Guida alla terapia dell Ipertensione Arteriosa Polmonare Carlo D Agostino

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1 C a Guida alla terapia dell Ipertensione Arteriosa Polmonare Carlo D Agostino Cardiologia Ospedaliera Policlinico Bari

2 DISCLOSURE INFORMATION Carlo D Agostino negli ultimi due anni non ho avuto rapporti anche di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario

3 5 th World Symposium on PH: Modified classification of PH 1. Pulmonary arterial hypertension 1.1 Idiopathic PAH 1.2 Heritable PAH BMPR ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK Unknown 1.3 Drug- and toxin-induced 5% 1.4 Associated with Connective tissue diseases HIV infection Portal hypertension Congenital heart disease Schistosomiasis 1 Pulmonary veno-occlusive disease and/or pulmonary capillary haemangiomatosis 1 Persistent PH of the newborn (PPHN) 2. PH due to LHD 2.1 LV systolic dysfunction 2.2 LV diastolic dysfunction 2.3 Valvular disease 2.4 Congenital/acquired left heart inflow/outflow obstruction 78% 3. PH due to lung diseases and/or hypoxia 3.1 COPD 3.2 Interstitial lung disease 3.3 Other pulmonary diseases with mixed restrictive and obstructive pattern 3.4 Sleep-disordered breathing 3.5 Alveolar hypoventilation disorders 3.6 Chronic exposure to high altitude 3.7 Developmental lung diseases 4. CTEPH 10% 1,5% 5. PH with unclear multifactorial mechanisms 5.1 Haematological disorders: chronic haemolytic anaemia, myeloproliferative disorders, splenectomy 5.2 Systemic disorders: sarcoidosis, pulmonary histiocytosis, lymphangioleiomyomatosis 5.3 Metabolic disorders: glycogen storage disease, Gaucher disease, thyroid disorders 5.4 Others: tumoural obstruction, fibrosing mediastinitis, chronic renal failure, segmental PH 5% Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D34-41.

4 Ipertensione Arteriosa Polmonare - Gruppo 1 OMS 1. Idiopatica 2. Ereditaria 1. BMPR2 2. ALK1 3. SCONOSCIUTA 3. Da farmaci e tossine 4. Associata con (APAH) 1. Connettivopatia 2. HIV 3. Ipertensione portale 4. Cardiopatia congenita 5. Schistosomiasi 1.1 IAP veno occlusiva e capillari 1.2 IAP persistente del neonato Circa il 5% delle PH Prevalenza = 5,9-15 casi/milione Incidenza = 2,4 casi/milione/anno 39,2% IPAH 3,9% FPAH 15,3% Connettivopatia (prevalentemente sclerodermia) 11,3% Cardiopatia congenita 10,4% Ipertensione Portale 9,5% Anoressizzanti 6,2% HIV

5 Prognosi dei pazienti con Ipertensione Arteriosa Polmonare Classe NYHA alla presentazione Distanza percorsa al 6MWT alla presentazione Humbert M, et al. Circulation 2010;122:158-63

6 Strategia Il ricorso motivato e ragionato a mezzi idonei al raggiungimento di uno scopo. Devoto-Oli Vocabolario della lingua italiana La descrizione di un piano d'azione di lungo termine usato per impostare e successivamente coordinare le azioni tese a raggiungere uno scopo predeterminato. Wikipedia

7 #1 Counselling #2 Terapia di supporto #3 Vasoreattività? > Ca antagonisti #4 Inizio terapia specifica #5 Rivalutazione periodica frequente #6 Implementazione/modifica della terapia (rivalutazione e cateterismo cardiaco) #7 Terapia interventistica (settostomia/trapianto.)

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9 Exercise training improves peak oxygen consumption and haemodynamics in patients with severe pulmonary arterial hypertension and inoperable chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension: a prospective, randomized, controlled trial Ehlken E et al. Eur Heart J Jan 1;37(1):35-44.

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16 TEST DI VASOREATTIVITA Risposta positiva = Riduzione PAPm 10 mmhg per raggiungere un valora assoluto di PAPm 40 mmhg con CO incrementata o immodificata.

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19 Humbert M, Sitbon O, Simonneau G: NEJM 2004;351:1425 Meccanismi coinvolti

20 Farmaci approvati per il trattamento della IAP

21 Approval of PAH therapies Beraprost 1999 Iloprost inhaled 2004 US 2003 Europe Room-temperature stable epoprostenol i.v US, Switzerland & Canada 2013 Japan & Europe* Bosentan 2001 US 2002 Europe Iloprost i.v. Only approved in New Zealand Sildenafil 2005 Beraprost Epoprostenol i.v US 2001 Europe 21; 29 March 2015 Treprostinil i.v. or s.c US 2005 Europe *End of decentralised procedure in EU; local approvals ongoing Approval of these therapies varies by country, and thus they might not be approved in the indications mentioned in your country. Please refer to your local full SmPC before prescribing. Prolonged release derivative Ambrisentan 2007 US 2008 Europe 2009 Treprostinil inhaled Tadalafil 2008 Europe 2009 US 2013 Macitentan Treprostinil oral US Riociguat 2013 US 2014 Europe

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23 Sebbene ci sia stato un miglioramento dell outcome negli ultimi 15 anni, la prognosi a lungo termine rimane insiddisfacente Benza RL et al Chest 2012; 142:448-56

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25 Significato prognostico della variazione al follow up WHO I I WHO III-IV I-II WHO I-II III-IV WHO III-IV III-IV CI 2,5 L/min/m2 = CI <2,5 L/min/m2 2,5 CI 2,5 L/min/m2 <2,5 CI <2,5 L/min/m2 = SvO2 65% = SvO2 <65% 65% SvO2 65% <65% SvO2 <65% = NT-proBNP <1800 = NT-proBNP 1800 <1800 NT-proBNP <1800 >1800 NT-proBNP Nickel N, et al. Eur Respir J 2012;39:

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27 Scelta della strategia terapeutica Monoterapia iniziale Con quale farmaco? Come proseguire? Terapia di combinazione iniziale Con quali farmaci Come proseguire?

28 Possibili terapie di associazione Antagonisti Recettoriali della ET-1 Prostanoidi (e.v., s.c., os, inal) Inibitori della Fosfodiesterasi 5 o GCS

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30 Time to 1st morbidity or mortality event All-cause death OR Atrial septostomy OR Lung transplantation OR Initiation of i.v. or s.c. prostanoids OR Other worsening of PAH OR A decrease in 6MWD of at least 15%, confirmed by 2 tests on different days AND Worsening of PAH symptoms, which must include either: An increase in FC, or Appearance or worsening of symptoms of right heart failure AND Need for new PAH treatment(s): Oral or inhaled prostanoids Oral PDE-5 inhibitors ERA after discontinuation of study drug Intravenous diuretics

31 Patients without an event (%) SERAPHIN primary endpoint: Morbidity/mortality (composite endpoint) up to end of treatment Macitentan reduced the risk of a morbidity/mortality event (composite endpoint) by 45% (hazard ratio 0.55; p < 0.001) ; 29 March Macitentan 10 mg Placebo Time from treatment start (months) Patients at risk Macitentan 10 mg Placebo Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369:

32 Raccomandazioni per la monoterapia nella IAP 33 Galiè N. et al Eur Heart J 2015, Eur Respir J, 2015

33 2015; 379(9):

34 AMBITION Combination vs pooled monotherapy Galie N et al, et al. New Engl J Med 2015; 379(9):

35 BONSAI: Six-month results: % change comparison Mono (11) Upfront Combo (19) p RAP (%) +11 ± ± mpap (%) -19 ± ± CI (%) +23 ± ± PVR (%) -40 ± ± 12 < PA-SO 2 (%) +6 ± ± MWD (%) +10 ± ± Bachetti C. et al. J Respir Crit Care Med 2015.

36 4/6-month results: % change comparison AMBITION - BONSAI Ambrisentan + Tadalafil (19) Joint - INTENTION Bosentan + Sildenafil (23) RAP (%) mpap (%) CI (%) PVR (%) PA-SO 2 (%) MWD (%) M. Palazzini et al, ATS 2016.

37 Raccomandazioni per la terapia di combinazione iniziale nella IAP 38 Galiè N. et al Eur Heart J 2015, Eur Respir J, 2015

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42 Raccomandazioni per la terapia sequenziale nella IAP 43 Galiè N. et al Eur Heart J 2015, Eur Respir J, 2015

44 5 th World Symposium on PH: Evidence-based treatment algorithm Combination therapy and interventional procedures + Initial therapy with PAH approved drugs Inadequate clinical response Consider eligibility for lung transplantation Sequential combination therapy (I-A) ERAs Prostanoids + + PDE-5i or sgcs Inadequate clinical response on maximal therapy BAS (IIa-C) Referral for LUNG TRANSPLANTATION (I-C) Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.

45 46 Recommendations for evaluation of severity of pulmonary arterial hypertension and clinical response to therapy Galiè N. et al Eur Heart J 2015, Eur Respir J, 2015

46 Definizione della prognosi nella IAP 2015 ESC/ERS Guidelines

47 REAL IP REGISTRO ITALIANO IPERTENSIONE POLMONARE