Confronto tra dilatazione pneumatica e miotomia sec. Heller per via laparoscopica nel trattamento dell acalasia idiopatica

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1 Confronto tra dilatazione e miotomia sec. Heller per via laparoscopica nel trattamento dell acalasia idiopatica Pneumatic dilation versus laparoscopic Heller's myotomy for idiopathic achalasia Boeckxstaens GE Annese V des Varannes SB Chaussade S Costantini M Cuttitta A Elizalde JI Fumagalli U Gaudric M Rohof WO Smout AJ Tack J Zwinderman AH Zaninotto G Busch OR The European Achalasia Trial Investigators In: N Engl J Med May 12;364(19): Corrispondenza Boeckxstaens GE. Department of Gastroenterology University Hospital of Leuven University of Leuven Herestraat 49, 3000 Leuven, Belgium, guy.boeckxstaens@med.kuleuven.be Disegno dello studio Studio clinico randomizzato. Obiettivo dello studio Confrontare l efficacia terapeutica della dilatazione con quella della miotomia secondo Heller per via laparoscopica associata a fundoplicatio secondo Dor mediante assegnazione randomizzato dei pazienti a ciascuno dei due gruppi di trattamento. Vincenzo Savarino Pietro Dulbecco U.O. Gastroenterologia con Endoscopia Digestiva Ospedale S. Martino Cliniche Universitarie Convenzionate Università di Genova End point primario Valutare l efficacia terapeutica delle due modalità di trattamento dell acalasia idiopatica, definita come la riduzione di tre punti nella scala di Eckardt ad ogni anno di follow-up, per un totale di due anni complessivi. End point secondari Includevano i seguenti parametri: L 309

2 L necessità di ritrattamento pressione dello sfintere esofageo inferiore tempo di svuotamento esofageo in corso di esofagogramma maritato tasso di complicanze qualità della vita misurata mediante l impiego di due questionari, l SF-36 e il QLQ-OES24. Descrizione dei partecipanti allo studio Studio multicentrico che ha coinvolto 14 centri di 5 nazioni europee nell arruolamento dei pazienti in un periodo di tempo compreso tra il febbraio 2003 ed il febbraio Criteri di inclusione Prevedevano il reclutamento azienti di età compresa tra i 18 e i 75 anni, con diagnosi recente di acalasia e un punteggio sintomatologico della scala di Eckardt superiore a 3. Lo score di Eckardt corrisponde alla somma dei singoli punteggi relativi a: volta posizionato a livello della giunzione esofagogastrica, il palloncino tipo Rigiflex veniva gonfiato alla pressione di 5 PSI per 1 minuto e, successivamente, alla pressione di 8 PSI per un altro minuto. In accordo al protocollo concordato, per la prima dilazione veniva impiegato un palloncino tipo Rigiflex del diametro di 30 mm. Dopo un intervallo di tempo compreso tra 1 e 3 settimane veniva programmata una seconda seduta di dilatazione con un palloncino del diametro di 35 mm. Se, a distanza di 4 settimane lo score di Eckardt risultava superiore a 3, veniva eseguita un terza dilatazione con un palloncino del diametro di 40 mm. Un altro ciclo di dilatazioni era preso in considerazione in caso di riaccensione della sintomatologia in corso di follow-up o a distanza di due anni dal secondo ciclo. Il fallimento del trattamento era definito come la ripresa dei sintomi a distanza di due anni dal secondo ciclo di dilatazione o dopo l intervento chirurgico. Follow-up 310 Vincenzo Savarino et al > vs. miotomia laparoscopica secondo Heller presenza di disfagia rigurgito e dolore toracico con 0 = assenza di sintomi 1 = sintomi occasionali 2 = sintomi giornalieri 3 = sintomi ad ogni pasto perdita eso con 0 = assenza erdita eso 1 = perdita eso < 5 kg 2 = perdita eso tra 5 e 10 kg 3 = perdita eso > 10 kg). Criteri di esclusione Includevano pazienti con gravi comorbidità che comportavano un elevato rischio di mortalità in corso di intervento chirurgico e nelle fasi immediatamente successive; precedenti trattamenti per l acalasia; la pseudoacalasia; il megaesofago (diametro del corpo esofageo superiore a 7 cm), precedenti interventi chirurgici per patologie esofagee o gastriche (esclusa la perforazione); la presenza di un diverticolo a livello del terzo distale dell esofago. La randomizzazione veniva generata mediante computer e teneva contro sia dell età dei pazienti (< o > ai 40 anni) che della stratificazione operata dal centro. Descrizione del trattamento e miotomia sec Heller per via laparoscopica associata a fundoplicatio secondo Dor. Per quanto concerne la dilatazione, una Dopo un mese dal trattamento e, successivamente con periodicità annuale, venivano programmati la valutazione dei sintomi e della qualità di vita mediante lo score di Eckardt ed i questionari sopra citati; la manometria esofagea e esofagogramma baritato. La ph-metria sulle 24 ore e l esofagogastroduodenoscopia venivano eseguite a distanza di un anno dal trattamento e, quindi, ogni 3 anni. Analisi statistica Valutazione mediante l intenzione al trattamento e per protocollo. Basandosi su una percentuale di successo della miotomia del 90% e del 70% della dilatazione, erano sufficienti 80 pazienti per ciascun gruppo di trattamento per evidenziare una differenza statisticamente significativa nella percentuale di efficacia terapeutica, con un errore alfa di tipo I di 0.05 Le variabili di categoria venivano comparate con il test Chi-quadro. Le variabili continue erano presentate come medie con intervalli di confidenza (IC) del 95% e confrontate mediante il test t di Student. La percentuale di successo tra i due gruppi di trattamento era valutata mediante il test log-rank, utilizzando il metodo di Kaplan-Meier. Nel gruppo dei pazienti trattati con dilatazione. Veniva, inoltre, impiegato il modello di Cox per la misura degli hazard ratios, relativi al rischio di fallimento e alla necessità di eseguire un nuovo ciclo di dilatazione.

3 Analisi di sottogruppo Le seguenti variabili venivano prese in considerazione per identificare quali fattori potessero comportare un rischio di fallimento terapeutico: età e sesso pressione basale a livello del SEI dopo il trattamento presenza di dolore toracico altezza della colonna di bario > 5 mm dopo l ingestione del contrasto massima dilatazione del lume esofageo prima del trattamento. Valutazione dei risultati Dei 218 pazienti inclusi nello studio, 17 venivano esclusi, di cui 4 per pseudoacalasia e 13 per l elevata percentuale erforazioni (4/13), legata al fatto che per la prima dilatazione era impiegato un palloncino di 35 mm di diametro. Dei rimanenti 201 pazienti, 106 erano randomizzati alla miotomia e 95 alla dilazione. Accedevano al periodo di follow-up di 2 anni complessivi, 97 dei 106 pazienti del gruppo della miotomia e 85 dei 95 pazienti del gruppo della dilatazione. Non si osservavano differenze statisticamente significative nelle caratteristiche demografiche dei pazienti, come riportato nella tabella 1. L analisi per intenzione al trattamento e per protocol dimostravano che sia la miotomia che la dilatazione presentavo un efficacia sovrapponibile nel trattamento dell acalasia, con percentuali di successo del 93% ad un anno e del 90% a 2 anni per la miotomia e del 90% ad 1 anno e dell 86% a 2 anni per la dilatazione, rispettivamente (figura 1 e tabella 2). Nel gruppo della dilatazione, 4 pazienti non presentavano una risposta al trattamento dopo il primo ciclo di dilatazione; 23 presentavano una riaccensione dei sintomi e la ridilatazione veniva eseguita soltanto in 17 pazienti. Di questi, 5 erano successivamente candidati all intervento chirurgico. Nel gruppo della miotomia, 15 pazienti su 106 presentavano un fallimento al trattamento e venivano candidati alla dilatazione. Caratteristiche Sesso - Maschi - Femmine Età (anni) L Analisi di sottogruppo La presenza di dolore toracico, l età < 40 anni, l altezza della colonna di bario > 10 cm 5 minuti dopo dell assunzione del contrasto ad un esofagogramma eseguito 3 mesi prima del trattamento, venivano identificati come fattori di rischio di fallimento terapeutico. Complicanze ed eventi avversi tabella 1: caratteristiche demografiche dei pazienti Miotomia sec Heller (N=106) (N =95) Età > 40 anni-n (%) 67 (63) 59 (62) 0.88 Peso (Kg) BMI perforazione esofagea: 4% (4/95 pazienti) lacerazione della mucosa durante la miotomia: 12% (13/106 pazienti) conversione della miotomia da laparoscopica in aperto: 1 caso. Risultati della ph-metria e dell esofagogastroduodenoscopia in corso di follow-up Dopo un anno dal trattamento 132 pazienti su 172 venivano sottopasti a ph-metria. La percentuale di tempo in cui il ph rimaneva < 4 unità non differiva tra i due gruppi di trattamento (2.1% nel gruppo di trattamento della dilatazione vs 3.3% nel gruppo della miotomia). L esofagogastroduodenoscopia veniva eseguita in 150 pazienti su 172. La presenza di esofagite erosiva, valutata mediante la classificazione di Los Angeles, era riscontrata nel 19% dei pazienti trattati con dilatazione e nel 21% di quelli sottoposti a miotomia, senza significatività statistica

4 tabella 2: endo-point primario e secondario a 1 e 2 anni di follow-up, nei due gruppi di trattamento Outcome Basale Ad 1 anno A 2 anni Successo terapeutico media % (IC 95%) - Analisi ITT - Analisi per protocol Eckardt score (IC 95%) - Range LES-media mmhg (IC 95%) Altezza colonna di bario dopo 5 min-cm - Intervallo interquartile Qualità della vita punteggio medio (IC 95%) - QLQ-OES24 - SF-36 - Punteggio componente stato fisico - Punteggio componente stato mentale (N=106) 7.4 ( ) 4-12 ( N= 95) 7.0 ( ) 4-10 (N=98) 93 (88-98) 93 (88-98) ( ) 0-3 ( N= 85) 90 (84-96) 93 (88-99) 1.4 ( ) 0-5 (N=97) ( ) 0-3 ( N= 85) 1.5 ( ) (28-33) 33 (30-37) (8.8-12) 14 (12-16) (8.7-12) 12 (9.7-14) (36-42) 48 (46-50) 42 (40-44) (34-39) 48 (46-50) 43 (41-46) (11-15) 54 (53-56) 49 (47-51) (12-17) 52 (50-54) 49 (47-51) (10-14) 53 (51-55) 50 (48-52) (11-16) 52 (50-54) 48 (46-51) Vincenzo Savarino et al > vs. miotomia laparoscopica secondo Heller % di successo terapeutico A) Percentuali di successo terapeutico, analisi per protocollo figura 1: percentuali di successo terapeutico: curve di Kaplan-Meier Mesi Sintesi delle conclusioni I risultati di questo studio dimostrano che la miotomia non comporta una più elevata percentuale di successo terapeutico rispetto alla dilatazione durante un periodo di follow-up medio di circa 43 mesi. Inoltre l iniziale dilatazione con un palloncino tipo Rigiflex del diametro di 30 sembra l approccio ideale per ridurre la percentuale erforazione esofagea. % di successo terapeutico Mesi B) Percentuali di successo, intenzione al trattamento Commento La dilatazione e la miotomia extramucosa secondo Heller rappresentano le due principali opzioni terapeutiche dell acalasia idiopatica. Per molti anni, la graduale dilatazione con l impiego alloncini di diametro crescente da 30 mm a 35 mm e a 40 mm, unita alla possibilità di ritrattamento in caso di riaccensione della sintomatologia, è stata considerata l opzione terapeutica rima scelta (1).

5 L ci sono segnalazioni che identificano alcuni quadri manometrici di acalasia come fattori predittivi di successo terapeutico. Recentemente, Pandolfino e collaboratori (2), utilizzando la manometria ad alta risoluzione, hanno identificato 3 tipi di acalasia: L introduzione della chirurgia mininvasiva per il trattamento dell acalasia a partire dal 1990 e gli eccellenti risultati conseguiti negli ultimi 20 anni, hanno determinato un inversione di tendenza nell algoritmo terapeutico di questa patologia, almeno negli Stati Uniti. Questo cambiamento, infatti, è supportato da dati della letteratura che riportano un miglioramento della disfagia in più del 90 % dei pazienti anche per periodi di tempo superiori a 5 anni (1). Comparare però, le percentuali di successo della dilatazione e della miotomia extramucosa secondo Heller, risulta difficile per il fatto che in molti lavori scientifici sono stati impiegati differenti parametri di valutazione. Inoltre, i pochi dati disponibili in letteratura hanno portato a conclusioni discordanti. In uno studio longitudinale retrospettivo (1) condotto su pazienti seguiti per un periodo di tempo di 5 anni, il 64% dei pazienti trattati con dilatazione è andato incontro ad un successivo trattamento rispetto al 37% dei pazienti sottoposti a miotomia. Al contrario, nello studio di Vela dell Università di Cleveland (1), sono state riportate percentuali di successo sovrapponibili tra la dilatazione e la miotomia (96% vs 98% a 6 mesi; 44% e 57% a 6 anni.) Inoltre, mancavano in letteratura studi randomizzati con una potenza statistica tale da consentire una corretta comparazione delle percentuali di successo terapeutico tra queste due opzioni terapeutiche. Recentemente, è stato pubblicato questo studio multicentrico europeo che ha arruolato più di 200 pazienti seguiti per un periodo di follow-up di circa 2 anni. Al termine dei 2 anni sono state riscontrate percentuali di successo terapeutico sovrapponibili tra la dilatazione e la miotomia extramucosa secondo Heller (86% vs 90%). Inoltre, nessuna differenza statisticamente significativa è stata osservata nella qualità di vita, valutata mediante il questionario SF-36, e negli altri parametri di funzionalità esofagea che compongono gli end point secondari. Quindi la miotomia, secondo questi risultati, non comporta una percentuale di successo superiore a quella della dilatazione, almeno dopo un periodo di osservazione di circa due anni. Entrambe quindi, possono essere indicate come trattamento di prima scelta dell acalasia. Tuttavia, al fine oter individualizzare un approccio terapeutico, potrebbero essere presi in considerazione fattori come l età ed il sesso dei pazienti e differenti quadri manometrici di questa patologia. Infatti, alcuni dati presenti in letteratura dimostrano che, nei pazienti trattati con dilatazione, l età <40 anni ed il sesso maschile sono considerati come fattori di rischio di fallimento terapeutico. La miotomia esofagea, quindi, potrebbe essere consigliata a pazienti giovani e di sesso maschile. Ancora, tipo I = acalasia classica, caratterizzata da minima contrattilità lungo il corpo esofageo tipo II = acalasia caratterizzata dalla presenza di segmenti di compartimentalizzazione nell esofago distale con pressione > 30 mmhg tipo III = acalasia vigorosa oppure 2 o più contrazioni spastiche del corpo esofageo. In 83 pazienti, di cui la maggior parte trattati con dilatazione, sono state riportate percentuali di successo più alte (p < ) nei pazienti con tipo II di acalasia (96%), rispetto ai pazienti con tipo I (56%9 e tipo III (29%). In uno studio successivo di 246 pazienti trattati con miotomia (3), è stata osservata un efficacia terapeutica differente tra i tre tipi di acalasia, con percentuali di successo dell 85%, del 95% e del 70%, rispettivamente. La miotomia esofagea quindi, potrebbe essere indicata anche per quel sottogruppo azienti con tipo III di acalasia (4). La scelta del trattamento potrebbe essere stabilito, pertanto, utilizzando questa nuova classificazione manometrica dell acalasia. Tuttavia, questi risultati devono essere considerati con cautela, in quanto è necessario che siano confermati da studi clinici prospettici e randomizzati con casistica più ampia per ciascun tipo di acalasia e con periodi di follow-up lunghi. Corrispondenza Vincenzo Savarino Università di Genova Cattedra di Gastroenterologia Dip. di Medicina Interna Ospedale S. Martino Cliniche Universitarie Convenzionate Via Benedeto XV, Genova Tel Fax vsavarin@unige.it Bibliografia essenziale 1. Richter JE, Boeckxstaens GE. Management of achalasia: surgery or pneumatic dilation. Gut 2011;60: Pandolfino JE, Kwiatek MA, Nealis T et al. Achalasia: a new clinically relevant classification by high-resolution manometry. Gastroenterology 2008;135: Salvador R, Costantini M, Zaninotto G et al. The preoperative manometric pattern predicts the outcome of surgical treatment for esophageal achalasia. J Gastrointest Surg 2010;14: Rohof WO, Salvador R, Annese V et al. Treatment outcome of achalasia depends on the manometric subtype [abstract]. Gut 2011;