PRATICA PROBLEMATICHE CLINICHE OSTEO-ARTICOLARI. LA POLIMIALGIA REUMATICA P. Macchioni... 3

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1 R EUMATOLOGIA PRATICA MARZO 2007 NUMERO 1 Direttore Scientifico Roberto Marcolongo Direttore Editoriale Bianca Canesi Comitato Scientifico Gerolamo Bianchi Alessandro Bussotti Pierlorenzo Franceschi Bruno Frediani Stefano Giovannoni Arrigo Lombardi Raffaella Michieli Vittorio Modena Presidente CROI Gerolamo Bianchi Presidente LIMAR Roberto Marcolongo Presidente SIMG Claudio Cricelli Presidente FADOI Giovanni Mathieu Direttore Responsabile Patrizia Alma Pacini Copyright by Pacini Editore S.p.A. - Pisa Edizione Pacini Editore S.p.A. Via Gherardesca Ospedaletto (Pisa) Tel Fax Pacini.Editore@pacinieditore.it Staff Marketing Pacini Editore Medicina Andrea Tognelli - Medical Project - Marketing Director Tel atognelli@pacinieditore.it Fabio Poponcini - Sales Manager Tel fpoponcini@pacinieditore.it Manuela Mori - Customer Relationship Manager Tel mmori@pacinieditore.it Editorial Office Lucia Castelli Tel lcastelli@pacinieditore.it Stampa Industrie Grafiche Pacini Ospedaletto (Pisa) LA POLIMIALGIA REUMATICA P. Macchioni... 3 L ATTACCO ACUTO DI GOTTA L. Di Matteo, M. Di Cicco, C. Lauriti Il punto di vista del Medico di Medicina Generale P.L. Franceschi LA GONALGIA Q. Mela, L. Montaldo LA COMUNICAZIONE E IL SUO RUOLO NEL RAPPORTO MEDICO-PAZIENTE G. Minisola ASPETTI INTERNISTICI DELLE MALATTIE REUMATICHE F. Lombardini, G. Palombi, C. Vitali RUOLO DEGLI STRUCTURE/DISEASE MODIFYING OSTEOARTHRITIS DRUGS (S/DMOADs) NEL PAZIENTE CON OSTEOARTROSI L esperienza in Medicina Generale R. Michieli L esperienza in Reumatologia L. Di Matteo, L. Di Battista TESTIMONIANZA DEL PAZIENTE L artrite reumatoide S. Cheli COLLEGIO REUMATOLOGI OSPEDALIERI ITALIANI LEGA ITALIANA MALATTIE AUTOIMMUNI E REUMATICHE SOCIETÀ ITALIANA DI MEDICINA GENERALE Con il patrocinio di FEDERAZIONE DELLE ASSOCIAZIONI DEI DIRIGENTI OSPEDALIERI INTERNISTI

2 NORME REDAZIONALI Gli articoli dovranno essere accompagnati da una dichiarazione firmata dal primo Autore, nella quale si attesti che i contributi sono inediti, non sottoposti contemporaneamente ad altra rivista ed il loro contenuto conforme alla legislazione vigente in materia di etica della ricerca. Gli Autori sono gli unici responsabili delle affermazioni contenute nell articolo e sono tenuti a dichiarare di aver ottenuto il consenso informato per la sperimentazione e per la riproduzione delle immagini. La Redazione accoglie solo i testi conformi alle norme editoriali generali e specifiche per le singole rubriche. La loro accettazione è subordinata alla revisione critica degli esperti, all esecuzione di eventuali modifiche richieste ed al parere conclusivo del Direttore. Il Direttore del Giornale si riserva inoltre il diritto di richiedere agli Autori la documentazione dei casi e dei protocolli di ricerca, qualora lo ritenga opportuno. 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Esempi di corretta citazione bibliografica per: articoli e riviste Bianchi M, Laurà G, Recalcati D. Il trattamento chirurgico delle rigidità acquisite del ginocchio. Minerva Ortopedica 1985;36: libri Tajana GF. Il condrone Milano: Edizioni Mediamix Krmpotic-Nemanic J, Kostovis I, Rudan P. Aging changes of the form and infrastructure of the extemal nose and its importance in rhinoplasty. In. Conly J, Dickinson JT, eds. Plastic and reconstructive surgery of the face and neck. New York: Grune and Stratton 1972, p. 84. Ringraziamenti: indicazioni di grants o borse di studio, vanno citati al termine della bibliografia. Le note contraddistinte da asterischi o simboli equivalenti, compariranno nel testo a piè di pagina. Termini matematici, formule, abbreviazioni, unità e misure devono conformarsi agli standards riportati in Science 1954;120:1078. I farmaci vanno indicati con il nome chimico. 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Se l articolo verrà elaborato da un medico di medicina generale il commento sarà a cura di uno specialista. Articoli sui sintomi Preferibilmente devono partire dalla illustrazione di un caso clinico. Non devono superare le 10 pagine dattiloscritte (2000 battute). Sono previste massimo 3 parole chiave, massimo 2 figure e 3 tabelle e non più di 30 voci bibliografiche. Gli articoli dovranno riportare al termine un quadro sinottico per riassumere gli elementi essenziali di utilità. L articolo se è scritto dallo specialista verrà inviato dalla redazione ad un medico di medicina generale per un commento (massimo una pagina di 2000 battute). Se l articolo verrà elaborato da un medico di medicina generale il commento sarà a cura di uno specialista. Casi clinici Vengono accettati dal Comitato di Redazione solo lavori di interesse didattico e segnalazioni rare. La presentazione comprende l esposizione del caso ed una discussione diagnostico-differenziale. Il testo (8 cartelle da 2000 battute) deve essere coinciso e corredato, se necessario, di 1-2 figure o tabelle al massimo di 10 riferimenti bibliografici essenziali. Il riassunto è di circa 50 parole. Devono essere suddivisi in 3 blocchi temporali (Step). Alla fine di ogni fase devono essere esposti alcuni quesiti, che derivano dall analisi dei problemi più importanti emersi con la presentazione del caso, seguiti dalle risposte e eventuali commenti. Evidenziare gli obiettivi del lavoro. Report Congressi Sono previste 5 cartelle da 2000 battute. Notizie dal Web Sono previste 2,5 cartelle da 2000 battute, sono ammesse 2/3 tra figure e tabelle. Una pagina per il paziente Sono previste 4 cartelle da 2000 battute, sono ammesse 2/3 tra figure e tabelle. Gli scritti di cui si fa richiesta di pubblicazione vanno indirizzati a: Pacini Editore S.p.A. 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3 :3-9 LA POLIMIALGIA REUMATICA Parole chiave Polimialgia reumatica Clinica Terapia RIASSUNTO La polimialgia reumatica è la forma più frequente di malattia reumatica infiammatoria dell anziano e rappresenta la più comune indicazione per la terapia a lungo termine con corticosteroidi. I pazienti affetti da polimialgia reumatica presentano l improvvisa comparsa di dolore e rigidità mattutina al cingolo scapolare e pelvico a volte associati a sintomi generali (iporessia, riduzione ponderale e iperpiressia) o alla presenza di arterite a cellule giganti. La malattia risponde rapidamente alla somministrazione di corticosteroidi e, se trattata adeguatamente, ha una prognosi molto buona. In un sottogruppo di pazienti, la durata della terapia steroidea può essere superiore ai 5 anni con importanti implicazioni per lo sviluppo di eventi avversi da corticosteroidi. L utilizzo di nuove indagini strumentali, specialmente la risonanza magnetica e l ecografia, hanno potuto dimostrare il coinvolgimento delle strutture periarticolari delle spalle e delle anche e hanno potuto chiarire meglio il rapporto con la sindrome RS3PE. Sono stati pubblicati o sono in corso di pubblicazione studi controllati che hanno dimostrato la possibilità di utilizzare il metotrexato o i farmaci anti-tnf come risparmiatori di steroidi nei casi di nuova diagnosi o resistenti alla terapia steroidea. INTRODUZIONE La polimialgia reumatica (PMR) è una malattia infiammatoria di origine sconosciuta caratterizzata da dolore e rigidità mattutina localizzate al cingolo scapolare, pelvico e al collo che, generalmente, risponde rapidamente a basse dosi di corticosteroidi e con una prognosi favorevole 1. La prima descrizione della malattia è stata forse fornita da Bruce nel 1888, che la definì gotta reumatica senile, sottolineando in questo l insorgenza nell età avanzata 2. Barber è stato il primo a proporre l uso della definizione polimialgia reumatica 3. Nel 1963 Bagratuni ne sottolineò il carattere non erosivo e negli anni 80 ne è stato riconosciuto anche il carattere artritico periferico. EPIDEMIOLGIA E CRITERI DIAGNOSTICI La PMR è una malattia relativamente comune con una prevalenza di un caso ogni 130 soggetti con età superiore ai 50 anni. In uno studio su popolazione nel comune di Reggio Emilia svolto negli anni 80 del secolo scorso l incidenza annuale si è dimostrata maggiore PIERLUIGI MACCHIONI Servizio di Reumatologia, Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia macchioni.pierluigi@asmn.re.it nel sesso femminile (14,9/ di età superiore ai 50 anni) che in quello maschile (9,7/ ) con valori complessivi di 12,7 casi/ di età superiore a 50 anni 4. In tutte le popolazioni in cui la malattia è stata descritta l incidenza aumenta con l età con un picco tra i 70 e gli 80 anni. Esiste anche un chiaro gradiente legato alla latitudine, con le maggiori incidenze nei paesi nordici. L incidenza della malattia, inoltre, non sembra variata nelle ultime decadi anche se uno studio recente svolto nel Regno Unito e pubblicato nel 2006 segnala il possibile incremento dei tassi di incidenza negli ultimi anni (nel 1990 il tasso di incidenza per era di 6,92 e nel 2001 di 9,25). Anche questo lavoro riporta una stagionalità dell incidenza della PMR, che sarebbe maggiore nel periodo estivo 5. I tassi di mortalità non differiscono da quelli della popolazione generale, anche se alcuni report epidemiologici segnalano la possibile maggiore incidenza di malattie cardiovascolari ischemiche. Esistono numerosi criteri diagnostici per la PMR tra cui quelli di Chuang, formulati nel 1982, o quelli di Healey del 1984 (Tab. I) ma nessuno è stato mai validato formalmente sia verso la popolazione generale sia verso una popolazione di controllo con patologie reumatiche note. La PMR ha degli stretti rapporti con l arterite gigantocellulare (AGC), poiché dal 16 al 21% dei pazienti con PMR hanno una AGC dimostrata biopticamente e 3

4 TABELLA I. Due set di criteri diagnostici per la polimialgia reumatica. CRITERI DI CHUANG (1982) u Età superiore ai 50 anni u Dolore e rigidità da almeno un mese coinvolgente almeno due delle seguenti aree: collo e dorso, spalle o regione prossimale delle braccia, anche o regione prossimale delle cosce u VES superiore a 40 mm/prima ora u Esclusione di altre patologie reumatiche esclusa la AGC CRITERI DI HEALEY (1984) u Dolore della durata di almeno 30 giorni e coinvolgente almeno 2 delle seguenti aree: collo, cingolo scapolare, cingolo pelvico u Rigidità mattutina di almeno 60 minuti u Rapida risposta al prednisone ( 20 mg/die) u Assenza di altre malattie in grado di causare gli stessi sintomi u Età superiore ai 50 anni u VES alla prima ora superiore a 40 mm sintomi di tipo PMR sono presenti dal 40 al 60% dei pazienti con AGC. La PMR può precedere, essere simultanea o seguire l esordio di una AGC. Pazienti con PMR che non presentano sintomi di coinvolgimento delle arterie craniche (disturbi visivi, cefalea di recente insorgenza o claudicatio mandibolae) hanno un elevata probabilità di non presentare una AGC alla biopsia dell arteria temporale, per cui non è necessario ricercare attivamente un arterite nel caso di sintomi di sola PMR. L AGC può manifestarsi in pazienti con PMR nota durante le fasi di riduzione del dosaggio steroideo o alla sospensione del farmaco, per cui è necessaria attenzione per cogliere i primi segni di questa vasculite e avviare rapidamente opportune misure diagnostiche o terapeutiche. PATOGENESI La PMR è una malattia poligenica in cui fattori sia genetici sia ambientali influenzano la suscettibilità e la severità. La maggiore incidenza alle alte latitudini e nelle popolazioni con origini scandinave sono una prova dell influenza di fattori etnici e ambientali. Una causa virale è stata sospettata, ma mai definitivamente dimostrata. Sono stati descritti rapporti tra epidemie di Mycoplasma pneumoniae, parvovirus B19 o infezioni da Chlamydia pneumoniae e lo sviluppo di PMR. Le forme di associazione genetica più studiate sono state quelle con il sistema HLA (Human Leukocyte Antigens) e anche in questo caso, come nell artrite reumatoide, è presente una significativa associazione con gli alleli HLA-DRB1*04 e HLA-DRB1*01. Il rapporto tra AGC e PMR è inoltre sottolineato da diversi lavori del gruppo di Weyand e Goronzy, che hanno dimostrato come una forma subclinica di vasculite sia presente in pazienti con PMR e come la produzione di interferone-gamma sia la citochina cruciale per l evoluzione verso una vasculite conclamata. Anche dati derivati da studi con tomografia a emissione di positroni hanno dimostrato il coinvolgimento infiammatorio delle pareti dei vasi arteriosi in pazienti con PMR che non presentavano segni clinici di vasculite 6 fornendo dati utili per la diagnosi precoce. ANATOMIA PATOLOGICA Studi in artroscopia, radioisotopici, con ultrasuoni o con risonanza magnetica hanno tutti dimostrato la presenza di sinovite delle articolazioni prossimali e delle strutture periarticolari (borse e guaine tendinee). La sinovite associata alla PMR è caratterizzata dalla predominanza di macrofagi e di cellule T, soprattutto cellule CD4+, con aspetti istologici molto simili a quelli osservabili nella struttura delle pareti arteriose della AGC 7. MANIFESTAZIONI CLINICHE I sintomi clinici che devono far pensare a una PMR sono la presenza di dolore e rigidità mattutina della durata di almeno 30 minuti, localizzati al cingolo pelvico, al cingolo scapolare e/o al collo e associati ad 4 LA POLIMIALGIA REUMATICA

5 aumento degli indici aspecifici di flogosi (velocità di eritrosedimentazione [VES] > 40 mm/prima ora e/o proteina C reattiva [PCR] superiore a 0,50 mg/dl). La maggior parte dei pazienti ha coinvolgimento del cingolo scapolare (dal 70 al 95%). Il cingolo pelvico e il collo sono meno coinvolti (50-70%). Il dolore può inizialmente essere monolaterale, ma in genere diviene rapidamente bilaterale. Il dolore è bilaterale nella maggior parte dei pazienti e si estende lungo gli arti sia nella faccia antero-laterale delle cosce sino al ginocchio sia lungo le braccia sino al gomito. In genere il dolore è presente a riposo, si esacerba nelle ore notturne e del primo mattino, può peggiorare con il movimento, interferendo in modo rilevante con le normali attività quotidiane del paziente. All esame clinico sono presenti chiare limitazioni alla motilità attiva, e talora anche passiva, delle spalle. Un terzo dei pazienti associa sintomi sistemici rappresentati da febbre, malessere generale, astenia, anoressia e perdita di peso. Il ritardo diagnostico va in genere dalle 6 alle 12 settimane dopo l inizio dei sintomi. Gli importanti sintomi riferibili al cingolo scapolare sembrano dovuti al coinvolgimento sia delle strutture articolari della gleno-omerale sia delle strutture periarticolari. L esame obiettivo dimostra però solo raramente la presenza di un coinvolgimento della gleno-omerale, nonostante i sintomi rilevanti del paziente. Esami ultrasonografici o con risonanza magnetica hanno dimostrato che le strutture coinvolte nel processo infiammatorio sono più frequentemente la borsa subacromion-deltoidea e la guaina del capo lungo del bicipite. Più della metà dei pazienti presenta altre manifestazioni reumatologiche quali sinovite articolare anche simmetrica, in genere non erosiva e autolimitantesi localizzata con maggiore frequenza ai polsi, alle ginocchia o alle metacarpo-falangee. Alcuni pazienti presentano una sindrome del tunnel carpale e altri associano la presenza di una chiara sindrome sinovitica simmetrica sieronegativa con edema improntabile (RS3PE) con edema localizzato al dorso della mano e del polso o delle caviglie e del dorso del piede mono o bilatarale. DATI DI LABORATORIO La maggior parte dei criteri classificativi/diagnostici della PMR richiede la presenza di valori di VES superiori a 40 mm/prima ora, anche se studi epidemiologici hanno rilevato che dal 7 al 20% dei pazienti con PMR hanno valori normali di VES al momento della diagnosi. Studi più recenti compiuti alla Clinica Mayo (Rochester, MN) hanno dimostrato che il 5,4% dei soggetti con PMR ha, alla diagnosi, valori di VES inferiori a 40 mm/prima ora e che il 10,8% ha valori inferiori a 50 mm/prima ora. Quindi il riscontro di valori normali della VES non è incompatibile con la diagnosi di PMR in fase attiva, e quando gli altri dati clinici sono in accordo con questa non vi è motivo per ritardare l inizio della terapia con steroidi. I livelli della proteina C reattiva sono considerati un indicatore più sensibile della VES sia per la diagnosi che per il follow-up. L indicatore più sensibile dell attività della PMR sembra comunque essere l interleuchina (IL)-6. Molti pazienti associano una forma moderata o lieve di anemia dell infiammazione cronica e un terzo dei pazienti ha anormalità dell enzimogramma epatico (specie degli indici di colestasi). In genere sia gli anticorpi antinucleo sia il fattore reumatoide sono negativi. Una piccola percentuale di pazienti presenta positività per gli anticorpi antipeptidi ciclici citrullinati (CCP). IMAGING Sia la risonanza magnetica sia l ecografia muscolotendinea sono ugualmente sensibili e specifici per riconoscere la presenza della tipica distensione bilaterale della borsa subacromion-deltoidea presente nella quasi totalità dei pazienti. Con la risonanza magnetica è infatti possibile riconoscere la presenza di borsite subacromiale nella totalità dei pazienti confrontata al 22% dei controlli affetti da patologie reumatiche infiammatorie. In una buona percentuale di casi è possibile dimostrare anche il coinvolgimento delle guaine del tendine del capo lungo del bicipite omerale o dell articolazione gleno-omerale. L esame ultrasonografico si è dimostrato molto utile nel confermare la diagnosi in casi atipici o con indici di flogosi nei limiti della norma 8. In caso di sindrome RS3PE sia la risonanza magnetica sia gli esami ultrasonografici possono rilevare la presenza della tenosinovite dei flessori e degli estensori delle dita e del carpo. Recentemente è stata proposta anche la tomografia a emissione di positroni con 18F-fluorodesossiglucosio (FDG-PET) sia per confermare una diagnosi di PMR sia per escludere la presenza di una vasculite associata. I dati hanno dimostrato che oltre alla captazione a livello delle spalle (94% dei pazienti) e delle anche (89% P. MACCHIONI 5

6 dei casi), è molto frequente la captazione a livello dei processi spinosi cervicali e lombari (51%) e a livello dei grossi vasi (31%) indicando come il processo flogistico della PMR sia più diffuso di quanto non appaia alla sola ispezione clinica 6. DIAGNOSI DIFFERENZIALE Sono diverse le condizioni cliniche che possono mimare la PMR. Quando ad esempio la PMR associa interessamento distale può essere difficile differenziarla dall artrite reumatoide o da altre patologie infiammatorie articolari di tipo spondilitico. La presenza di positività del fattore reumatoide o degli anti-ccp, il coinvolgimento periferico spiccato, la presenza di manifestazioni extraarticolari o lo sviluppo di erosioni ossee articolari indicano chiaramente la presenza di un artrite reumatoide. La presenza di entesite periferica, dattilite, uveite anteriore e di evidenza radiologica di sacro-ileite sono elementi differenziali delle spondiloartriti dell anziano. La diagnosi differenziale con la sindrome RS3PE può essere difficoltosa quando la PMR si manifesta con edema distale al dorso delle mani o dei piedi. La sindrome RS3PE è caratterizzata dallo sviluppo acuto di tumefazione simmetrica bilaterale e diffusa dei polsi e delle mani o meno frequentemente dei piedi con intenso dolore, importante limitazione funzionale ed evidente edema improntabile del dorso della mano (o del piede). I pazienti sono tipicamente sieronegativi per il fattore reumatoide e non hanno l artrite reumatoide. La terapia con basse dosi di steroidi è rapidamente efficace. La risonanza magnetica e gli esami ultrasonografici dimostrano che la causa dell edema è la presenza di una tenosinovite dei flessori e degli estensori delle dita. Alcuni studi hanno suggerito che la sindrome RS3PE faccia parte dello stesso spettro di malattia della PMR. La diagnosi differenziale con il lupus eritematoso sistemico (LES) dell anziano, che a volte può presentarsi con sintomi simil-pmr, può essere effettuata per l assenza nella PMR di positività degli anticorpi antinucleo (ANA), di leucopenia o trombocitopenia e di sierosite (pericardite o pleurite), che invece sono relativamente frequenti in questo subset di pazienti. La polimiosite si presenta più con debolezza muscolare dimostrabile con il movimento che con dolore, e si associa a incremento degli enzimi muscolari non presente nella PMR. Anche endocarditi batteriche e tumori solidi (più spesso del rene, dell ovaio o dello stomaco) o di tipo ematologico (in particolare mieloma) possono simulare la presenza di una PMR. In questi casi però la risposta allo steroide è variabile e i sintomi non sono tipici per la mancanza di una chiara rigidità mattutina, per la scarsa accentuazione dei sintomi con il movimento e per il pattern più diffuso del dolore somatico. In genere non è giustificata la ricerca sistematica di un tumore occulto o di un infezione nei casi tipici di PMR. Anche l amilodosi può a volte presentarsi con aspetti simili alla PMR o alla AGC. In questi casi la risposta allo steroide è scarsa e una biopsia per la ricerca dell amiloide potrà confermare il sospetto diagnostico. TRATTAMENTO E DECORSO DELLA MALATTIA Gli steroidi sono il farmaco di scelta nella terapia della PMR, anche se studi formali sul dosaggio del farmaco all esordio e sugli schemi di riduzione dello stesso sono molto scarsi. Una dose iniziale di mg di prednisone o suoi equivalenti sono sufficienti nella maggior parte dei pazienti. La risposta alla terapia è rapida con la risoluzione dei sintomi dopo pochi giorni dall inizio del trattamento. Una mancata risposta alla terapia steroidea dovrebbe far sospettare al medico una diagnosi differente. La dose iniziale va somministrata per almeno 4 settimane e può, in seguito, essere ridotta progressivamente ogni 2-4 settimane del 10% della dose iniziale. Una riduzione troppo rapida scatena nella maggior parte dei casi una recidiva della sintomatologia dolorosa. In ogni caso dal 30 al 50% dei pazienti può manifestare una riaccensione della malattia, specie durante i primi due anni dall inizio dei sintomi, che è indipendente dal dosaggio steroideo assunto in quel momento. Uno studio retrospettivo della Clinica Mayo ha dimostrato come i fattori che sono indipendentemente legati al rischio di recidiva siano rappresentati dal dosaggio più elevato di prednisone all esordio (superiore a 20 mg/die) e alla rapidità del decremento nelle settimane successive. Nel follow-up del paziente è importante la regolare valutazione (ogni 2-3 mesi) della VES e della PCR. Il riscontro isolato di un incremento degli indici aspecifici di flogosi, in assenza di altri sintomi riferibili a una riaccensione della malattia, non è un motivo sufficiente per aumentare il dosaggio dello steroide. La durata della terapia steroidea è in genere di uno o due anni. Tuttavia una percentuale variabile di pazienti presenta un andamento di malattia cronico-recidivante che richiede terapia cortisonica per diversi anni. Da segnalare l elevata frequenza di pazienti che presentano reazioni di tipo simil-fibromialgico alla riduzione o 6 LA POLIMIALGIA REUMATICA

7 alla sospensione dello steroide, che non vanno confuse con una riaccensione della PMR ma che a volte necessitano ugualmente la ripresa della terapia steroidea a bassi dosaggi. Sono stati proposti sia indici di attività di malattia sia indici di risposta alla terapia che possono essere impiegati nella clinica e nei trial clinici (Tabb. II e III), anche se il loro impiego non è al momento generalizzato. Purtroppo non esistono attualmente indicatori utilizzabili come fattori prognostici per la durata della terapia. Uno studio ha suggerito che i valori di IL-6, dopo 4 settimane di terapia steroidea ottimale, sono utili nell identificare il sottogruppo di pazienti che richiederà un trattamento più prolungato. I pazienti che dopo 4 settimane hanno valori di IL-6 nei limiti di norma hanno, infatti, minori probabilità di sviluppare recidiva alla riduzione del dosaggio steroideo e possono essere considerati con malattia più benigna. Un altro studio ha dimostrato che i livelli di VES e di PCR all esordio sono indipendentemente correlati al rischio di recidiva di malattia. I pazienti con VES > 40 mm/ prima ora hanno un rischio 4,9 volte maggiore di svi- TABELLA II. Criteri di attività di malattia secondo Leeb. SI OTTIENE SOMMANDO ARITMETICAMENTE I SEGUENTI PARAMETRI: u PCR (in mg/dl) u Stato generale di salute secondo il paziente (in centimetri su scala 0-10) u Stato generale di salute secondo il medico (in centimetri su scala 0-10) u Durata della rigidità mattutina in minuti/10 u Capacità di elevare le braccia su scala 0-3 (0 = mobilità normale; 1 = solo sino al piano delle spalle; 2 = al di sotto del piano delle spalle; 3 = incapacità completa) IN BASE A QUESTI CRITERI LA MALATTIA PUÒ ESSERE DEFINITA SECONDO TRE CATEGORIE: u u u < 7: bassa attività di malattia tra 7 e 17: media attività di malattia > 17: elevata attività di malattia È POSSIBILE COSTRUIRE CRITERI DI RISPOSTA ALLA TERAPIA O CRITERI DI RIATTIVAZIONE DELLA MA- LATTIA BASANDOSI SUL PASSAGGIO DA UNA CLASSE DI ATTIVITÀ A UN ALTRA O SULLA PERCEN- TUALE DI VARIAZIONE RISPETTO AL CONTROLLO PRECEDENTE. TABELLA III. Criteri di risposta alla terapia nella polimialgia reumatica. CRITERI EULAR Core set di criteri per la risposta alla terapia u u u Dolore su scala visiva analogica (100 mm) PCR (mg/dl) o VES (mm/prima ora) Durata della rigidità mattutina in minuti u Capacità di elevare le braccia su scala 0-3 (0 = incapacità completa; 1 = al di sotto del piano delle spalle; 2 = sino al piano delle spalle; 3 = al di sopra del piano delle spalle) u Valutazione generale del medico su scala visiva analogica (100 mm) LA RISPOSTA VIENE DEFINITA AL 20, 50, 70 O 90% QUANDO VIENE SODDISFATTO IL PRIMO CRITE- RIO (CHE È OBBLIGATORIO) E ALMENO 3 DEGLI ULTIMI 4. P. MACCHIONI 7

8 luppare riaccensioni della malattia e i pazienti con PCR > 7,8 mg/dl hanno un rischio 2,1 volte maggiore di sviluppare recidive 9. Gli eventi avversi della terapia steroidea, data anche l età avanzata dei pazienti, sono molto frequenti. Uno studio di follow-up di lunga durata ha potuto documentare l insorgenza di almeno un evento avverso agli steroidi nel 65% dei pazienti. I rischi di diabete mellito o di fratture osteoporotiche sono da 2 a 5 volte maggiori tra pazienti affetti da PMR che tra coetanei della stessa popolazione. Variabili indipendentemente associate allo sviluppo di eventi avversi sono l età alla diagnosi, il sesso femminile e una dose cumulativa di steroidi superiore ai 2 grammi. Per questo motivo supplementi di calcio e vitamina D sono da somministrare in tutti i pazienti con PMR in trattamento steroideo. Per quelli con ridotto contenuto minerale osseo alla densitometria ossea computerizzata (MOC) vertebrale o femorale è necessaria l associazione di bifosfonati. Data la frequenza e la gravità delle complicanze della terapia steroidea in pazienti anziani sono state tentate diverse strategie per ridurre la durata e la dose cumulativa totale di cortisonici. Diversi studi hanno dimostrato l assenza di efficacia degli agenti citotossici come agenti risparmiatori di steroidi. Alcuni studi in aperto e uno studio in doppio cieco verso placebo 10 hanno dimostrato l efficacia del metotrexato, in pazienti con malattia di recente insorgenza, nell indurre una significativa maggiore percentuale di remissioni complete rispetto ai pazienti trattati con solo steroide (pazienti non più in trattamento 28/32 nel gruppo con metotrexato e 16/30 nel gruppo con solo steroidi, p = 0,003). Alla fine del follow-up di 76 settimane il gruppo che effettuava la terapia di associazione aveva assunto una dose cumulativa di steroide significativamente inferiore rispetto al gruppo dello steroide da solo (2,1 g vs. 2,9 g, p = 0,03), ma senza apprezzabili variazioni nell incidenza di eventi avversi correlati all uso del cortisonico. Diversi studi in aperto hanno rilevato che gli anti-tnf (Tumor Necrosis Factor) (sia infliximab sia etanercept o adalimumab) possono essere efficaci nel ridurre la dose media giornaliera di steroide nel sottogruppo di pazienti cosiddetti steroido-dipendenti, cioè che non riescono a ridurre la dose giornaliera di prednisone al di sotto dei 7,5-10 mg/die senza riaccensione della malattia. Uno studio in doppio cieco vs. placebo in un gruppo di pazienti con PMR di nuova diagnosi, utilizzando infliximab alla dose di 3 mg/kg secondo lo schema utilizzato nell artrite reumatoide e somministrato per 22 settimane, non ha invece dimostrato una chiara efficacia dell anti-tnf nel ridurre sia il numero delle riacutizzazioni sia la dose cumulativa dello steroide in un follow-up di 52 settimane (in press). Sembra quindi che gli anti-tnf, così come osservato per la granulomatosi di Wegener, possano essere utilizzati come risparmiatori di steroidi, per lo meno nel breve periodo, solo nel sottogruppo di pazienti con malattia recidivante. PROSPETTIVE FUTURE Nella PMR mancano ancora criteri standardizzati sia diagnostici sia classificativi. Ad esempio potrebbero essere inclusi in un nuovo set di criteri sia la PCR sia la dimostrazione per mezzo di ultrasuoni (o con risonanza magnetica) di distensione bilaterale delle borse subacromiali. Non sono inoltre disponibili dati controllati sul dosaggio ottimale dello steroide all inizio della terapia. Manca ancora la possibilità di differenziare le forme più benigne di malattia dalle forme più severe che necessitano di trattamento steroideo più prolungato. Forse in questi ultimi casi un trattamento più aggressivo con farmaci in associazione potrebbe portare a un più rapido controllo della malattia. L utilizzo del dosaggio dell IL-6 potrebbe dimostrarsi utile nel monitoraggio dei pazienti per decidere con più sicurezza quando è il caso di ridurre il dosaggio steroideo per evitare troppo frequenti recidive. Inoltre, studi multicentrici randomizzati potranno chiarire con maggiore certezza se l uso di altri farmaci immunosoppressori, compresi i farmaci biologici (ad es. anti- TNF), possono avere un ruolo nel controllo della malattia o nel ridurre la durata del trattamento steroideo sia in pazienti all esordio sia nel gruppo con malattia più prolungata. Infine la comprensione dei meccanismi molecolari e cellulari coinvolti nella patogenesi della PMR può aiutare nel proporre nuove terapie, nel riconoscere eventuali cause infettive della malattia, nello stabilire i motivi sia dell esclusiva prevalenza della malattia nella popolazione anziana che dell ancora oscura associazione tra PMR e AGC. BIBLIOGRAFIA 1 Salvarani C, Cantini F, Boiardi L, Hunder GG. Polymyalgia reumatica and giant cell arteritis. N Engl J Med 2002;347: Bruce W. Senile rheumatic gout. Br Med J 1888;2: Barber HS. Myalgic syndrome with constitutional effect. polymyalgia rheumatica. Ann Rheum Dis 1957;16: LA POLIMIALGIA REUMATICA

9 4 Salvarani C, Macchioni PL, Tartoni PL, Rossi F, Baricchi R, Castri C, et al. Polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis: a 5-year epidemiologic and clinical study in Reggio Emilia, Italy. Clin Exp Rheumatol 1987;5: Salvarani C, Cantini F, Olivieri I, Barozzi L, Macchioni L, Niccoli L, et al. Proximal bursitis in active polymyalgia rheumatica. Ann Intern Med 1997;127: Meliconi R, Pulsatelli L, Uguccioni M, Salvarani C, Macchioni P, Melchiorri C, et al. Leukocyte infiltration in synovial tissue from the shoulder of patients with polymyalgia rheumatica: quantitative analysis and influence of corticosteroid treatment. Arthritis Rheum 1996;39: Blockmans D, De Ceuninck L, Vanderschueren S, Knockaert D, Mortelmans L, Bobbaers H. Repetitive 18- fluorodeoxyglucose positron emission tomography in isolated polymyalgia rheumatica: a prospective study in 35 patients. Rheumatology 2006;doi: / rheumatology/kel Caporali R, Cimmino MA, Ferraccioli G, Gerli R, Klersy C, Salvarani C, et al. Prednisone plus methotrexate for polymyalgia reumatica: a randomized, double blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2004;141: Salvarani C, Cantini F, Niccoli L, Macchioni P, Consonni D, Bajocchi G, et al. Acute-phase reactant and the risk of relapse/recurrence in polymyalgia rheumatica: a prospective follow-up study. Arthritis Rheum 2005;53: Smeeth L, Cook C, Hall AJ. Incidence of diagnosed polymyalgia rheumatica and temporal arteritis in United Kingdom, Ann Rheum Dis 2006;65: P. MACCHIONI 9

10 :10-15 Parole chiave Iperuricemia Gotta Attacco acuto Profilassi, Comorbidità FANS Coxib Colchicina Allopurinolo L ATTACCO ACUTO DI GOTTA RIASSUNTO La gotta è una delle forme di artrite di più comune riscontro nella clinica, di cui già negli antichi trattati di arte medica si trovano ampie descrizioni. A una millenaria conoscenza delle più tipiche manifestazioni della malattia si affianca oggi una precisa definizione dei suoi meccanismi fisiopatologici. Mancando però un adeguato numero di studi clinici randomizzati, non esistono ancora linee guida definitive e condivise per il trattamento farmacologico dell attacco gottoso acuto e per la profilassi delle ricorrenze. La gestione della gotta è perciò al tempo stesso facile e difficile: facile perché essa rimane una delle patologie reumatiche meglio note dal punto di vista eziologico e fisiopatologico e nelle quali la terapia farmacologica raggiunge i migliori risultati; difficile perché il paziente gottoso presenta tipicamente comorbidità (ipertensione arteriosa, cardiopatie, insufficienza renale, gastrite cronica ecc.) che rendono non sempre maneggevole l impiego dei farmaci, soprattutto degli antinfiammatori. BASI FISIOPATOLOGICHE La gotta è un disordine del metabolismo purinico caratterizzato da un accumulo di acido urico, prodotto finale della degradazione delle purine 1. Circa un terzo del carico giornaliero di urato proviene dalla dieta, la restante quota è di produzione endogena; la sua escrezione dipende principalmente dall apparato urinario e in minor parte da quello gastroenterico 2. Il 90% dei casi di gotta è dovuto a un difetto enzimatico, quasi sempre misconosciuto, responsabile di un aumentata produzione o di un inefficace eliminazione di acido urico (gotta primaria); nel restante 10% dei casi essa è secondaria a una patologia nota in cui vi sia un aumentato turn-over degli acidi nucleici, come nelle malattie emolinfoproliferative, o a una ridotta escrezione di urati, quale si verifica ad esempio nell insufficienza renale cronica o durante l assunzione di alcuni farmaci (diuretici dell ansa e diuretici tiazidici, aspirina a basse dosi, ciclosporina ecc.) 1. Quando la sua concentrazione supera la soglia di solubilità che nei liquidi biologici è intorno ai 7 mg/dl l acido urico in eccesso precipita in soluzione 3. L attacco di gotta consiste appunto in una sinovite acuta in risposta alla deposizione di cristalli di urato monosodico (MSU) nella cavità articolare, con conseguente richiamo di fagociti polimorfonucleati e produzione di grandi quantità di chemochine e citochine, in particolare interleuchina-1 (IL-1) e Tumor Necrosis Factor (TNF)-. Raggiunta la sede dell infiammazione, i polimorfonucleati fagocitano i cristalli di MSU e vanno incontro ad apoptosi, da cui deriva la liberazione massiva di enzimi e un ulteriore rilascio di mediatori flogistici 4. L attacco acuto di gotta è per sua natura auto-limitantesi. Tra i diversi meccanismi proposti per spiegare la risoluzione spontanea della flogosi è stata data importanza sia al rivestimento dei cristalli da parte delle apolipoproteine, con la conseguente riduzione dello stimolo flogistico, sia alla sostituzione progressiva della popolazione di neutrofili e monociti con quella dei macrofagi, la cui risposta nei confronti dei cristalli di MSU è caratterizzata dalla prevalenza dei mediatori ad attività antinfiammatoria, in particolare il Trasforming Growth Factor (TGF)-, su quelli ad attività pro-infiammatoria 4. FATTORI DI RISCHIO E COMORBIDITÀ L iperuricemia, che è definita come un livello di acido urico nel sangue superiore ai 7 mg/dl, non è sinoni- LUIGI DI MATTEO, MARIA DI CICCO *, CIRO LAURITI ** Direttore U.O.C. Reumatologia, Ospedale Santo Spirito, Pescara * Scuola di Specializzazione in Reumatologia, Università D Annunzio, Chieti-Pescara ** Medico frequentante U.O.C. Reumatologia, Ospedale Santo Spirito, Pescara reumatologia.pescara@virgilio.it 10

11 mo di gotta 3 : ma rappresenta il marker biochimico e la causa necessaria, ma non sufficiente, per la sua insorgenza. Gran parte dei soggetti iperuricemici non sviluppa mai l artrite, e perché questa si determini è decisivo il ruolo svolto da diversi cofattori quali la familiarità, la predisposizione individuale alla formazione dei cristalli, la coesistenza di disordini endocrino-metabolici, gli stati di acidosi, l usura dell articolazione, le alterazioni del microambiente articolare e in particolare del ph e della temperatura 2 5. Tuttavia, dal momento che esiste una correlazione lineare tra i livelli sierici medi di acido urico e l incidenza di artrite gottosa nella popolazione, l iperuricemia costituisce il fattore di rischio maggiore per la malattia 6. I dati epidemiologici dimostrano che ereditarietà e fattori ambientali concorrono sinergicamente a determinare i disordini del metabolismo dell acido urico 7. Il primo fattore di rischio è l appartenenza al sesso maschile: nelle donne, infatti, l iperuricemia premenopausale è un evento raro, riscontrato quasi esclusivamente in soggetti con un importante storia familiare di gotta o in terapia con diuretici; questo in virtù del fatto che gli estrogeni esercitano un ruolo protettivo grazie ai loro effetti uricosurici, tant è vero che, nell età senile, i dati epidemiologici sulla prevalenza della gotta nei due sessi tendono a convergere Tra i fattori di rischio ambientali, un ruolo importante è svolto soprattutto dalle abitudini alimentari, in particolare le diete ipercaloriche ricche di proteine di origine animale e il consumo di alcolici; per questo motivo la gotta è sempre stata tradizionalmente considerata una condizione legata al benessere, mentre oggi la tendenza epidemiologica risulta invertita, con una maggiore prevalenza tra le classi sociali medio-basse della popolazione 5 7. Un altro fattore di rischio è l uso dei farmaci iperuricemizzanti, in primo luogo i diuretici, ma anche l aspirina a basse dosi (i dosaggi elevati, al contrario, hanno un effetto ipouricemizzante), la ciclosporina e altri 5 7. Considerata l elevata coesistenza di ipertensione nei pazienti gottosi, sarebbe opportuno evitare l impiego dei tiazidici e privilegiare alcuni agenti anti-ipertensivi per cui è stato dimostrato un blando effetto uricosurico, come il losartan o l amlodipina Insieme all ipertensione arteriosa, i soggetti iperuricemici e gottosi presentano altre tipiche comorbidità elevato indice di massa corporea, obesità centrale, resistenza insulinica, dislipidemia che nell insieme definiscono un elevato rischio cardiovascolare. La resistenza insulinica legata all obesità centrale potrebbe rappresentare un importante connessione tra ipertensione e iperuricemia, dal momento che l iperinsulinemia stimola a livello tubulare renale il riassorbimento sia di sodio sia di urato Rimane incerto se iperuricemia e gotta costituiscano fattori di rischio indipendenti per malattie cardiovascolari. PRESENTAZIONE CLINICA E DIAGNOSI Nel 90% dei casi il primo attacco di gotta è monoarticolare 7. L articolazione metatarso-falangea del primo dito è colpita in più della metà dei pazienti 7, sebbene le ragioni della predilezione per tale sito non siano chiare; probabilmente entrano in gioco diversi fattori, tra cui i microtraumi conseguenti alle sollecitazioni articolari iterate e il raggiungimento di basse temperature locali o di condizioni di acidosi che facilitano la cristallizzazione 5. Articolazioni frequentemente interessate sono pure le tibio-tarsiche, i polsi, le metacarpo-falangee, le interfalangee e le ginocchia. Negli anziani la gotta può presentarsi in maniera atipica, con una maggiore frequenza di esordio poliarticolare e di coinvolgimento delle articolazioni delle estremità superiori come il gomito o la spalla 5. Gli episodi possono essere isolati oppure recidivare a intervalli più o meno ravvicinati; esiste una variante, la cosiddetta gotta a crisettes degli autori francesi, caratterizzata dalla ricorrenza di poussees che assumono l andamento di un tipico reumatismo palindromico. L attacco di gotta si verifica tipicamente di notte o nel primo mattino, e in poche ore la sintomatologia acquista carattere di intensità crescente: l articolazione è tumefatta, la cute sovrastante calda ed eritematosa, il dolore acutissimo. Talora si associano sensazioni disestesiche e componente allodinica meccanica 5. Spesso sono presenti segni clinici e laboratoristici di malattia sistemica: febbre, leucocitosi, elevazione degli indici aspecifici di flogosi. I livelli di acido urico possono invece risultare normali durante l attacco acuto 3 : perciò, se la clinica è suggestiva, una normouricemia non pregiudica la diagnosi semmai stimola a non trascurare ipotesi alternative, in particolare la condrocalcinosi che comunque è di certezza solo quando confermata dall esame del liquido sinoviale al microscopio a luce polarizzata, in cui i cristalli di urato sono svelati dalla caratteristica birifrangenza negativa 5. La condrocalcinosi è un artrite microcristallina causata da deposizione di cristalli di pirofosfato di calcio, detta anche pseudogotta per le analogie di presentazione con la gotta classica. Essa presenta, tuttavia, una L. DI MATTEO, M. DI CICCO, C. LAURITI EUMATOLOGIA 11

12 serie di caratteristiche peculiari che la differenziano dall artrite uratica: la condrocalcinosi è spesso secondaria a vari disordini metabolici tra cui iperparatiroidismo, emocromatosi, ipotiroidismo, ipomagnesemia, diabete; gli episodi acuti sono in genere di più lunga durata, si presentano a intervalli più frequenti e sono più resistenti ai trattamenti; la loro prevalenza aumenta in rapporto all età; è patognomonico il riscontro radiologico di calcificazioni meniscali, del legamento triangolare del polso e della sinfisi pubica 1 8. Condrocalcinosi e gotta possono anche coesistere, e ciò si verifica non di rado nell anziano. Un altra diagnosi differenziale che non andrebbe mai trascurata è con l artrite settica, che presenta manifestazioni cliniche e laboratoristiche sovrapponibili a quelle dell artrite gottosa. Anche il liquido sinoviale ha caratteristiche chimico-fisiche e citologiche analoghe (aspetto torbido, aumentata cellularità con spiccata leucocitosi neutrofila), salvo poi differenziarsi per la presenza dei cristalli di urato e la negatività delle colture nel caso della gotta. Riconoscere tempestivamente un artrite settica è fondamentale, poiché essa costituisce una vera e propria urgenza medica e necessita di un trattamento specifico: se non viene instaurata tempestivamente un adeguata terapia antibiotica, infatti, già entro le prime 48 ore dall infezione si verificano processi destruenti a carico delle strutture articolari che possono esitare in gravi e irreversibili forme di invalidità 1 5. TERAPIA DELL ATTACCO ACUTO Gli obiettivi dell intervento medico in corso di attacco acuto di gotta dovrebbero essere: impostare una terapia che consenta un rapido sollievo dal dolore e dall impotenza funzionale, e che sia il più possibile sgravata da effetti collaterali; ricercare le eventuali comorbidità e i fattori di rischio cardiovascolare e, quando possibile, intervenire per modificarli; approntare strategie di prevenzione delle ricorrenze degli attacchi gottosi. Per la mancanza di adeguati trials clinici controllati, non esistono linee guida definitive in base a cui orientare le scelte terapeutiche; questo genera spesso confusione e non uniformità di approccio nella gestione dei pazienti. Di seguito viene fornita, sulla base di una revisione dei recenti dati della letteratura, una sintesi delle opzioni farmacologiche disponibili per un impostazione il più possibile razionale dei trattamenti. FANS tradizionali e COX-2 inibitori I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) tradizionali rappresentano il trattamento di prima scelta nei pazienti con attacco acuto di gotta senza particolari controindicazioni Diversi studi testa-testa hanno dimostrato una sostanziale sovrapponibilità di efficacia tra le varie molecole. Nelle prime ore si utilizzeranno i dosaggi più elevati, che andranno poi ridotti nei giorni successivi fino al raggiungimento della dose minima efficace; la maggior parte dei pazienti riferisce sollievo dal dolore già dopo le prime 24 ore e nel 90% dei casi l episodio acuto si risolve entro 5-8 giorni. La durata media del trattamento è di 1-2 settimane 2 5. Purtroppo l uso dei FANS è limitato da effetti collaterali e il loro impiego quando non sia del tutto sconsigliato deve essere prudente nei pazienti anziani o con fattori di rischio quali ipertensione, insufficienza renale, insufficienza cardiaca, pregressi eventi vascolari, terapia antiaggregante o anticoagulante in atto, storia pregressa di sanguinamento gastrointestinale, gastrite o esofagite attiva 2. Nei pazienti a rischio di sanguinamento del tratto gastrointestinale si può associare un inibitore di pompa protonica, o preferire direttamente al FANS tradizionale un COX-2 inibitore selettivo 7. Uno studio su 150 pazienti ha messo a confronto l uso di etoricoxib 150 mg/die verso indometacina 50 x 3 mg/die per 8 giorni in 150 pazienti in corso di attacco gottoso. L efficacia di etoricoxib è risultata sovrapponibile a quella dell indometacina rispetto ai vari end-points terapeutici (sollievo dal dolore, riduzione della flogosi articolare, recupero funzionale) mentre l incidenza di effetti avversi gastrointestinali è risultata significativamente inferiore tra i pazienti che avevano ricevuto etoricoxib in confronto a quelli che avevano ricevuto indometacina 9. Per quanto riguarda il problema del rischio vascolare dei Coxib, esso è perlomeno pari a quello dei FANS tradizionali e, pertanto, si dovrà porre la massima cautela nell impiego di entrambe le classi di farmaci nei pazienti ipertesi, cardiopatici, nefropatici o con storia personale di eventi vascolari maggiori 4 5. Infine, per ottenere una più soddisfacente analgesia nei casi resistenti alla terapia antinfiammatoria, nella clinica sono largamente utilizzati gli analgesici ad azione centrale, in particolare gli oppiodi, pur mancando studi clinici controllati al riguardo L ATTACCO ACUTO DI GOTTA