High-resolution computed tomography in the diagnosis and follow-up of idiopathic pulmonary fibrosis

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1 Radiol med (2010) 115: DOI /s CHEST RADIOLOGY RADIOLOGIA TORACICA High-resolution computed tomography in the diagnosis and follow-up of idiopathic pulmonary fibrosis La tomografia computerizzata ad alta risoluzione nella diagnosi e nella valutazione evolutiva della fibrosi polmonare idiopatica N. Sverzellati 1 M. De Filippo 1 T. Bartalena 2 S. Piciucchi 3 M. Zompatori 4 1 Dipartimento di Scienze Cliniche, Sezione di Diagnostica per Immagini, Università degli Studi di Parma, Parma, Italy 2 Dottorato di Scienze Pneumo-Cardio-Toraciche di Interesse Medico e Chirurgico, Università di Bologna, Bologna, Italy 3 U.O. Radiologia IRST, Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la cura dei Tumori, Meldola-Forlì, Italy 4 Radiologia III - Pol. S.Orsola-Malpighi, Bologna, Italy Correspondence to: N. Sverzellati, Padiglione Barbieri, Sezione di Diagnostica per Immagini, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma, Parma, Italy, Tel.: , Fax: , e mail: nicolasve@tiscali.it Received: 11 March 2009 / Accepted: 4 May 2009 / Published online: 15 January 2010 Springer-Verlag 2010 Abstract Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is the most common interstitial lung disease and is associated with a fatal prognosis. Familiarity with the typical appearances of IPF on high-resolution computed tomography (HRCT) is important, as in the appropriate clinical setting, it is often sufficient for establishing a confident diagnosis of IPF without the need for surgical biopsy. Moreover, HRCT can provide important prognostic information in IPF. This is noteworthy, as the course of IPF is variable, and many patients develop complications leading to respiratory failure and death. The purpose of this paper is to review the progress made towards a better understanding of the HRCT patterns of IPF. Keywords Idiopathic pulmonary fibrosis Usual interstitial pneumonia High-resolution computed tomography Complications Riassunto La fibrosi polmonare idiopatica (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) è la più comune interstiziopatia ed è associata ad una prognosi infausta. È importante avere famigliarità con le tipiche alterazioni della IPF alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (highresolution computer tomography, HRCT), poiché queste, in combinazione con un profilo clinico compatibile, sono spesso sufficienti per ottenere la diagnosi di IPF senza il bisogno di ricorrere alla biopsia chirurgica. Inoltre, la HRCT può fornire importanti informazioni prognostiche per i pazienti con IPF. Questo è importante in considerazione del comportamento variabile della malattia, con molti pazienti in cui si osserva l insorgenza di complicanze che conducono all insufficienza respiratoria e alla morte. L obiettivo di questo articolo è quello di riassumere i recenti progressi fatti verso una migliore comprensione degli aspetti sopra-riportati della IPF. Parole chiave Fibrosi polmonare idiopatica Polmonite interstiziale usuale Tomografia computerizzata ad alta risoluzione Complicanze Introduction Pulmonary fibrosis is a nonspecific pathological condition that may result from granulomatous disorders, certain Introduzione La fibrosi polmonare è uno stato patologico non specifico che può essere conseguenza di malattie granulomatose, di

2 Radiol med (2010) 115: pharmacological treatments, repeated exposure to organic or inorganic antigens and collagen vascular diseases. However, in most cases pulmonary, fibrosis has no known cause and is associated with significant morbidity and mortality. Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a very severe progressive disease, with survival after diagnosis between 2 and 4 years [1], that is, worse than that of many cancers and, more importantly, significantly worse than that of other types of fibrosis [2]. IPF is the most common diffuse infiltrative lung disease and, when associated with compatible clinical findings, can be diagnosed with high-resolution computed tomography (HRCT) without the need for biopsy [3]. Consequently, radiologists need to be familiar with the HRCT abnormalities typically seen in IPF to be able to promptly report them to the clinician. IPF has been widely investigated, providing an increasingly detailed definition of the morphological findings that can be appreciated on HRCT. The purpose of this review is to summarise the value and limitations of HRCT in diagnosis and follow-up of IPF. Definition, aetiology, prevalence and clinical aspects of IPF The prevalence and incidence of IPF have been estimated to range from 14 to 42.7 per 100,000 and 6.8 to 6.3 per 100,000, respectively, although the precision of these estimates remains uncertain [4]. IPF is typically encountered in middle-aged or older adults, often smokers [3, 5]. More rarely, IPF affects family clusters [6]. It presents with insidious onset, nonspecific respiratory symptoms, and restrictive impairment at pulmonary function test [3, 5]. IPF is the most lethal among the idiopathic interstitial pneumonias. Distinguishing between IPF and the other entities included in the classification of idiopathic interstitial pneumonias is therefore crucial for correct stratification of patients for prognostic purposes [3]. IPF is associated with the histopathological finding of usual interstitial pneumonia (UIP), a chronic fibrosing lung disease characterised by a heterogeneous picture of fibrosis, inflammatory infiltrate and honeycombing [7]. Fibroblastic foci are usually located on the boundary between normal and fibrotic lung and represent the hallmark of the disease [8]. However, the histological pattern of UIP is not only observed in IPF but can also be associated with other disorders, such as chronic hypersensitivity pneumonitis, asbestosis and connective tissue diseases [3]. The majority of patients with IPF die of respiratory failure due to fibrosis progression, often precipitated by superimposed infectious processes [9]. Compared with patients with other types of fibrosis, those with IPF are more prone to acute exacerbations of the disease, the pathological substrate of which is diffuse alveolar damage (DAD), certe terapie farmacologiche, di esposizioni ripetute verso antigeni organici o inorganici e di malattie collagenovascolari. Tuttavia, in molti casi la fibrosi polmonare non ha una causa conosciuta ed è associata ad una significativa morbilità e mortalità. La fibrosi polmonare idiopatica (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) è una malattia progressiva molto grave, con sopravvivenza dopo la diagnosi compresa tra i 2 e i 4 anni [1], cioè peggiore di quella di molte neoplasie e, soprattutto, significativamente peggiore di quella degli altri tipi di fibrosi [2]. La IPF è la malattia infiltrativa diffusa polmonare più comune e può essere diagnosticata con la tomografia computerizzata ad alta risoluzione (high-resolution computed tomography, HRCT), quando è associata ad un profilo clinico compatibile, senza la necessità di ottenere una conferma bioptica [3]. Di conseguenza, i radiologi devono avere familiarità con le alterazioni HRCT di questa patologia per segnalarle prontamente al clinico. In letteratura sono stati pubblicati molti studi sulla IPF, fornendo una crescente definizione dei suoi aspetti morfologici valutabili con l HRCT. Lo scopo di questa review è principalmente quello di riassumere i valori ed i limiti dell HRCT nella diagnosi e nella valutazione evolutiva della IPF. Definizione, eziologia, prevalenza ed aspetti clinici della IPF La prevalenza e l incidenza della IPF sono stimate rispettivamente intorno ai 14 42,7/ e 6,3 6,8/ persone, sebbene la precisione di questi dati risulti attualmente ancora incerta [4]. La IPF si riscontra tipicamente in soggetti di età media o avanzata, spesso fumatori [3, 5]. Raramente la IPF colpisce clusters famigliari [6]. La IPF presenta un esordio insidioso, con sintomatologia respiratoria aspecifica ed invalidazione funzionale di tipo restrittivo [3, 5]. La IPF è la più letale delle polmoniti interstiziali idiopatiche. La distinzione tra la IPF e le altre entità incluse nell attuale classificazione delle polmoniti interstiziali idiopatiche è pertanto il fattore più importante per la corretta stratificazione dei pazienti ai fini prognostici [3]. La IPF è associata al reperto istopatologico della polmonite interstiziale usuale (usual interstitial pneumonia, UIP), pneumopatia fibrosante cronica caratterizzata da un quadro eterogeneo di fibrosi, infiltrato infiammatorio e honeycombing [7]. I focolai fibroblastici sono di solito localizzati al confine tra le zone di polmone normale e quelle fibrotiche e rappresentano l elemento diagnostico cardine della malattia [8]. Tuttavia, il pattern istologico UIP non si osserva esclusivamente nella IPF, ma può essere associato anche ad altre malattie come la

3 528 Radiol med (2010) 115: organising pneumonia or a combination of both [10]. Mortality for each episode of acute exacerbation varies between 20% and 86%, with death often occurring within 2 weeks of onset [11]. It should be borne in mind that surgical biopsy may in itself trigger an episode of exacerbation [12]. Approximately 20% of patients die from cardiovascular complications. Moreover, patients with IPF are more likely to develop lung cancer than those with other kinds of fibrosis, with an incidence of around 10% [13]. HRCT in the diagnosis of IPF Typical pattern of IPF The diagnosis of UIP/IPF must be made in the presence of an HRCT pattern characterised by honeycombing with predominant basal/subpleural distribution (Fig. 1). Typically, honeycombing tends to become less frequent towards polmonite da ipersensibilità cronica, l asbestosi e le connettivopatie [3]. La maggior parte dei pazienti con IPF muore per insufficienza respiratoria causata dalla progressione della fibrosi, spesso precipitata dalla sovrapposizione di processi infettivi [9]. I soggetti con IPF sono più predisposti di quelli affetti da altri tipi di fibrosi a sviluppare delle riacutizzazioni gravi della malattia, il cui substrato anatomopatologico è il danno alveolare diffuso (DAD), oppure la polmonite organizzativa, o un insieme dei due [10]. La mortalità per ogni episodio di riacutizzazione varia tra il 20% e l 86% e si verifica spesso entro le due settimane dalla loro insorgenza [11]. È importante tener presente che la biopsia chirurgica può di per sé scatenare un episodio di riacutizzazione [12]. Circa il 20% de pazienti muore invece per complicanze cardio-vascolari. Inoltre, i pazienti con IPF tendono a sviluppare neoplasie polmonari con più frequenza rispetto a quelli con altri tipi di fibrosi, con un incidenza pari a circa il 10% [13]. a b c Fig. 1a-c Typical findings of idiopathic pulmonary fibrosis in a 68-year-old man. a Transverse high-resolution computed tomography (HRCT) image shows subpleural basal honeycombing with traction bronchiectasis (curved arrows) and reticular opacities. Both the b coronal and c sagittal reformatted images show distribution of abnormalities, from lung bases along the periphery towards the upper lobes. Fig. 1a-c Quadro classico di IPF in un uomo di 68 anni. a L immagine trasversale HRCT dimostra a livello delle basi polmonari la presenza di honeycombing in sede subpleurica, associato a bronchiectasie da trazione (frecce curve) ed opacità reticolari. La ricostruzione sul piano coronale (b) e sagittale (c) mostrano la distribuzione delle alterazioni, che dalle basi tendono a risalire lungo le zone periferiche fino a raggiungere gli apici polmonari.

4 Radiol med (2010) 115: the upper lung subpleural zones. Areas of honeycombing are frequently interspersed with normal parenchyma, a reflection of the spatial heterogeneity of the histopathological picture, whereas the alternation of honeycombing with reticular and ground-glass opacities suggests the temporal heterogeneity of the disease. In UIP, signs of marked pulmonary fibrosis in the form of traction bronchiectasis and architectural distortion (e.g. fissure displacement) are clearly depicted by HRCT, which therefore reaches very high sensitivity and specificity in the histopathological diagnosis of UIP (Fig. 1) [14, 15]. As a consequence, in these cases, the diagnosis of IPF can be made on the basis of HRCT and clinical evaluation without the need for surgical biopsy. Honeycombing is a key finding in the HRCT diagnosis of UIP, but its interpretation is not always straightforward or unequivocal. Honeycombing does not always consist of completely hyperlucent areas (cysts), that is, true black holes arranged in concentric layers and separated by thick walls. Honeycombing may be underestimated when it presents with microcysts of limited extent, it may be mistaken for traction bronchiectasis close to the pleura and at times it may be difficult if not impossible to distinguish it from emphysema with superimposed interstitial fibrosis (ground-glass opacities on HRCT) either related to smoking or due to UIP (Fig. 2) [16, 17]. On the other hand, HRCT nella diagnosi di IPF Pattern tipico della IPF La diagnosi di UIP/IPF deve essere posta di fronte ad un quadro HRCT caratterizzato dalla presenza di honeycombing a distribuzione prevalentemente basale-subpleurica (Fig. 1). Tipicamente, l honeycombing tende a ridursi risalendo lungo le zone subpleuriche verso le regioni polmonari superiori. Le aree di honeycombing sono frequentemente inframezzate da zone di parenchima normale, riflettendo l eterogeneità spaziale del sopracitato quadro istopatologico, mentre l alternanza dell honeycombing ad opacità reticolari e ground-glass suggerisce l eterogeneità temporale della malattia. Nella UIP sono evidenti all HRCT segni di marcata fibrosi polmonare, ovvero le bronchiectasie da trazione e distorsione dell architettura (es. dislocazione delle scissure). Questo pattern conferisce al quadro radiologico un elevatissima sensibilità e specificità per la diagnosi istopatologica di UIP (Fig. 1) [14, 15]. Di conseguenza, in questi casi, la diagnosi di IPF può essere posta con l HRCT e la valutazione clinica, senza la necessità di ricorrere alla biopsia chirurgica. L honeycombing è quindi un reperto fondamentale per la diagnosi HRCT di UIP, che non sempre è di facile o perlomeno concorde interpretazione. Non sempre infatti l honeycombing è costituito da areole di iperdiafania assoluta (cisti), cioè veri e propri buchi neri disposti su più strati concentrici e separati da pareti spesse. L honeycombing può essere sottostimato quando costituito da microcisti di limitata estensione, può essere confuso con bronchiectasie da trazione in prossimità della pleura, mentre, talvolta, può essere difficile se non impossibile distinguerlo dall enfisema cui può essere associata una componente fibrotica interstiziale (opacità ground-glass alla HRCT) o fumo-correlata o propria della UIP (Fig. 2) [16, 17]. Peraltro, l enfisema è presente in circa un terzo dei pazienti con IPF, essendo questi spesso fumatori [18]. La combinazione dell enfisema nelle zone polmonari superiori con la fibrosi nelle regioni basali è ritenuta da alcuni autori indicativa per un entità clinica distinta [19], anche se ulteriori studi sono necessari per esplorarne il significato. Malattie che mimano la IPF: diagnosi differenziale Fig. 2 HRCT image illustrating the coexistence of emphysema (arrows) with fibrosis. At the level of the dorsal regions, the emphysema superimposed on the reticular opacities may be misinterpreted as honeycombing. Fig. 2 Immagine HRCT che esemplifica la coesistenza di enfisema (freccie) e fibrosi. Nelle regioni dorsali, la sovrapposizione dell enfisema con le opacità reticolari può essere interpretata erroneamente come honeycombing. Le caratteristiche HRCT delle principali malattie che vanno poste in diagnosi differenziale con la IPF sono riassunte nella Tabella 1. La diagnosi differenziale tra il quadro tipico della UIP e quello della polmonite interstiziale non specifica (nonspecific interstitial pneumonia, NSIP) seconda per prevalenza tra gli istotipi di fibrosi polmonare è abbastanza semplice, essendo la NSIP il più delle volte caratterizzata dalla prevalenza di opacità ground-glass a distribuzione

5 530 Radiol med (2010) 115: emphysema is found in approximately one third of patients with IPF, as these are often smokers [18]. The combination of emphysema in the upper lung zones with fibrosis in the basal regions is regarded by some authors as indicative of a distinct clinical entity [19], although further studies are needed to clarify its meaning. Diseases-mimicking IPF: differential diagnosis The HRCT features of the principal diseases entering the differential diagnosis with IPF are summarised in Table 1. The differential diagnosis between the typical appearances of UIP and nonspecific interstitial pneumonia (NSIP) second most prevalent among the histological types of pulmonary fibrosis is fairly straightforward, as NSIP is mostly characterised by a prevalence of ground-glass opacities of varying distribution [20] (Fig. 3). However, NSIP is associated with a spectrum of HRCT appearances that probably reflect the histopathological picture of varying degrees of inflammation and fibrosis, which may cause NSIP to appear markedly fibrosing and very similar or even indistinguishable from UIP (Fig. 4). The greater extent of honeycombing in UIP is generally the key HRCT finding that best variabile (Fig. 3) [20]. Tuttavia, alla NSIP è associato uno spettro di quadri HRCT che verosimilmente rispecchiano quello istopatologico, caratterizzato da un variabile rapporto di flogosi e fibrosi che appunto può portare la NSIP ad assumere una forma marcatamente fibrosante molto simile o addirittura indistinguibile dal pattern UIP (Fig. 4). La maggiore estensione dell honeycombing nella UIP è in genere il reperto HRCT che permette di distinguere con maggiore accuratezza questa malattia dalla NSIP fibrotica [21]. Come il quadro istopatologico, anche quello radiologico tipico della UIP può essere associato a malattie ad eziologia nota, soprattutto la polmonite da ipersensibilità cronica (Fig. 5). Sebbene esistano in alcuni casi dei reperti che possono rifinire la diagnosi differenziale tra un quadro di UIP idiopatico (IPF) ed uno associato alle suddette malattie (Tabella 1), la diagnosi definitiva di IPF deve sempre essere corroborata dai dati clinici che escludano possibili eziologie. Le aree di oligoemia indicative di intrappolamento aereo che in genere favoriscono la diagnosi di polmonite da ipersensibilità cronica, possono essere osservate anche nel pattern tipico della IPF [22]. La natura di queste aree interposte a quelle di fibrosi non è stata ancora definita nella IPF e le scansioni espiratorie, Table 1 HRCT features supporting the diagnosis of the other main fibrotic lung diseases that most frequently mimic the pattern of idiopathic pulmonary fibrosis Fibrotic (NSIP) Chronic hypersensitivity Asbestosis Connective tissue diseases pneumonitis Minimal or no honeycombing Extensive areas of decreased Plaques and/or significant Bronchiectasis far from areas attenuation pleural thickening of fibrosis, tree-in-bud opacities Reticulation and ground-glass Centrilobular nodules Limited extent Signs of disproportionate opacities tending to spare the Predominant distribution pulmonary hypertension subpleural region in the mid-upper lung lobes compared to the extent of fibrosis Peribronchovascular or patchy Pleural or pericardial effusion distribution in the axial plane Oesophagus or bone abnormalities NSIP, nonspecific intestitial pneumonia Tabella 1 Caratteristiche HRCT che favoriscono la diagnosi delle altre principali malattie fibrotiche che più frequentemente mimano il pattern della IPF NSIP fibrotica Polmonite da ipersensibilità Asbestosi Connetivopatie cronica Honeycombing minimo o assente Aree di oligoemia estese Placche e/o marcati Bronchiectasie distanti dalle Tendenza al risparmio subpleurico Noduli centrolobulari ispessimenti pleurici aree di fibrosi, opacità delle reticolazioni e del ground-glass Distribuzione predominante Estensione limitata della tree-in-bud Distribuzione peribroncovasale o a livello dei campi polmonari malattia Segni di ipertensione polmonare patchy sul piano assiale medio-superiori di grado sproporzionato rispetto all estensione della fibrosi Versamento pleurico o pericardio Alterazioni dell esofago o delle ossa NSIP, polmonite interstiziale non specifica

6 Radiol med (2010) 115: sebbene non siano mai state impiegate in questo contesto, potrebbero migliorare la diagnosi differenziale. Questa diagnosi differenziale è importante alla luce del dati che dimostrano come la UIP associata alle altre malattie sia meno letale della forma idiopatica [23], forse perché nelle altre patologie la UIP rappresenta uno stadio terminale di un processo di rimaneggiamento strutturale fibrosante, mentre nella IPF rappresenterebbe un substrato patologico primitivo fortemente progressivo. Ne consegue che l accuratezza diagnostica della HRCT può aumentare, se si dispone di una documentazione evolutiva della malattia. Spettro dei quadri HRCT nella IPF Fig. 3 A 64-year-old woman with biopsy-proven nonspecific interstitial pneumonia. HRCT shows peripheral ground-glass opacities with sparing of the subpleural regions and a focal consolidation (probably representing a focus of organising pneumonia) (arrow). Fig. 3 Donna di 64 anni affetta da NSIP confermata alla biopsia. L immagine HRCT mostra opacità ground-glass periferiche che tendono a risparmiare le regioni subpleuriche ed un area di consolidazione (che rappresenta probabilmente un area focale di polmonite organizzativa) (freccia). È molto importante tenere presente che circa un terzo dei pazienti con UIP non dimostra un pattern tipico HRCT a causa o dell assenza dei reperti cardine della UIP (es. honeycombing evidente) (Fig. 6) o della presenza di reperti indicativi per altre patologie, come ground-glass predominante, profuse aree di oligoemia, consolidazioni, noduli e distribuzioni atipiche delle lesioni (Fig. 7) [24, 25]. Questi quadri HRCT atipici della UIP sono molto simili o del tutto identici a quelli della NSIP, anche se è probabile che nella pratica clinica possano essere interpretati con una più ampia varietà di malattie (es. polmonite da ipersensibilità cronica e sarcoidosi). In questi pazienti, l assenza del pattern HRCT tipico presuppone la biopsia chirurgica che rivela la diagnosi di UIP. La ragione per cui questi pazienti non dimostrano le classiche caratteristiche HRCT della UIP non è chiara, anche se è stato ipotizzato che queste siano forme di malattia ancora ad uno stadio iniziale o espressione della coesistenza di parti di polmone interessato da UIP e parti da NSIP. La probabilità diagnostica di UIP può essere schematizzata in base ai reperti HRCT come riportato in Tabella 2 e nelle Figg. 1, 6, 7 [25]. Fig. 4 A 69-year-old woman with a markedly fibrotic biopsy-proven nonspecific interstitial pneumonia. The HRCT pattern closely resembles that of typical idiopathic pulmonary fibrosis, although honeycombing is less extensive than traction bronchiectasis and ground-glass opacities. Note that the abnormalities tend to spare the subpleural regions (arrows). Fig. 4 Donna di 69 anni con NSIP di grado fibrotico molto marcato, confermata alla biopsia. Il quadro HRCT è molto simile a quello classico della IPF, anche se in questo caso le anormalità sono costituite principalmente da bronchiectasie da trazione frammiste ad opacità ground-glass ed in misura minore da honeycombing; è importante notare come le alterazioni tendano a risparmiare le regioni subpleuriche (freccie). allows UIP to be distinguished from fibrosing NSIP [21]. As with the histopathological picture, the typical radiological picture of UIP may be associated with diseases of known aetiology, especially chronic hypersensitivity pneumonitis (Fig. 5). Although in some cases certain findings Valore prognostico dell HRCT Il decorso clinico variabile della IPF, caratterizzato dall alternarsi di lunghi periodi di stabilità a fasi di graduale declino ed accelerazioni della malattia, sottolinea la necessità di identificare dei fattori che definiscano meglio la prognosi dei pazienti al momento della diagnosi [26]. A questo proposito è possibile ottenere importanti informazioni attraverso la valutazione del pattern e dell estensione della malattia all HRCT. Flaherty et al. [24] dimostrarono che i casi di IPF istologicamente confermati con una HRCT tipica per UIP avevano una sopravvivenza media significativamente inferiore (21 mesi) di quelli con un quadro HRCT indeterminato o suggestivo di NSIP (69 mesi) [24]. Questo dato non ha trovato conferma nel lavoro recente di Sumikawa et al.

7 532 Radiol med (2010) 115: may refine the differential diagnosis between idiopathic UIP (IPF) and the above diseases (Table 1), the final diagnosis of IPF requires additional clinical information to exclude potential aetiologies. Areas of decreased attenuation indicative of air trapping and generally supporting a diagnosis of chronic hypersensitivity pneumonitis may also be observed in the typical pattern of IPF [22]. The nature of such areas interspersed with fibrosis has not yet been defined in IPF, and expiratory scans, although never used in this context, might help to improve the differential diagnosis. This differentiation is important in view of the evidence that UIP associated with other diseases is less lethal than the idiopathic form [23], perhaps because in the other diseases UIP is the end stage of a process of fibrosing structural remodelling, whereas in IPF, it would represent a heavily progressive primary pathological substrate. It follows that the diagnostic accuracy of HRCT may be heightened by access to documentation on the evolution of the disease. Spectrum of HRCT patterns in IPF It is important to bear in mind that approximately one third of patients with UIP do not show any typical HRCT pattern owing to either the absence of typical findings of UIP (e.g. evident honeycombing) (Fig. 6), or the presence of findings suggestive of other diagnoses such as predominant groundglass signs, extensive areas of decreased attenuation, consolidation, nodules and atypical distribution of lesions (Fig. 7) [24, 25]. Such atypical HRCT patterns of UIP are very similar or identical to those of NSIP, although in clinical practice, they are likely to be misdiagnosed as a wider range of diseases (e.g. chronic hypersensitivity pneumonitis and sarcoidosis). In these patients, the absence of a typical HRCT pattern calls for surgical biopsy that reveals a diagnosis of UIP. The reason these patients fail to show the classic HRCT appearances of UIP is unclear, although it thought that these are forms of initial disease or the expression of the coexistence of UIP and NSIP in different parts of the lung. The diagnostic probability of UIP can be schematised on the basis of the HRCT findings, as shown in Table 2 and Figs. 1, 6, 7 [25]. Prognostic value of HRCT The variable clinical course of IPF, characterised by the alternation of long periods of stability with phases of gradual decline and disease acceleration emphasises the need to identify factors capable of better predicting patient prognosis [26]. In this regard, important information can be obtained by evaluating the pattern and the extent of disease on HRCT. Flaherty et al. showed that patients with histologically Fig. 5 Chronic hypersensitivity pneumonitis in a 72-year-old woman exposed to birds. The HRCT scan obtained through the mid lungs shows anterior predominant reticular pattern and severe traction bronchiectasis; an area of decreased attenuation is visible posteriorly (circle). Fig. 5 Allevatrice di uccelli di 72 anni con polmonite da ipersensibilità cronica. La HRCT dimostra a livello delle regioni intermedie polmonari la presenza di reticolazioni e severe bronchiectasie da trazione predominanti a livello delle zone ventrali dei polmoni; un area di oligoemia è apprezzabile posteriormente (cerchio). Fig. 6 HRCT pattern consistent with IPF in a 62-year-old man with biopsyproven IPF. The transverse HRCT image through the lower lobes shows patchy and peripheral reticular opacities with subtle traction bronchiectasis. Fig. 6 Pattern HRCT probabile per IPF in un uomo di 62 anni con IPF confermata alla biopsia. L immagine HRCT trasversale a livello dei lobi inferiori, dimostra la presenza di opacità reticolari con minime bronchiectasie da trazione a distribuzione patchy e periferica. [25] che, classificando secondo lo schema riportato in Tabella 2 le HRCT di 98 pazienti con IPF confermata mediante esame istologico, non hanno osservato differenze statisticamente significative in termini di sopravvivenza tra i gruppi di pazienti con aspetto HRCT diverso. Dallo stesso studio, è invece emerso che il grading della fibrosi (ottenuto valutando il rapporto tra opacità ground-glass,

8 Radiol med (2010) 115: a b Fig. 7a,b Atypical HRCT findings in a 62-year-old man with IPF diagnosed by surgical lung biopsy. HRCT images through the a upper and b lower lobes show patchy ground-glass and peripheral reticular opacities. Some lobules appear more radiolucent, accentuating the picture of mosaic perfusion. The findings are more suggestive of hypersensitivity pneumonitis than of IPF. Fig. 7a,b Uomo di 62 anni con un quadro HRCT atipico per IPF diagnosticata alla biopsia chirurgica polmonare. Le immagini HRCT a livello dei lobi polmonari superiori (a) ed inferiori (b) mostrano opacità ground-glass a chiazze ed opacità reticolari periferiche. Alcuni lobuli polmonari appaiono più iperdiafani, accentuando il quadro di perfusione a mosaico. I reperti sono più suggestivi di polmonite da ipersensibilità che di IPF. proven cases of IPF with an HRCT pattern typical of UIP had a significantly shorter survival rate (21 months) than those with HRCT findings that were indeterminate or suggestive of NSIP (69 months) [24]. This was not confirmed in the recent report of Sumikawa et al. [25] who, after classifying HRCT scans of 98 patients with histologically confirmed IPF according to the scheme in Table 2, failed to find any statistically significant differences in survival rates between the groups of patients with different HRCT patterns. The same study showed that the degree of fibrosis (obtained by evaluating ground-glass opacities, reticular patterns and honeycombing) and the extent of traction bronchiectasis were the only significant predictors of mortality in IPF [25]. Recent studies confirmed that the severity of fibrosis (reflecting the extent of reticulation and honeycombing) assessed by visual score at HRCT upon diagnosis, along with reduced diffusing capacity of lung for carbon monoxide (DL co ), would prove more useful than a typical UIP pattern (assessed, for example, according to the criteria in Table 2) in predicting outcome in IPF [26, 27]. Moreover, emphysema detection on HRCT in patients with IPF appears to be another important prognostic indicator, especially considering that patients with IPF and emphysema are more likely to develop pulmonary hypertension, an independent strong predictor of mortality in IPF [18]. There is a plethora of examples of published correlative studies demonstrating good agreement between overall disease extent at CT and lung function parameters in IPF [28 30]. Whereas the variable degree of ventilation observed in UIP consisting of cystic air spaces (which may or may not trap air) and marked fibrosis is likely to reticolazioni e honeycombing) e l estensione delle bronchiectasie da trazione erano gli unici fattori in grado di predire la mortalità dei pazienti con IPF [25]. Altri recenti studi hanno confermato che la severità della fibrosi (espressione dell estensione delle reticolazioni e dell honeycombing) valutata mediante score visivo all HRCT al momento della diagnosi, insieme alla riduzione della capacità di diffusione del monossido di carbonio (diffusing capacity of lung for carbon monoxide, DL co ), risulterebbero essere più importanti della tipicità del pattern UIP (valutata, ad esempio, secondo i criteri riportati in Tabella 2) nel predire l outcome dei pazienti con IPF [26, 27]. Inoltre, l identificazione dell enfisema all HRCT nei pazienti con IPF sembra fornire un altro importante indice prognostico, soprattutto in considerazione del fatto che i pazienti con IPF ed enfisema tendono a sviluppare maggiormente la ipertensione polmonare che è un fattore indipendente fortemente predittivo della mortalità nella IPF [18]. Vi è una pletora di esempi in letteratura di studi correlativi che dimostrano una buona concordanza tra l estensione globale della malattia alla tomografia computerizzata (TC) e i parametri funzionali nella IPF [28 30]. Mentre il grado di ventilazione variabile che si osserva nella UIP, composta di spazi aerei cistici (che possono intrappolare l aria o meno) e marcata fibrosi, probabilmente indebolisce le correlazioni tra estensione di malattia e gli indici volumetrici delle prove di funzionalità respiratoria, per una data estensione di polmone fibrotico la DL co è ridotta, riflettendo una mancanza di perfusione (indipendentemente se il polmone affetto sia ventilato o meno) [31, 32]. Dagli studi di correlazione TCfunzionali è stato inoltre ricavato un indice composito funzionale (combinazione di indici funzionali che comprende oltre

9 534 Radiol med (2010) 115: Table 2 Classification of HRCT patterns of UIP in the evaluation of patients with suspected idiopathic pulmonary fibrosis HRCT pattern Classic UIP Probable UIP Suggesting an alternative diagnosis (e.g. NSIP) Main HRCT abnormalities Honeycombing with predominantly basal-subpleural distribution, peripheral reticular opacities, absence of atypical findings (e.g. centrilobular nodules, predominant ground-glass opacities, consolidation) Reticular opacities with a predominantly basal-subpleural distribution, minimal or no honeycombing, absence of atypical findings No honeycombing, presence of atypical findings UIP, usual interstitial pneumonia; NSIP, nonspecific interstitial pneumonia Tabella 2 Classificazione dei quadri di tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) per la valutazione dei pazienti con sospetta IPF Quadro HRCT UIP classico UIP probabile Suggestivo di diagnosi alternativa (es. NSIP) Principali alterazioni HRCT Honeycombing a distribuzione prevalentemente basale-subpleurica, opacità reticolari periferiche, assenza di reperti atipici (es. noduli centrolobulari, ground-glass predominante, consolidazioni) Opacità reticolari a distribuzione prevalentemente basale-subpleurica, minimo o assente honeycombing, assenza di reperti aipici No honeycombing, presenza di reperti atipici UIP, polmonite interstiziale usuale; NSIP, polmonite interstiziale non specifica weaken correlations between disease extent and the volumetric indices of lung function, DL co decreases for a given extent of fibrotic lung, reflecting a lack of perfusion (regardless of whether the affected lung is ventilated) [31, 32]. From CT lung-function correlation studies, a composite functional index has been derived (a combination of functional indices including DL co, forced expiratory volume in 1 s and forced vital capacity), which has greater accuracy in predicting disease extent on CT as well as accounting for concurrent emphysema, which can confound correlations between disease extent on CT and DL co alone [30]. Therefore, repeat CT scans for the follow-up of patients with stable IPF are not recommended, as changes in respiratory function indices provide a sufficiently accurate reflection of the disease status on HRCT. CT scans are, however, often repeated in IPF patients, mainly when severe complications are clinically suspected, when new opacities emerge on chest X-ray or prior to transplantation. Evaluation of complications with HRCT The suspicion of acute exacerbation (or acceleration) of the disease raised by superimposed patterns of DAD and/or organising pneumonia is a common reason for repeat HRCT scans in patients with a known diagnosis of IPF. In acute exacerbations, there is evidence of ground-glass opacities and/or of consolidation superimposed on honeycombing alla DL co anche il volume respiratorio forzato in 1 secondo e la capacità vitale forzata) in grado di prevedere in maniera più accurata l estensione della malattia alla TC, tenendo conto anche del coesistente enfisema che normalmente può perturbare le relazioni tra estensione di malattia alla TC e la sola DL co [30]. Per questo motivo non è indicato ripetere l esame TC nel follow-up dei pazienti con IPF in condizioni cliniche stabili, in quanto il trend degli indici di funzionalità respiratoria nel tempo riflette in modo sufficientemente accurato lo status della malattia alla HRCT. Tuttavia, l esame TC viene ripetuto spesso nei pazienti con IPF, principalmente nel sospetto clinico di gravi complicanze, in caso di comparsa di nuove opacità all esame radiografico del torace o in fase pre-trapianto. Valutazione delle complicanze con la HRCT Il sospetto della riacutizzazione (o accelerazione) della malattia causato dal sovrapporsi di un quadro di danno alveolare diffuso e/o polmonite organizzativa, è motivo frequente di ripetizione di un controllo HRCT nei pazienti con IPF già diagnosticata. Nelle riacutizzazioni si osserva la comparsa di evidenti opacità ground-glass e/o di consolidazioni che si sovrappongono al background di honeycombing e di opacità reticolari e/o che coinvolgono le aree precedentemente risparmiate (Fig. 8) [33]. Quando il ground-glass si sviluppa in sede prevalentemente periferica

10 Radiol med (2010) 115: a b Fig. 8a,b A 63-year-old man with accelerated idiopathic pulmonary fibrosis due to superimposed diffuse alveolar damage. a The HRCT image reveals bilateral ground-glass opacities and reticulation. b HRCT obtained 12 days after surgical biopsy shows a significant increase in the ground-glass opacities diffusely involving both lungs. Fig. 8a,b Uomo di 63 anni con IPF in fase di accelerazione a causa della sovrapposizione di danno alveolare diffuso. a L immagine HRCT dimostra opacità ground-glass e reticolari bilateralmente. b La HRCT ripetuta 12 giorni dopo la biopsia chirurgica mostra un significativo aumento delle opacità ground-glass che coinvolgono diffusamente entrambi i polmoni. and reticulation and/or involving previously normal areas (Fig. 8) [33]. When the ground-glass opacities are predominantly peripheral, prognosis tends to be better compared with diffuse or multifocal opacities [33]. However, the diagnosis of acute exacerbation is largely based on clinical criteria, and HRCT can only confirm the presence of findings compatible with the clinical diagnosis [34]. Indeed, HRCT patterns virtually identical to those of true acute exacerbations caused by the onset of DAD are also seen in opportunistic superinfections (e.g. Pneumocystis jiroveci or Mycobacterium avium) and cardiac decompensation causing acute clinical deterioration, which makes it impossible to arrive at a differential diagnosis based on radiological data alone. A nodule inside or close to an area of fibrosis should always be carefully evaluated in view of the increased risk of cancer arising in scars [35]. The finding of enlarged mediastinal lymph nodes should not be regarded as a sign suggesting or demonstrating the presence of lung cancer, as these tend to be reactive processes in up to 70% of patients with IPF [36]. A final diagnosis of cancer is made by assessing the behaviour of nodules over time, by fineneedle-aspiration biology or by positron emission tomography (PET). Lung cancers frequently appear as ill-defined, sometimes large, masses (Fig. 9) [37]. In such cases the differential diagnosis includes tuberculosis (relatively common in patients with interstitial fibrosis and responsible for atypical presentations such as ill-defined basal opacities), postembolic infarction or plain fibrotic masses. Pulmonary arterial hypertension is found in up to 46% of la prognosi è migliore rispetto a quando è diffuso o multifocale [33]. Tuttavia, la diagnosi della riacutizzazione di malattia si basa prevalentemente su criteri clinici e l HRCT può solo confermare la presenza di reperti compatibili [34]. Infatti, quadri HRCT praticamente sovrapponibili a quelli delle riacutizzazioni vere e proprie causate dall insorgenza di un danno alveolare diffuso si osservano anche nei casi di sovrainfezioni opportunistiche (es. Pneumocystis jiroveci o Mycobacterium avium) e di scompenso cardiaco che determinano un peggioramento acuto del quadro clinico, rendendo praticamente impossibile la diagnosi differenziale solo sulla scorta dei dati radiologici. Un nodulo all interno o in vicinanze di un area fibrotica deve essere sempre considerato con attenzione, dato l aumentato rischio d insorgenza di neoplasie su cicatrice [35]. La presenza di linfonodi mediastinici ingranditi non deve essere considerata come un segno indicativo o probante di neoplasia polmonare, poiché questi si osservano normalmente su base reattiva fino nel 70% dei pazienti affetti da IPF [36]. La diagnosi definitiva di neoplasia si ottiene valutando il comportamento delle nodularità nel tempo, o mediante agoaspirato o esame di tomografia computerizzata ad emissione di positroni (PET). Le neoplasie polmonari si manifestano frequentemente come masse irregolari, anche di cospicue dimensioni (Fig. 9) [37]. In questi casi la diagnosi differenziale comprende: tubercolosi (relativamente comune nei pazienti con fibrosi interstiziale e responsabile anche di presentazioni atipiche, come opacità irregolari basali), infarti post-embolici o semplici agglomerati fibrotici. La ipertensione arteriosa polmonare è presente fino al 46% dei pazienti con IPF ed è un marker di prognosi negativa

11 536 Radiol med (2010) 115: Fig. 9 HRCT in a patient with idiopathic pulmonary fibrosis shows reticulation, subpleural honeycombing and traction bronchiectasis. An irregular mass (curved arrow) is seen within areas of severe fibrosis in the right lung. The diagnosis of pulmonary adenocarcinoma was confirmed by biopsy. Fig. 9 L HRCT in un paziente con IPF, dimostra reticolazioni, honeycombing e bronchiectasie da trazione subpleuriche. Una massa irregolare (freccia curva) è apprezzabile all interno delle aree fibrotiche nel polmone di destra. La diagnosi di adenocarcinoma polmonare è stata confermata con la biopsia. patients with IPF and is an indicator of poor outcome [18, 38, 39]. The presence of pulmonary hypertension in IPF should be excluded in consideration of its major therapeutic implications. Although a correlation exists between diameter of the pulmonary artery main trunk as measured on CT and pulmonary artery pressure as assessed through catheterisation of the right side of the heart, this is not maintained in patients with pulmonary fibrosis [38]. The increase in ratio between pulmonary artery diameter and ascending aorta diameter appears to be a more reliable CT indicator of pulmonary hypertension in IPF [38]. [18, 38, 39]. È necessario escludere la presenza della ipertensione polmonare nella IPF, poiché essa ha delle importanti implicazioni terapeutiche. Sebbene esista una correlazione tra il diametro del tronco principale dell arteria polmonare misurato alla TC ed il grado di pressione dell arteria polmonare valutata mediante cateterismo del cuore destro, questa non viene mantenuta nei pazienti con fibrosi polmonare [38]. L aumento del rapporto tra il diametro dell arteria polmonare e quello dell aorta ascendente sembra essere un indice TC più accurato per la valutazione della presenza della ipertensione polmonare nella IPF [38]. Conclusions In light of the latest published evidence, IPF appears to evolve according to different clinical phenotypes. A significant proportion of IPF cases do not present with the typical HRCT appearances, leading to major diagnostic errors when surgical biopsy cannot be performed. For a more appropriate diagnostic approach to these patients, further studies are required to define the role of HRCT in combination with clinical data and respiratory function tests, possibly based on criteria accounting for the evolution of the disease. Information about the HRCT findings that may affect the prognosis of IPF (e.g. pulmonary emphysema, pulmonary hypertension, traction bronchiectasis) should also be collected, if possible, in an attempt to obtain composite indices with clear cutoff values capable of predicting the evolution of the disease and thus modifying its treatment. Acknowledgements The authors wish to thank Stefano Lipia (University of Parma) for his significant contribution to the collection of the imaging material. Conclusioni In considerazione delle ultime evidenze riportate dalla letteratura, sembrerebbe che la IPF evolva secondo differenti fenotipi clinici. Una significativa percentuale dei casi di IPF non presenta caratteristiche HRCT tipiche, causando importanti errori diagnostici quando non è possibile eseguire la biopsia chirurgica. Per ottenere un approccio diagnostico più appropriato verso questi pazienti, sono necessari ulteriori studi per definire il ruolo della HRCT in combinazione con i dati clinici e i test di funzionalità respiratoria, probabilmente basati su criteri evolutivi della malattia. È anche necessario implementare le informazioni circa gli indici HRCT che possono influenzare la prognosi dei pazienti con IPF (es. enfisema polmonare, ipertensione polmonare, bronchiectasie da trazione), possibilmente cercando di ottenere indici compositi che forniscano semplici valori cut-off in grado di predire l andamento della malattia e modificare l approccio terapeutico. Ringraziamenti Gli autori desiderano ringraziare Stefano Lipia (Università di Parma) per il suo contributo significativo nella raccolta delle immagini.

12 Radiol med (2010) 115: Conflict of interest statement The authors declare that they have no conflict of interest to the publication of this article. References/Bibliografia 1. American Thoracic Society (2000) Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS). Am J Respir Crit Care Med 161: Maher TM, Wells AU, Laurent GJ (2007) Idiopathic pulmonary fibrosis: multiple causes and multiple mechanisms? Eur Respir J 30: American Thoracic Society; European Respiratory Society (2002). American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June Am J Respir Crit Care Med 165: Raghu G, Weycker D, Edelsberg J et al (2006) Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 174: du Bois RM, Wells AU (2001) Cryptogenic fibrosing alveolitis/idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J Suppl 32:43s 55s 6. Steele MP, Speer MC, Loyd JE et al (2005) Clinical and pathologic features of familial interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 172: Visscher DW, Myers JL (2006) Histologic spectrum of idiopathic interstitial pneumonias. Proc Am Thorac Soc 3: King TE Jr, Schwarz MI, Brown K et al (2001) Idiopathic pulmonary fibrosis: relationship between histopathologic features and mortality. Am J Respir Crit Care Med 164: Olson AL, Swigris JJ, Lezotte DC et al (2007) Mortality from pulmonary fibrosis increased in the United States from 1992 to Am J Respir Crit Care Med 176: Churg A, Müller NL, Silva CI et al (2007) Acute exacerbation (acute lung injury of unknown cause) in UIP and other forms of fibrotic interstitial pneumonias. Am J Surg Pathol 31: Kim DS, Collard HR, King TE Jr (2006) Classification and natural history of the idiopathic interstitial pneumonias. Proc Am Thorac Soc 3: Kondoh Y, Taniguchi H, Kitaichi M et al (2006) Acute exacerbation of interstitial pneumonia following surgical lung biopsy. Respir Med 100: Martinez FJ, Safrin S, Weycker D (2005) The clinical course of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Ann Intern Med 142: Lynch DA, Travis WD, Müller NL et al (2005) Idiopathic interstitial pneumonias: CT features. Radiology 236: Mueller-Mang C, Grosse C, Schmid K et al (2007) What every radiologist should know about idiopathic interstitial pneumonias. Radiographics 27: Battista G, Sassi C, Zompatori M et al (2003) Ground-glass opacity: interpretation of high resolution CT findings. Radiol Med 106: Spaggiari E, Zompatori M, Verduri A et al (2005) Early smoking-induced lung lesions in asymptomatic subjects. Correlations between high resolution dynamic CT and pulmonary function testing. Radiol Med 109: Mejía M, Carrillo G, Rojas-Serrano J et al (2009) Idiopathic pulmonary fibrosis and emphysema: decreased survival associated with severe pulmonary arterial hypertension. Chest 136: Cottin V, Nunes H, Brillet PY et al (2005) Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised entity. Eur Respir J 26: Kligerman SJ, Groshong S, Brown KK et al (2009) Nonspecific interstitial pneumonia: radiologic, clinical, and pathologic considerations. Radiographics 29: Sumikawa H, Johkoh T, Ichikado K et al (2006) Usual interstitial pneumonia and chronic idiopathic interstitial pneumonia: analysis of CT appearance in 92 patients. Radiology 241: Zompatori M, Calabrò E, Chetta A et al (2003) Chronic hypersensitivity pneumonitis or idiopathic pulmonary fibrosis? Diagnostic role of high resolution computed tomography (HRCT). Radiol Med 106: Park JH, Kim DS, Park IN et al (2007) Prognosis of fibrotic interstitial pneumonia: idiopathic versus collagen vascular disease-related subtypes. Am J Respir Crit Care Med 175: Flaherty KR, Thwaite EL, Kazerooni EA et al (2003) Radiological versus histological diagnosis in UIP and NSIP: survival implications. Thorax 58: Sumikawa H, Johkoh T, Colby TV et al (2008) Computed tomography findings in pathological usual interstitial pneumonia: relationship to survival. Am J Respir Crit Care Med 177: Best AC, Meng J, Lynch AM et al (2008) Idiopathic pulmonary fibrosis: physiologic tests, quantitative CT indexes, and CT visual scores as predictors of mortality. Radiology 246: Shin KM, Lee KS, Chung MP et al (2008) Prognostic determinants among clinical, thin-section CT, and histopathologic findings for fibrotic idiopathic interstitial pneumonias: tertiary hospital study. Radiology 249: Staples CA, Müller NL, Vedal S et al (1987) Usual interstitial pneumonia: correlation of CT with clinical, functional, and radiologic findings. Radiology 162: Wells AU, King AD, Rubens MB et al (1997) Lone cryptogenic fibrosing alveolitis: a functional-morphologic correlation based on extent of disease on thin-section computed tomography. Am J Respir Crit Care Med 155: Wells AU, Desai SR, Rubens MB et al (2003) Idiopathic pulmonary fibrosis: a composite physiologic index derived from disease extent observed by computed tomography. Am J Respir Crit Care Med 167: Strickland NH, Hughes JM, Hart DA et al (1993) Cause of regional ventilationperfusion mismatching in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: a combined CT and scintigraphic study. AJR Am J Roentgenol 161: Mino M, Noma S, Kobashi Y et al (1995) Serial changes of cystic air spaces in fibrosing alveolitis: a CTpathological study. Clin Radiol 50: