CARCINOMA DEL POLMONE

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2 1. Epidemiologia 2. Fattori di rischio 3. Morfologia 4. Algoritmo diagnostico: Cl Clinica - Laboratorio Imaging 5. Stadiazione

3 Epidemiologia In Italia: - maschi 2 posto per frequenza (15%) - femmine 3 posto per frequenza (6%) (nel mondo 1 a e 4 a causa rispettivamente) Incidenza: aumenta con l età Italia maschi ca 69/ femmine 20/ Mortalità prima causa di morte per tumore nei maschi (26% tot morti) terza causa di morte per tumore nelle donne (11% tot morti)

4 Incidenza (a) e mortalità (b) per tumore del polmone dal 1970 al 2015 per macroarea. Tassi standardizzati per (popolazione standard Europea), età 0-99 anni. Uomini Incidenza (a) e mortalità (b) per tumore del polmone dal 1970 al 2015 per macroarea. Tassi standardizzati per (popolazione standard Europea), età 0-99 anni. Donne

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6 Carcinoma del Polmone Cause aumento percentuale di mortalità Notevole riduzione mortalità per malattie infettive Aumento della durata media della vita Incremento fattori di rischio fumo attivo, il più importante esposizione al fumo passivo esposizione, spesso per motivi professionali, a sostanze quali il radon, l amianto, l arsenico, il nickel, il catrame, il cromo.

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8 Fattori di rischio Polimorfismi genetici Polimorfismo Rischio relativo CYP1A1 MspI 1.3 ( ) CYP1A1 Ile462Val 1.6 ( ) CYP2D6 rapidi metabolizzatori 1.3 ( ) NAT2 lenti acetilatori 1.0 ( ) GSTM1 nulli 1.3 ( )

9 Fattori di rischio FATTORI ESOGENI fumo di tabacco esposizioni lavorative inquinamento ambientale fumo passivo, inquinamento atmosferico, dieta FATTORI ENDOGENI familiarità per malattie neoplastiche polimorfismi genici (enzimi) stress ossidativo

10 Carcinoma del Polmone RELAZIONE CON IL FUMO DI TABACCO Elevato rischio relativo fumatori/non fumatori Rischio proporzionale al numero di sigarette fumate Accertata relazione tra durata del fumo di tabacco e tempi di insorgenza del cancro del polmone Per uno stesso livello di consumo di sigarette il rischio cresce con l età La relazione fumo di tabacco/carcinoma del polmone soddisfa i criteri di causalità U.S. Surgeon General s Report 1982; Doll R., Peto R. 1994; American Cancer Society; De Carli A., La Vecchia C Shottenfeld 1996.

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12 Carcinoma del Polmone RELAZIONE CON IL FUMO DI TABACCO Relazione dose risposta Tipologia di confezione del tabacco Contenuto nicotina e catrame Periodo di tempo trascorso dalla cessazione del fumo Induttore e promotore della carcinogenesi % dei carcinomi polmonari è correlabile con il fumo di sigaretta U.S. Surgeon General s Report 1982; Doll R., Peto R. 1994; American Cancer Society; De Carli A., La Vecchia C Shottenfeld 1996.

13 Fumo di tabacco Carcinoma del Polmone Pochissime correlazioni epidemiologiche sono significative come quella tra fumo di sigarette e carcinoma broncogeno 1 Relazione pressoché lineare tra riduzione del numero di sigarette pro capite ed incidenza del carcinoma del polmone Carcinoma squamoso ed a piccole cellule maggiormente associati al fumo di sigarette Sesso femminile a maggior rischio di quello maschile Popolazione afro-americana più suscettibile della caucasica 1) C.D.C. 2) Smith R.A., Glynn TJ. Radiol. Clin. North Am., 2000.

14 Carcinoma del Polmone FUMO PASSIVO: Enviromental Tobacco Smoke (ETS) Nel fumo laterale (sidestream( smoke) ) sostanze tossiche (inclusi cancerogeni) a concentrazioni molto più elevate che nel fumo principale (mainstream( smoke) Un gran numero di non fumatori inalano fumo laterale, frequentemente ed intensamente, per lunghi anni a casa e/o nel luogo di lavoro Componenti del fumo laterale nel sangue e nelle urine di non fumatori esposti a fumo passivo (es. nicotina, CO-Hb nel sangue; cotinina, idroxiprolina e mutageni nelle urine) Hirayama T., 1984

15 Carcinoma del Polmone FUMO PASSIVO: Enviromental Tobacco Smoke (ETS) Anormalità funzionali in particolare respiratorie e cardiocircolatorie nei non fumatori esposti fortemente a fumo passivo Danno ed ostruzione del tessuto polmonare nei fumatori cronici passivi Più alta incidenza di selezionate patologie nei non fumatori esposti, pesantemente, al fumo passivo (polmonite, bronchite, asma, cardiopatia ischemica, carcinoma del polmone e dei seni paranasali) Evidenza sperimentale

16 Fattori di rischio SOSTANZE CANCEROGENE DEL FUMO DI TABACCO Idrocarburi Policiclici Aromatici benzo(a)antracene benzo(b)fluorantene benzo(j)fluorantene benzo(k)fluorantene benzo(a)pirene crisene dibenzo(a,h)antracene 5-metilcrisene Aza-areni dibenzo(a,h)acridina dibenzo(a,j)acridina N-Nitrosamine N-nitrosodimetilamina N-nitrosoetilmetilamina N-nitrosodietilamina N-nitrosopirrolidina N'-nitrosonornicotina 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1- butanone (NNK) N-nitrosomorfolina Amine Aromatiche 4-aminobifenile 2-naftilamina 2-toluidina Aldeidi acetaldeide crotonaldeide formaldeide Altri composti organici acrilonitrile benzene etilcarbamato cloruro di vinile Composti inorganici arsenico cadmio cromo nickel polonio-210

17 Carcinoma del Polmone Sopravvivenza Dipende dallo stadio. Italia sopravvivenza a 5 anni 12% Maschi e 15% femmine Rosso S. et AIRT Working group Diagnosi tardiva: circa il 60-70% dei tumori del polmone sono diagnosticati in stadio III-IV Naruke 1997, Koyi 2002, Tan 2003, Fernandez 2007, Subramanian 2007

18 Clinica: Sintomi e segni di esordio ANAMNESI ESAME OBIETTIVO Dolore osseo 25% Espettorazione Raucedine Disfagia 2% Tosse 75% Emottisi 29-35% Dolore alla spalla Dolore al torace Dispnea 58-60% Anoressia 45-49% Astenia 10% Calo ponderale 68% Stadio pre-clinico Sindromi paraneoplastiche S. di Horner Febbre 15-20% S. della vena cava superiore 4% Ronchi Sibili e stridore 2% Consolidamento lobare Versamento pleurico Paralisi diaframmatica Versamento pericardico Ippocratismo digitale 20% Stadio clinico

19 3. Morfologia: Topografia Lesioni centrali (70-80%) Lesioni periferiche (20-30%) Squamocellulare 30% Microcitoma 18% Adenocarcinoma 31% Adenosquamoso 2% Lesioni multifocali (1,5-2,5%) Bronchioloalveolare 2-10%

20 3. Morfologia: Topografia

21 3. Morfologia: Topografia

22 Imaging a) ingrandimento ilare radiografia del torace TC del torace

23 Imaging b) lesione periferica radiografia del torace TAC torace

24 Imaging c) lesione periferica ed ingrandimento ilo-omolat. d) atelettasia e) atelettasia e versamento pleurico associato f) lesione periferica con versamento pleurico

25 A PICCOLE CELLULE: SCLC Imaging: Microcitoma Prevalente sviluppo centrale in sede ilare Precoce interessamento mediastinico con formazione di masse linfonodali Precoce diffusione metastatica

26 NON A PICCOLE CELLULE: NSCLC Imaging : Carcinoma squamocellulare Prevalente sviluppo centrale Sviluppo endoluminale con stenosi bronchiale: atelettasia Possibile necrosi centrale con formazione di cancro ascesso Velocità di accrescimento relativamente bassa rispetto gli altri istotipi: evidenza clinica quando è di notevoli dimensioni

27 NON A PICCOLE CELLULE: NSCLC Imaging: Adenocarcinoma Prevalente sviluppo periferico Precoce metastatizzazione (solo il 20% è limitato al torace) Possibili micrometastasi nei linfonodi

28 NON A PICCOLE CELLULE: NSCLC Adenocarcinoma Bronchiolo-alveolare: Radiologia Forma multicentrica con interessamento bilaterale diffuso (36%) Nodulo polmonare solitario (41%) Consolidamento parenchimale localizzato (22%)

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30 3. Morfologia Istotipi Istotipo fumatori non fumatori Ca squamoso 98.0% 2.0% Adenocarcinoma 81.6% 18.4% Ca bronchiolo-alveolare 70.6% 29.4% Ca a piccole cellule 98.9% 1.1% Ca a grandi cellule 93.3% 6.7%

31 ALGORITMO DIAGNOSTICO: CLINICA LABORATORIO - IMAGING Diagnosi - Rx Torace - Citologia espettorato - Broncoscopia con biopsia e/o citologia - Agoaspirato TC guidato - Mediastinoscopia - Biopsia linfonodi superficiali - Biopsia lesioni a distanza - Toracentesi e citologia del versamento pleurico - VATS: Videotoracoscopia - Toracotomia Stadiazione - TC torace e quadranti sup. addome - Ecografia addome (epatica) - TC SNC - Scintigrafia ossea - PET Giudizio Resecabilità Valutazione funzionale cardiopolmonare Giudizio Operabilità

32 - LABORATORIO Esami di chimica clinica routinari: VES, emocromo, etc. Markers circolanti di proliferazione cellulare Markers tessutali di prognosi

33 Marcatori Tumorali Circolanti (M. T. C.) Non specificità Rilievo incostante CEA: Antigene Carcinoembrionario +++ TPA: Antigene Polipeptidico Tissutale +++ NSE: Enolasi neurone specifica SCLC +++ SCLC LDH +++ a 1 fetoproteina CYFRA 21.1: Frammento citocheratina Ca 125: Cancer Antigen f. polm. sec.

34 Marcatori Tumorali Molecolari (M. T. M.) Sono la conseguenza dell espressione clonale di cellule trasformate, che presentano alterazioni di uno o più geni,, per lo più di tipo acquisito per interazione cellula ambiente esterno

35 Istopatologia e comportamento biologico: A PICCOLE CELLULE: SCLC Microcitoma Elevata chemio-sensibilità Elevata radio-sensibilità Tendenza alla diffusione metastatica (70% all esordio malattia estesa) NON A PICCOLE CELLULE: NSCLC Ca a grandi cellule Adenocarcinoma Squamocellulare Scarsa chemio-sensibilità Scarsa radio-sensibilità Minore tendenza alla diffusione metastatica Chest 2000; 117:80S

36 Diagnosi citologica Citologia espettorato: 3 giorni consecutivi Basso costo Elevata % falsi negativi, influenzati da tipo istologico (squamocellulare) e dalla sede della lesione (centrale: 80%, periferica e <3 cm:20%) Citologia broncoaspirato-brushing Citologia ago-aspirato tc-guidato Citologia del versamento pleurico

37 Diagnosi istologica Citologia Lesioni centrali (70-80%) Broncoscopia con biopsia bronchiale Lesioni periferiche (20-30%) Broncoscopia con biopsia transbronchiale VATS Ago-aspirato percutaneo transtoracico Lesioni polmonari diffuse (1,5-2,5%) Ca bronchiolo-alveolare, lesioni ripetitive: Biopsia transbronchiale, VATS BAL, Ago-aspirato TC guidato.

38 BRONCOSCOPIA : INDICAZIONI Diagnosi: Localizzazione della neoplasia ( segni diretti ed indiretti) Estensione locale Diagnosi di certezza e tipizzazione cito-istologica Stadiazione clinica: T: Coimvolgimento carena Distanza dalla carena ( >/< 2 cm) Lesioni controlaterali N: approccio trans-tracheobronchiale (TBNB-TBNA) - linfonodo adiacente alla via aerea - il campionamento di N deve precedere quello bronchiale - punti di repere

39 Broncoscopia Ispettiva Biopsia endobronchiale Agoaspirato transbronchiale di linfonodi Agoaspirato transbronchiale sotto fluoroscopia Spazzolamento Biopsia transbronchiale Lavaggio bronchiale

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41 AGOASPIRATO PERCUTANEO TC-GUIDATO: INDICAZIONI Nodulo ( periferico e > 2 cm) o massa polmonare isolata Massa ilare o mediastinica o adenopatia - Prima diagnosi - Stadiazione del carcinoma polmonare o di lesione maligna extratoracica Massa pleurica o della parete toracica Ispessimento pleurico diffuso Opacità focali o multifocali in pazienti immunocompromessi

42 AGOASPIRATO PERCUTANEO TC-GUIDATO: COMPLICANZE PNX ( 30 %) Emorragia ( 5% ) Reazione vaso-vagale Metastatizzazione sul tragitto della biopsia (rara) Infezioni Embolia gassosa (rara) - Stroke - Infarto miocardico/aritmie Pericardite (rara) Mortalità (rara)

43 Mediastinoscopia MEDIASTINOSCOPIA Anestesia generale Inserimento del mediastinoscopio attraverso una incisione della cute subito sopra il linfonodo soprasternale Indicazione assoluta: presenza di linfonodi mediastininici ingranditi alla TC > 1 cm.

44 VATS (VIDEO ASSISTED THORACIC SURGERY) Aorta Linfonodi subaortici Esplorazione visiva Valutazione con sonde della consistenza della massa Ago-aspirato (Citologia, Batteriologia) Biopsia (Istologia, Batteriologia)

45 VATS: INDICAZIONI Versamenti pleurici idiopatici o maligni Valutazione di adenopatie mediastiniche Nodulo polmonare indeterminato non calcificato, diametro < 3 cm eziologia indeterminata dopo appropiato work-up localizzato nel 3 esterno del polmone esclusa qualsiasi compromissione endobronchiale Wedge resection in pz stadio I con funzioni cardiopolmonari compromesse VATS lobectomia

46 TORACOTOMIA DIAGNOSTICA Indicata nei pazienti con massa polmonare sospetta, in assenza di altre lesioni che controindicano l intervento, quando hanno fallito le altre procedure, meno invasive, di diagnosi istologica

47 Momento decisionale Conclusione del percorso diagnostico Valutazione delle indagini diagnostiche STADIAZIONE Indicazione al trattamento elettivo

48 STADIAZIONE: Sistema TNM T TUMORE N LINFONODI M METASTASI

49 Stadiazione: fattore T (tumore primitivo) Tx T0 Tis T1 T2 T3 T4 Il tumore può non essere localizzabile; la sua presenza è provata dal riscontro di cellule maligne nell espettorato o nel lavaggio bronchiale ma non è visualizzabile né da tecniche radiologiche né endoscopiche Nessuna evidenza del tumore Carcinoma in situ Tumore < 3 cm, circondato da parenchima o dalla pleura viscerale, il cui interessamento bronchiale non si estende prossimalmente oltre un bronco lobare Tumore con una delle seguenti caratteristiche di dimensioni o estensione: > 3cm nel suo diametro massimo coinvolgente il bronco principale ad una distanza > 2 cm dalla carena infiltrante la pleura viscerale associato ad atelettasia o polmonite ostruttiva che non coinvolge l intero polmone Tumore di ogni diametro che invade direttamente una delle seguenti strutture: parete toracica, diaframma, pleura mediastinica, n. frenico, pericardio parietale, o tumore coinvolgente un bronco principale ad una distanza < 2 cm dalla carena ma senza il suo interessamento Tumore di ogni dimensione che invada una delle seguenti strutture: mediastino, n. ricorrente, cuore, grandi vasi, carena e trachea, esofago, corpi vertebrali; o tumore che si associ a versamento pleurico o pericardico maligno; o tumore con nodulo (i) satellite all interno del lobo di origine

50 T1 1 Dimensione massima fino a 3 cm, circondato da polmone o pleura viscerale (1) 2 Tumore endobronchiale senza segni endoscopici di invasione prossimale di un bronco lobare (2)

51 T2 3 1 CARCINOMA DEL POLMONE 2 4 Dimensione massima superiore a 3 cm (1) Estensione prossimale in un bronco lobare o in un bronco principale a più di 2 cm di distanza dalla carina (2) Tumore di ogni dimensione che invade la pleura viscerale (3) Tumore che provoca atelettasia o polmonite ostruttiva, che non interessa tutto il polmone (4)

52 T3 3 CARCINOMA DEL POLMONE Tumore di ogni dimensione che invade direttamente alcune delle strutture adiacenti: -parete toracica (tumore del solco superiore) (1) -pleura mediastinica -diaframma -pericardio laterale, senza coinvolgimento del cuore (2) Caratterizza con N 1-2 lo stadio IIIA; con N 0 lo stadio IIB -rami più distali dei vasi polmonari -nervo frenico Tumore con atelettasia o polmonite ostrutiva dell intero polmone (3) Tumore del bronco principale a meno di 2 cm dalla carina, senza interessamento della stessa (4)

53 T4 3 CARCINOMA DEL POLMONE 1 Caratterizza lo stadio IIIB Ostruzione della vena cava superiore con sindrome mediastinica (1) 2 Invasione diretta di: (1) Mediastino Cuore Grossi vasi Trachea Corpi verteb. Esofago Nervo vago Carina N. laringeo ricorrente Tumore con versamento pericardico, con citologia positiva (2) Tumore con versamento pleurico maligno,con citologia positiva (3)

54 T4 2 T 3 Localizzazioni tumorali presenti sulla superficie della pleura parietale o viscerale senza una diretta invasione pleurica(1) Tumore primitivo (T) con altro/i nodulo/i nello stesso lobo(2) 1 Interessamento del corpo vertebrale nel tumore di Pancoast Caratterizza lo stadio IIIB Tumore del solco superiore con sindrome di Pancoast o di Horner per interessamento del plesso brachiale e del nervo simpatico (3)

55 Stadiazione: fattore N (linfonodi) NX I linfonodi regionali non possono essere definiti N0 Non presenza di metastasi nei linfonodi regionali

56 Stadiazione: fattore N (coinvolgimento linfonodale) Nx N0 N1 N2 N3 Il coinvolgimento dei linfonodi regionali non può essere stabilito Nessuna metastasi nei linfonodi regionali Metastasi nei linfonodi peribronchiali e/o ilari ipsilaterali, e linfonodi intrapolmonari coinvolti direttamente dall estensione del tumore primitivo Metastasi ai linfonodi mediastinici ipsilaterali e/o subcarenali Metastasi ai linfonodi mediastinici e/o ilari controlaterali, ai linfonodi prescalenici ipsi e/o controlaterali, o ai linfonodi sopraclaveari

57 N1 Metastasi ai linfonodi ilari (N) T omolaterali al tumore (T) N Metastasi ai linfonodi peribronchiali omolaterali al tumore polmonare compresa la estensione diretta -Interlobari -Lobari -Segmentali Caratterizza con T 1-2 lo stadio II -Subsegmentali

58 N T Metastasi ai linfonodi mediastinici omolaterali al tumore polmonare (T) Mediastinici superiori (1) Paratracheali superiori (2) Pre e retrotracheali (3) Paratracheali inferiori (4), compresi quelli della vena azygos Caratterizza lo stadio IIIA

59 N3 7 1 Metastasi a: T -linfonodi mediastinici (5) controlaterali al tumore polmonare (T) -linfonodi ilari controlaterali (6) -linfonodi scalenici o sovraclaveari omolaterali, e/o controlaterali (7) Caratterizza lo stadio IIIB

60 Stadiazione: fattore M (metastasi ) MX Assenza di requisiti per definire la presenza di metastasi a distanza M0 Non evidenziabili metastasi a distanza M1 Presenza di metastasi in organi a distanza

61 Metastasi a distanza SNC 20-30% Linfonodi Cervicali 15-60% Cute e tessuti molli 1-3% Pericardio e Cuore 20% Fegato 1-35% Coroide 0-5% Linfonodi sopraclaveari controlaterali Pleura 8-15% Polmone controlaterale Surrene 2-22% Rene 10-15% Tratto gastrointestinale 12% Ossa 25%

62 Stadiazione del cancro del polmone TNM: Nuova Stadiazione IA IB IIA IIB IIB IIIA IIIA IIIB IIIB IV T1N0M0 T2N0M0 T1N1M0 T2N1M0 T3N0M0 T3N1M0 T1-3N2M0 T4N0-2M0 T1-4N3M0 Ogni T,N, M1 C.F. Mountain, Chest 1997; 111:

63 T1 Stadio IA: T1N0M0 1 2

64 T2 Stadio IB: T2N0M

65 N1 T Stadio IIA: T1N1 N1M0 N Caratterizza con T 1-2 lo stadio II

66 N1 N T CARCINOMA DEL POLMONE Stadio IIB: T2N1 N1M0 - T3N0M0 T

67 N T Stadio IIIA: T1-3N2 N2M0 - T3N1M0 Caratterizza lo stadio IIIA

68 N3 6 7 CARCINOMA DEL POLMONE T Stadio IIIB: T1-4N3 N3M0 - T4N0-3M0 T T

69 Stadiazione Small Cell Lung Cancer Malattia Limitata Malattia localizzata ad un solo emitorace compreso il coinvolgimento dei linfonodi ilari, mediastinici e sovraclaveari omolaterali, con o senza la presenza di versamento pleurico omolaterale

70 Stadiazione Small Cell Lung Cancer Malattia Estesa Metastasi a distanza La prognosi è correlata con il numero e la sede di metastasi (fegato e midollo osseo) Linfonodi cervicali Cute Fegato SNC Linfonodi sopraclaveari controlaterali Polmone controlaterale Surrene Se l encefalo è l unica sede sopravvivenza simile a ML Ossa

71 Carcinoma del Polmone Small Cell Lung Cancer (S.C.L.C) Incidenza 18.2 % Indicazione chirurgica 5 % 1 (85 % stadio III TNM) 1 Stadiazione Malattia estesa Malattia limitata Chemio + Radio-Terapia 55 % R % 45 % R % S. 3 mediana a 2 a 5 anni 8/9 mesi 14/18 18 mesi 10 % 4 4 % 1) All atto della diagnosi 2) Responders 85 % 3) Sopravvivenza 4) % di essi non libero da malattia N.C.I. - SEER Simon G.R., Wagner H.; Chest 123:259S 271S 2003

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