,9% -3,2%) 10 Cammà, Doherty, Recidiva clinica RD -15%(95%IC -23% -8%) 7 Recidiva endoscopica RD -18% (95%IC -24% -10%) 6 RD -22%(95%IC -35% -10%) 5 Recidiva clinica RR 0,76 (95%IC 0,62 0,94) 12 Recidiva endoscopica RR 0,93 (95%IC 0, ) - Reoidiva endoscopica severa RR 0.50 (95%IC 0,29 0,84) 8 Gordon, 2011* 5 Recidiva clinica OR 0,69 (95%IC 0,50 0,95) Ford, 2011* 6 Recidiva clinica RR 0,80 (95%IC 0,70 0,92) 10 RD: risk difference, RR: risk ratio, OR: odds ratio, NNT: numero necessario da trattare * Le meta-analisi includono anche studi clinici condotti con la salazopirina (non considerati in tabella)

4 G. Margagnoni et al.: La prevenzione della recidiva post-chirurgica nella malattia di Crohn 171 mero necessario da trattare (NNT) fra 7 e 12. Per quanto riguarda la recidiva endoscopica severa, questo end-point viene considerato solo in due meta-analisi 16,17 e l efficacia del trattamento appare leggermente più rilevante: in una meta-analisi viene riportata una riduzione assoluta di rischio del 22% (95% IC, 35%-10%) con un NNT=5 16 mentre in un altra meta-analisi viene riportato un rischio relativo di 0,50 (95% IC, 0,29-0,84) con un NNT=8 17. In conclusione, dall analisi delle meta-analisi emerge che la mesalazina è più efficace del placebo nel prevenire la recidiva clinica e la recidiva endoscopica severa, anche se il beneficio assoluto è complessivamente modesto. Un singolo studio ha confrontato due diversi dosaggi di mesalazina (2,4 g/die vs 4,0 g/die) senza evidenziare differenze statisticamente significative 15. Va comunque sottolineato che non è noto l impatto della profilassi con mesalazina sul decorso a lungo termine della MC operata. Gli studi controllati contro placebo hanno una durata limitata a 1-3 anni dopo l intervento di resezione e le principali linee guida sul trattamento della MC raccomandano la profilassi post-operatoria con mesalazina per almeno mesi in tutti i pazienti operati 21. Tuttavia in uno studio osservazionale retrospettivo su 216 pazienti con MC ileo-cecale, sottoposti ad un primo intervento di resezione intestinale e con un lungo periodo di follow-up post operatorio (follow-up medio di 153,7 mesi, range ), non è stato evidenziato alcun vantaggio della terapia profilattica con mesalazina nel ridurre, nel lungo termine, la recidiva clinica e chirurgica 22. IMMUNOMODULATORI: AZATIOPRINA E MERCAPTOPURINA In letteratura sono disponibili cinque RCTs che hanno valutato l efficacia dell azatioprina (AZA) o della 6-mercaptopurina (6-MP) nella prevenzione della recidiva post-chirurgica della MC Gli studi sono molto eterogenei fra loro e pertanto difficilmente confrontabili (tabella 2). Nello studio condotto da Hanauer et al. 23, 131 pazienti con MC operata sono stati randomizzati a ricevere 6-MP (50 mg/die), mesalazina (3 g/die) o placebo per 24 mesi. All analisi intention-to-treat, il tasso di recidiva clinica a 24 mesi è stato del 50% nei pazienti trattati con 6-MP, del 58% in quelli trattati con mesalazina e del 77% nel gruppo placebo. La recidiva endoscopica severa è stata, rispettivamente, del 16%, 48% e 42%. Nonostante le differenze numeriche nei tassi di recidiva, nei tre gruppi di trattamento vi è una sovrapposizione degli intervalli di confidenza, che rende non statisticamente significative le differenze. Questo studio presenta importanti limiti metodologici: a) il 31% dei pazienti randomizzati non ha completato lo studio e questo introduce un bias rilevante nell interpretazione dei risultati; b) la dose di 6-MP utilizzata (50 mg/die) è più bassa rispetto alla dose considerata ottimale; c) la recidiva clinica è stata definita arbitrariamente sulla base di una scala di gravità costruita su criteri soggettivi e generici (remissione, sintomi lievi, sintomi moderati, sintomi gravi) mentre la recidiva endoscopica è stata definita sulla base dello score di Rutgeerts. L utilizzo di uno score non validato per definire la recidiva clinica rende difficile l interpretazione dei risultati: ad esempio, la recidiva clinica nel gruppo placebo a 2 anni (77%) è più alta della recidiva endoscopica (64%) e ciò vuol dire che una proporzione di pazienti presenta una ricorrenza dei sintomi, ma non presenta la ricomparsa delle lesioni. Nello studio di Ardizzone et al. 24, 142 pazienti con MC sono stati randomizzati a ricevere AZA (2 mg/kg/die) o mesalazina (3 g/die) per 2 anni dopo chirurgia conservativa (stritturoplastica e/o rese- Tabella 2. Studi clinici controllati azatioprina o 6-mercaptopurina nella prevenzione della recidiva post-chirurgica della malattia di Crohn. Autore, anno N. pazienti randomizzati Hanauer, (resezione ileo-colica) Ardizzone, (chirurgia mini-invasiva) D Haens, (resezione ileo-colica) Trattamento Endpoint Risultati 6-MP50mg/die Mesalazina 3g/die Azatioprina 2 mg/kg/die Mesalazina 3 g/die Azatioprina mg/die (+metronidazolo nei primi 3 mesi) Recidiva clinica 24 mesi 50% 58% 77% Recidiva clinica 24 mesi 17% 28% 12 mesi 43,7% 69,0% P=0,045 (6-MP vs placebo) P=0,048 Nos, (resezione ileo-colica) Azatioprina 50 mg/die Mesalazina 3 g/die Recidiva clinica 24 mesi 36% 37% Herfarth, (resezione ileo-colica) Azatioprina 2-2,5 mg/kg/die Mesalazina 4 g/die Fallimento terapeutico 12 mesi (recidiva clinica/endoscopica eventi avversi) 50% 47%

5 172 Recenti Progressi in Medicina, 104 (4), aprile 2013 zione intestinale di minima) per stenosi intestinali sintomatiche o per occlusione intestinale. Sono stati considerati come end-point la recidiva clinica e quella chirurgica. All analisi intention-to-treat, la recidiva clinica è stata del 17% nel gruppo trattato con AZA e del 28% in quello trattato con mesalazina, la recidiva chirurgica è stata rispettivamente del 6% e del 10%. Queste differenze non sono statisticamente significative. In un analisi di sottogruppo post hoc, l AZA è risultata comunque più efficace della mesalazina nel prevenire la recidiva clinica nei pazienti sottoposti a 2 o più interventi di chirurgica conservativa. Il principale limite di questo studio è, tuttavia, la mancanza del disegno in cieco. Nello studio condotto da D Haens et al. 25, 81 pazienti con MC sottoposti ad intervento di resezione ileo-cecale radicale e con la presenza di almeno un fattore di rischio di recidiva (giovane età, fumo, uso di steroidi nei 3 mesi precedenti all intervento, malattia fistolizzante e pregresse resezioni), sono stati randomizzati a ricevere metronidazolo (750 mg/die) per 3 mesi e AZA ( mg/die) per 12 mesi oppure metronidazolo (750 mg/die) per 3 mesi e placebo per 12 mesi. A tre mesi dall intervento il 52,6% dei pazienti trattati con metronidazolo/placebo aveva una recidiva endoscopica severa vs il 34,3% dei pazienti trattati con metronidazolo/aza (p=0,11). A 12 mesi, il tasso di recidiva endoscopica severa è stato del 69% nel gruppo metronidazolo/placebo e del 43,7% nel gruppo metronidazolo/aza (p=0,048). Infine, due piccoli studi (uno pubblicato solo come lettera) non dimostrano la superiorità dell AZA (alla dose di 50 mg/die o alla dose standard di 2,0-2,5 mg/kg/die) rispetto al 5-ASA (3 g/die o 4 g/die) nella prevenzione della recidiva post-operatoria 26,27. Considerata l eterogeneità di questi studi, è difficile giungere a conclusioni definitive riguardo l efficacia delle tiopurine nella prevenzione della recidiva post-chirurgica della MC. Una meta-analisi della Cochrane Collaboration 17 conclude che l AZA o la 6-MP sono più efficaci del placebo nel prevenire la recidiva clinica e la recidiva endoscopica severa a 12 mesi dall intervento. Per quanto riguarda la recidiva clinica, il rischio relativo di recidiva è dello 0,59 (95% CI 0,38-0,92, NNT=7) mentre per la recidiva endoscopica severa il rischio relativo è dello 0,64 (95% CI 0,44-0,92, NNT=4). Rispetto alla mesalazina non è emerso tuttavia un guadagno terapeutico statisticamente significativo (rischio relativo=1,43, 95% CI 0,95-2,16 per la recidiva clinica; rischio relativo=1,54, 95% CI 0,63-3,79 per la recidiva endoscopica severa). Una seconda meta-analisi pubblicata nel conclude invece per la superiorità delle tiopurine rispetto alla mesalazina o placebo nella prevenzione sia della recidiva endoscopica severa a 1 anno (NNT=7), sia della recidiva clinica a 1 anno (NNT=13) o a 2 anni (NNT=8). Questa meta-analisi, tuttavia, si basa sull assunzione che l efficacia della mesalazina nella prevenzione della recidiva è sovrapponibile a quella del placebo e pertanto sono stati cumulati sia gli studi in cui il gruppo controllo era la mesalazina, sia quelli in cui il gruppo controllo era il placebo. Questa assunzione non è evidence-based : infatti, sebbene il beneficio della mesalazina nella prevenzione della recidiva sia modesto, la superiorità rispetto al placebo è ampiamente dimostrata Attualmente, nonostante l AZA e la 6-MP vengano raccomandate dalle principali linee guida come trattamento profilattico di prima scelta nei pazienti ad alto rischio di recidiva 21, non vi sono ancora dati sufficienti che ne supportino il loro utilizzo in questo contesto. Sono necessari ulteriori studi controllati e randomizzati. ANTIBIOTICI E PROBIOTICI Numerose osservazioni sperimentali e cliniche indicano che la microflora intestinale rivesta un ruolo importante nella patogenesi delle MICI. Di conseguenza la manipolazione della microflora mediante l uso di antibiotici o probiotici rappresenta una interessante opportunità terapeutica particolarmente nel paziente sottoposto a resezione chirurgica. In letteratura sono disponibili due studi che hanno valutato l efficacia degli antibiotici nitroimidazolici (metronidazolo e ornidazolo) nel prevenire la recidiva post-chirurgica della MC 29,30 (tabella 3). Nel primo studio 29, 60 pazienti sottoposti a resezione ileale radicale sono stati randomizzati a un trattamento con metronidazolo 20 mg/kg o placebo per 3 mesi. L end-point primario dello studio era la recidiva endoscopica precoce, definita come un punteggio di Rutgeerts di 3 o 4 a 12 settimane dall intervento. La numerosità campionaria è stata calcolata assumendo un tasso di recidiva endoscopica precoce del 70% nel gruppo placebo. In una analisi per-protocol, il metronidazolo si è dimostrato significativamente più efficace del placebo nel ridurre la recidiva endoscopica severa con una riduzione assoluta di rischio del 30% (43% nel gruppo placebo, 13% nel gruppo metronidazolo, p=0,02). Tuttavia, all analisi intention-to-treat non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamento. Questa differenza di risultato nell analisi intention to treat e per protocol dipende probabilmente dall elevato numero di pazienti usciti dallo studio nel gruppo metronidazolo per la comparsa di effetti collaterali. Nei tre anni successivi di follow-up, la probabilità cumulativa di decorso libero da sintomi non è risultata differente nei due gruppi. Nel secondo studio 30, 80 pazienti sottoposti a resezione sono stati randomizzati a trattamento con ornidazolo 1 g/die o placebo per 1 anno. L end-point primario dello studio era la recidiva clinica a 1 anno dall intervento. L ornidazolo è risultato più efficace del placebo nel ridurre la percentuale di recidiva clinica a 1 anno: 7,9 % nei pazienti trattati con ornidazolo e 37.5% nei pazienti trattati con placebo (differenza assoluta di rischio 29,6%; 95% IC, 11,5%-39,4%). Anche la recidiva endoscopica seve-

6 G. Margagnoni et al.: La prevenzione della recidiva post-chirurgica nella malattia di Crohn 173 ra è risultata significativamente ridotta nel gruppo trattato con ornidazolo rispetto al placebo: riduzione assoluta di rischio del 24,4 % (95% IC, 4%- 45,7%) a 3 mesi dall intervento e del 25,2% (95% IC, 1,6%-45%) a 12 mesi dall intervento. Tuttavia una proporzione significativamente superiore di pazienti trattati con ornidazolo è uscita dallo studio per la comparsa di eventi avversi. In conclusione, la terapia con nitroimidazolici è efficace nel ridurre la comparsa di recidiva sia endoscopica che clinica con un guadagno assoluto rispetto al placebo fino a circa il 30%. Questo dato appare clinicamente rilevante e superiore al beneficio della mesalazina. Tuttavia la comparsa di effetti collaterali limita l utilizzo nel lungo termine dei composti nitroimidazolici nella prevenzione della recidiva post-chirurgica. In una meta-analisi che ha cumulato i risultati dei due RCTs, il rischio di interrompere il trattamento per la comparsa di effetti collaterali è risultato significativamente più alto nel gruppo trattato con antibiotici rispetto a quello trattato con placebo (rischio relativo = 3,0; 95% IC, 1,37-6,58) 17. Per quanto riguarda l utilizzo dei probiotici, sono stati pubblicati 5 studi, di cui uno disponibile solo come abstract 31-35, che hanno confrontato diverse formulazioni di probiotici (Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus johnsonii, VSL#3) o simbiotici contro placebo nella prevenzione della recidiva postchirurgica (tabella 3). Tutti gli studi hanno considerato come end-point primario la recidiva endoscopica valutata a differenti intervalli nei singoli studi: a 3, 6, 12 o 24 mesi. Tre studi hanno considerato la recidiva clinica come end-point secondario. Nessuno studio ha dimostrato la superiorità dei probiotici rispetto al placebo nel prevenire la recidiva endoscopica o clinica. Va comunque sottolineato che il tasso cumulativo di recidiva endoscopica severa nel braccio placebo è del 15,8%, di molto inferiore rispetto al rischio di recidiva endoscopica severa atteso nei pazienti trattati con placebo che è intorno al 50% 7. BUDESONIDE Due studi randomizzati controllati contro placebo 36,37 hanno valutato l efficacia della budesonide orale nella prevenzione della recidiva post-chirurgica. Nel primo studio pazienti sono stati randomizzati a ricevere budesonide alla dose di 6 mg al giorno o placebo, per 12 mesi dopo resezione ileo-colica. Sono stati considerati come end-point primari sia la recidiva endoscopica sia la recidiva clinica ad 1 anno dall intervento. Nel secondo studio pazienti sono stati randomizzzati a ricevere budesonide alla dose di 3 mg o placebo per 1 anno dopo l intervento di resezione. Anche in questo studio la recidiva endoscopica e clinica ad 1 anno dall intervento sono stati considerati come endpoint primari. Nessuno dei due studi ha evidenziato un vantaggio della budesonide rispetto al placebo nel ridurre il rischio di recidiva endoscopica o clinica a 1 anno dall intervento. Tabella 3. Studi clinici controllati antibiotici e probiotici vs placebo nella prevenzione della recidiva post-chirurgica della malattia di Crohn. Autore, anno N. pazienti randomizzati Rutgeerts, Metronidazolo 20 mg/kg/die Per 3 mesi Trattamento Endpoint Risultati a 3 mesi (per protocol) 13% 43% P=0,02 Rutgeerts, Ornidazolo 1g/die Per 12 mesi Recidiva clinica a 12 mesi 7,9% 37,5% P=0,046 Prantera, Lactobacillus GG Per 12 mesi a 12 mesi 60% 35% Marteau, Lactobacillus johnsonii Per 6 mesi Van Gossum, Lactobacillus johnsonii Per 3 mesi Recidiva endoscopica a 6 mesi 49% 64% a 3 mesi 21% 15% Madsen, VSL#3 Per 3 mesi a 12 mesi 9,3% 15,7% Chermesh, Synbiotic 2000 (4 specie probiotiche e 4 prebiotiche) Rutgeerts score a 3 mesi 0,6 ± 0,8 0,8 ± 1,0

7 174 Recenti Progressi in Medicina, 104 (4), aprile 2013 FARMACI BIOLOGICI Un piccolo trial ha valutato l efficacia e la sicurezza dell interleuchina 10 ricombinante (IL- 10, Tenovil) nella prevenzione della recidiva endoscopica precoce (12 settimane) in pazienti con MC sottoposti a resezione ileale o ileo-colica 38. Il razionale di questo studio si basa sul ruolo potenziale dell IL-10 nella prevenzione dell infiammazione e sull osservazione che bassi livelli di concentrazione ileale di IL-10 sono predittivi di recidiva endoscopica. Sessantacinque pazienti sono stati randomizzati a ricevere Tenovil 4 g/kg una volta al giorno, Tenovil 8 g/kg 2 volte a settimana o placebo. Dopo 12 settimane non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra i 3 gruppi di trattamento in termini di recidiva endoscopica globale e recidiva endoscopica severa. Un piccolo studio ha valutato l efficacia dell infliximab nella prevenzione della recidiva endoscopica severa a 12 mesi 39. Sono stati inclusi 24 pazienti con MC sottoposti a resezione ileo-cecale e randomizzati al trattamento con infliximab (5 mg/kg a 0, 2 e 6 settimane e successivamente ogni 8 settimane per 12 mesi) o placebo. L endpoint primario era la recidiva endoscopica severa (Rutgeerts score 2) a 1 anno dall intervento. Una recidiva endoscopica severa è stata osservata nel 9,1% dei pazienti trattati con infliximab e nell 84,6% dei pazienti trattati con placebo (p=0,0006) con una riduzione assoluta di rischio del 75%, e un NNT di 2 a favore dell infliximab. Nonostante questo risultato sia di grande rilevanza, l esigua numerosità campionaria di questo studio impone una cauta interpretazione dei risultati. Va osservato, tra l altro, che il tasso di recidiva endoscopica a 1 anno nel gruppo placebo è particolarmente elevato, 84,6%, superiore a quello atteso 7. Recentemente l efficacia dell infliximab nella prevenzione della recidiva post-chirurgica è stata valutata in un piccolo studio in aperto condotto su 31 pazienti sottoposti a resezione ileo-colica e randomizzati a trattamento schedulato con infliximab o mesalazina per 36 mesi. Il tasso di remissione clinica a 12 e 36 mesi è stato 100% e 93.3% nei pazienti trattati con infliximab e 68,8% e 56,3% nei pazienti del gruppo di controllo (p<0,03) 40. Tre piccoli studi in aperto hanno valutato l efficacia di adalimumab nella prevenzione della recidiva I tre studi sono eterogenei per quanto riguarda le caratteristiche dei pazienti inclusi (a basso rischio o alto rischio di recidiva) e la strategia terapeutica (subito dopo l intervento o in presenza di recidiva endoscopica severa). Pur non essendo confrontabili, i risultati appaiono interessanti, con un tasso di recidiva endoscopica a 1-3 anni variabile da 0 a 25% e un tasso di recidiva clinica variabile da 0 a 14%. Prevenzione della recidiva clinica nei pazienti con recidiva endoscopica precoce La maggior parte dei RCTs sulla prevenzione della recidiva si basa su un disegno di studio sostanzialmente simile: vengono inclusi pazienti sottoposti a intervento chirurgico di resezione radicale con anastomosi ileo-colica, la randomizzazione avviene immediatamente o poche settimane dopo la chirurgia, la durata dello studio è in genere compresa tra 12 e 24 mesi e gli end-point considerati sono la recidiva endoscopica e/o la recidiva clinica. Dal momento che la severità delle lesioni endoscopiche a livello del neo-ileo terminale predice la successiva comparsa dei sintomi 3 e considerato che la recidiva clinica rappresenta un evento clinicamente rilevante, studi recenti hanno valutato diverse strategie di prevenzione della recidiva clinica in pazienti con documentata recidiva endoscopica severa precoce, vale a dire pazienti ad alto rischio di sviluppare sintomi di malattia nel breve/medio termine. Questo tipo di strategia permette di selezionare i pazienti ad alto rischio di recidiva clinica e riduce la numerosità campionaria necessaria per identificare una differenza statisticamente significativa fra 2 diversi trattamenti. In questo specifico contesto, è stata valutata l efficacia della mesalazina, dell AZA e dell infliximab. In uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco, 78 pazienti con MC sottoposti ad intervento chirurgico di resezione con anastomosi ileo-colica nei 6-24 mesi precedenti e con recidiva endoscopica severa (Rutgeerts score 2) non sintomatica sono stati randomizzati ad AZA alla dose di 2,0-2,5 mg/kg/die o mesalazina alla dose di 4 g/die per 12 mesi. Come end-point primario è stato considerato l insuccesso della terapia, definito come comparsa di recidiva clinica (CDAI score >200 e un aumento di 60 punti) o interruzione del trattamento per perdita di efficacia o comparsa di eventi avversi 44. Sebbene non si sia evidenziata una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi riguardo l end-point primario (fallimento terapeutico 22% nel gruppo AZA e 10,8% nel gruppo mesalazina con una differenza assoluta dell 11,1%, 95% CI -5,0%, 27,3%, p=0,19), la recidiva clinica si è verificata meno frequentemente nel gruppo AZA rispetto al gruppo mesalazina (0% vs 10,8%, p=0,031), ma l interruzione del trattamento per eventi avversi si è verificata solo nel gruppo trattato con AZA (22,0% vs 0%, p=0,002). In un piccolo studio in aperto 45, 26 pazienti con MC operata e con recidiva endoscopica precoce sono stati trattati per 6 mesi con mesalazina 3 g/die (n 10), AZA 50 mg/die (n 8) o infliximab 5 mg/kg ogni 8 settimane. Durante i 6 mesi di osservazione, la recidiva clinica si è verificata in 7 pazienti (70%) nel gruppo trattato con mesalazina, in 3 pazienti (38%) nel gruppo trattato con AZA e in nessun paziente nel gruppo trattato con infliximab (p=0,01). Nel 75% dei pazienti trattati con infliximab si è osservato, inoltre, un miglioramento del quadro endoscopico rispetto al 38% dei pazienti trattati con AZA e allo 0% dei pazienti trattati con mesalazina (p=0,006).

8 G. Margagnoni et al.: La prevenzione della recidiva post-chirurgica nella malattia di Crohn 175 In uno studio pilota, prospettico e in aperto, la terapia schedulata con infliximab è stata confrontata con la mesalazina in 24 pazienti con recidiva endoscopica severa precoce (6 mesi dall intervento) su un totale di 43 pazienti con malattia di Crohn ileo-colica sottoposti a resezione chirurgica 46. A 54 settimane, nessun paziente trattato con infliximab ha presentato una recidiva clinica e nel 54% dei pazienti si è verificata una regressione delle lesioni endoscopiche. Nel gruppo trattato con mesalazina due pazienti hanno presentato una recidiva clinica e in nessun paziente è stata osservata una remissione endoscopica. Conclusioni La prevenzione della recidiva post-chirurgica nella MC è un problema complesso. Numerosi studi hanno valutato l efficacia di diversi farmaci e differenti strategie terapeutiche nella prevenzione della recidiva endoscopica e clinica. La corretta definizione dell end-point primario e il rischio di base di recidiva clinica ed endoscopica nel gruppo placebo sono i principali fattori da considerare quando si interpretano i risultati dei singoli studi e delle meta-analisi. La mesalazina è il farmaco maggiormente studiato: vi è evidenza che la mesalazina è più efficace del placebo nel prevenire sia la recidiva clinica sia la recidiva endoscopica severa, anche se in termini assoluti il guadagno terapeutico è modesto. Gli antibiotici nitroimidazolici (metronidazolo e ornidazolo) sono efficaci nel ridurre la recidiva clinica e la recidiva endoscopica: il guadagno terapeutico rispetto al placebo è clinicamente rilevante e superiore a quello della mesalazina, ma il loro uso nel lungo termine è limitato dalla comparsa di effetti collaterali. Il ruolo delle tiopurine è ancora controverso: sebbene l AZA sia più efficace del placebo nel ridurre la recidiva post-chirurgica nei pazienti considerati ad alto rischio di recidiva, la superiorità delle tiopurine rispetto alla mesalazina ad oggi non è completamente dimostrata. L infliximab riduce notevolmente il rischio di recidiva endoscopica severa, con un guadagno terapeutico del 75% rispetto al placebo. Tuttavia questi dati provengono da un unico piccolo trial e sono confermati solo da piccole esperienze in aperto e pertanto sono necessari ulteriori studi prospettici per confermare questi risultati. I dati preliminari sull adalimumab sono interessanti ma ad oggi non esiste nessuno studio controllato. La budesonide, i probiotici e l IL-10 sono inefficaci nel prevenire la recidiva post-operatoria. Per quanto riguarda invece la prevenzione della comparsa dei sintomi nei pazienti con recidiva endoscopica di grado severo non sintomatica, sono necessari ulteriori studi, anche se i dati attualmente disponibili dimostrano una superiorità dell AZA e dell infliximab rispetto alla mesalazina. Bibliografia 1. Wolters FL, Russel MG, Stockbrugger RW. Systematic review: has disease outcome in Crohn s disease changed during the last four decades? Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: Bernell O, Lapidus A, Hellers G. Risk factors for surgery and postoperative recurrence in Crohn s disease. Ann Surg 2000; 231: Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, Beyls J, Kerremans R, Hiele M. Predictability of the postoperative course of Crohn s disease. Gastroenterology 1990; 99: Yamamoto T. Factors affecting recurrence after surgery for Crohn s disease. World J Gastroenterol 2005; 11: Reese G, Nanidis T, Borysiewicz C, Yamamoto T, Orchard T, Tekkis P. 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