I trial clinici nell ipertensione arteriosa polmonare: uno sguardo alla storia

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1 rassegna I trial clinici nell ipertensione arteriosa polmonare: uno sguardo alla storia Alberto Maria Marra 1, Michele D Alto 2, Anna Agnese Stanziola 3, Antonio Cittadini 4,5, Eduardo Bossone 6 1 IRCCS Fondazione SDN, Napoli 2 Dipartimento di Cardiologia, Seconda Università degli Studi, A.O.R.N. Monaldi, Napoli 3 Dipartimento di Malattie dell Apparato Respiratorio, Università degli Studi Federico II, Napoli 4 Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Università degli Studi Federico II, Napoli 5 Centro di Ricerca Interdipartimentale sui Biomateriali (CRIB), Università degli Studi Federico II, Napoli 6 Dipartimento Medico-Chirurgico di Cardiologia, A.O.U. Scuola Medica Salernitana, Salerno Clinical trials have remarkably changed the natural history of pulmonary arterial hypertension (PAH). Despite the relevant progresses achieved in terms of prognosis, PAH is still burned by high mortality rates, disability and low levels of quality of life. The aim of this review is to look over the history of clinical trials in PAH, starting from the little studies with prostacyclin analogues to the recent large randomized placebo-controlled trials. Moreover, the future perspectives of PAH management are addressed. Key words. Endothelin receptor antagonists; Phosphodiesterase type 5 inhibitors; Prostacyclin analogues; Pulmonary arterial hypertension; Randomized clinical trials. G Ital Cardiol INTRODUZIONE L ipertensione polmonare è una condizione clinica che si definisce da un punto di vista emodinamico dalla presenza di pressione arteriosa polmonare media (mpap) 25 mmhg. Le cause più comuni sono le malattie del cuore sinistro, le malattie del sistema respiratorio e l ipertensione polmonare secondaria a tromboembolismo polmonare cronico (Tabella 1). L ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è una grave condizione morbosa caratterizzata da un sostenuto aumento delle resistenze vascolari polmonari (PVR) che possono portare a scompenso cardiaco destro e a morte del paziente 1,2. Negli ultimi 25 anni, l ingresso nell arena clinica dei farmaci mirati alla cura della PAH ha costituito una svolta epocale nella storia di questa malattia. Dal primo studio condotto in aperto su 24 pazienti affetti da PAH idiopatica da Rubin et al. 3 nel 1990 fino ai recenti trial internazionali, multicentrici, in doppio cieco, randomizzati e controllati con placebo, che hanno arruolato alcune centinaia di pazienti, sono presenti in letteratura un totale di 29 studi clinici condotti in merito al trattamento dei pazienti affetti da PAH (Tabella 2) Le principali classi farmacologiche utilizzate in questi studi sono state le seguenti: prostanoidi, antagonisti recettoriali dell endotelina (ERA) ed inibitori dell enzima fosfodiesterasi-5 (PD5-i). L uso di tali molecole è stato associato a una considerevole riduzio Il Pensiero Scientifico Editore Ricevuto ; nuova stesura ; accettato Il dr. Marra dichiara di aver ricevuto onorari per relazioni da Bayer Healthcare. Gli altri autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Prof. Eduardo Bossone Divisione di Cardiologia, Cava de Tirreni e Costa d Amalfi, Dipartimento Cuore, A.O.U. Salerno, Via Principe Amedeo 36, Lauro (AV) ebossone@hotmail.com ne dei tassi di mortalità, a un miglioramento della capacità di esercizio fisico e ad un miglioramento dell emodinamica del microcircolo polmonare misurata mediante cateterismo cardiaco destro (RHC). È importante sottolineare come, in due metanalisi 32,33 condotte da gruppi indipendenti, sia stato dimostrato un beneficio rilevante in termini di mortalità associato all utilizzo di tali farmaci. Tuttavia la PAH è ancora gravata da elevati livelli di disabilità, bassi indici di qualità di vita e tassi di mortalità che raggiungono il 50% dopo 5 anni dalla diagnosi 34. L obiettivo di questa rassegna sarà ripercorrere la storia dei trial clinici nella PAH (Figura 1) e in seguito esporre anche le possibili prospettive future riguardanti il trattamento di questa condizione morbosa (Figura 2). ANNI : PRIME ESPERIENZE IN APERTO Negli anni 80 alcuni studi pilota condotti in aperto su un numero esiguo di pazienti hanno valutato il possibile uso di vasodilatatori come i calcioantagonisti o i prostanoidi nei pazienti affetti da PAH. Il primo studio condotto in maniera rigorosa su una casistica accettabile e comprendente un gruppo di controllo è stato quello condotto da Rubin et al. 3 negli Stati Uniti. In questo studio, considerato capostipite di tutti gli studi clinici d intervento nella PAH, 23 pazienti affetti da PAH idiopatica di grado severo (classe NYHA III-IV) erano randomizzati in due gruppi: uno assumeva infusione venosa continua di epoprostenolo e terapia convenzionale (n=11) e l altro, di controllo (n=12), assumeva solo terapia convenzionale (calcioantagonisti, digossina, diuretici). Tutti i pazienti erano sottoposti a RHC nel quale erano misurati in un primo momento i parametri a riposo e in seguito era condotto un test di vasoreattività polmonare tramite infusione di epoprostenolo. Tale test era interrotto all occorren- G ITAL CARDIOL VOL 17 1

2 AM Marra et al CHIAVE DI LETTURA Ragionevoli certezze. I trial clinici hanno radicalmente cambiato la storia naturale dell ipertensione arteriosa polmonare portando a considerevoli miglioramenti prognostici. Aspetti controversi. Nonostante tali progressi, l ipertensione arteriosa polmonare risulta ancora gravata da elevata mortalità, alta incidenza di disabilità e ridotti livelli di qualità di vita. Prospettive. Nuovi approcci terapeutici si rendono necessari (inibitori della tirosina chinasi, riociguat, training fisico). za di uno dei seguenti effetti: 1) una caduta >40% della pressione arteriosa sistolica, 2) un aumento >40% della frequenza cardiaca, 3) sintomi o segni di intolleranza all epoprostenolo. I due gruppi non mostrarono differenze in merito agli effetti emodinamici acuti successivi all infusione di epoprostenolo. Dopo 2 mesi dall arruolamento il gruppo trattato mostrava una riduzione di circa un terzo delle PVR (p=0.02) in assenza di cambiamenti statisticamente significativi nel gruppo che assumeva terapia convenzionale. Gli effetti benefici della somministrazione continua di epoprostenolo sono stati registrati anche dopo 18 mesi dall arruolamento. Il profilo di rischio dell epoprostenolo in tale studio è risultato accettabile con pochi effetti avversi registrati in massima parte attribuibili al sistema di somministrazione. Sei anni dopo lo stesso gruppo sperimentò l utilizzo di tale principio attivo in uno studio multicentrico comprendente una casistica più ampia (81 affetti da PAH idiopatica in classe NYHA III-IV) sia una durata maggiore (12 settimane) 4. Anche in questo studio era effettuato al momento dell arruolamento, durante RHC, un test di vasoreattività polmonare secondo lo stesso protocollo dello studio precedentemente menzionato 3. Lo studio aveva un disegno simile al lavoro di Rubin et al. 3. Anche in questo studio un gruppo assumeva epoprostenolo in aggiunta alla terapia convenzionale (n=41) ed un altro gruppo assumeva solo terapia convenzionale (n=40). Dopo 12 settimane il gruppo che riceveva infusione venosa continua di epoprostenolo ha mostrato un significativo aumento della distanza percorsa al test del cammino di 6 min (6MWTD) che costituiva l endpoint primario dello studio, mentre tale miglioramento non era registrato nel gruppo di controllo (p=0.02 vs controlli). Parallelamente, anche gli indici di qualità di vita e i parametri emodinamici erano migliorati in seguito all assunzione di tale farmaco. È interessante notare, sebbene tale studio non sia stato disegnato per endpoint robusti, come in questo studio sia stata osservata una riduzione significativa della mortalità nel gruppo in trattamento (p=0.003 vs controlli). Tuttavia entrambi gli studi, pur costituendo delle pietre miliari nella storia di tale patologia, erano gravati dallo stesso fattore limitante: la mancanza del braccio placebo. Tale limitazione sarà poi superata negli anni successivi. Tabella 1. Classificazione dell ipertensione polmonare. 1. Ipertensione arteriosa polmonare 1.1 Idiopatica 1.2 Ereditaria BMPR Altre mutazioni 1.3 Farmaci e tossine 1.4 Associata a condizioni morbose Malattie del tessuto connettivo HIV Ipertensione portale Cardiopatie congenite Schistostomiasi 1 Malattia venoocclusiva polmonare e/o emoangiomatosi capillare polmonare 1 1 Idiopatica 1 2 Ereditaria Mutazione di EIF2AK Altre mutazioni 1 3 Farmaci, tossine e radiazioni 1 4 Associata a: Malattie del tessuto connettivo HIV 1 Ipertensione polmonare persistente del neonato 2. Ipertensione polmonare secondaria a malattie ventricolari sinistre 2.1 Disfunzione sistolica del ventricolo sinistro 2.2 Disfunzione diastolica del ventricolo sinistro 2.3 Malattie valvolari 2.4 Ostruzioni al tratto di afflusso/efflusso ventricolare sinistro acquisite/congenite e cardiomiopatie congenite 2.5 Stenosi delle vene polmonari congenite/acquisite 3. Ipertensione polmonare secondaria a malattie polmonari 3.1 Bronchite cronica ostruttiva 3.2 Pneumopatie interstiziali 3.3 Altre pneumopatie miste ostruttive/restrittive 3.4 Disturbi respiratori correlati al sonno 3.5 Disordini ipoventilatori alveolari 3.6 Esposizione cronica ad elevate altitudini 3.7 Malattie polmonari dell età evolutiva 4. Ipertensione polmonare cronica tromboembolica 4.1 Ipertensione polmonare post-tromboembolica 4.2 Altre ostruzioni dell arteria polmonare Angiosarcoma Altri tumori intravascolari Arteriti Stenosi congenite all efflusso polmonare Infezioni da parassiti (idatidosi) 5. Ipertensione polmonare cronica tromboembolica 5.1 Disordini emoatologici: anemia emolitica cronica, disordini mieloproliferativi, splenectomia 5.2 Disordini sistemici: sarcoidosi, istiocitosi polmonare, lindoangioleiomiomatosi 5.3 Disordini metabolici: glicogenosi, malattia di Gaucher, malattie tiroidee 5.4 Altri: microangiopatia trombotica polmonare tumorale, mediastinite fibrosante, insufficienza renale cronica, ipertensione polmonare segmentale Adattata da Galiè et al. 2. 2

3 La storia dei trial nell ipertensione polmonare Tabella 2. Trial clinici nell ipertensione arteriosa polmonare. Acronimo Autore N. pazienti Agente Controllo Classe Endpoint primario Risultato principale Prostanoidi CIPPPH Rubin 3 19 Epoprostenolo Terapia convenzionale III-IV PVR -35% gruppo trattato (p=0.022) PPHSG Barst 4 81 Epoprostenolo Terapia convenzionale III-IV 6MWTD +10% gruppo trattato (p=0.002 vs placebo) ALPHABET Galiè Beraprost Placebo II-III 6MWTD +23% gruppo trattato (p=0.036 vs placebo) Beraprost Study Group Barst Beraprost Placebo II-III TTCW -17% eventi dopo 6 mesi gruppo trattato (p=0.02 vs placebo) non sostenuto a 12 mesi (p=0.254 vs placebo) AIR Olschewski Iloprost Placebo III-IV 6MWTD+ NYHA +16.8% miglioramento clinico gruppo trattato (p=0.007 vs placebo) Trepostinil Study Group Simonneau Treprostinil Placebo II-IV 6MWTD +5% gruppo trattato (p=0.006 vs placebo) STEP McLaughlin 9 68 Iloprost + bosentan Placebo + bosentan II-IV 6MWTD +10% gruppo trattato (p=0.051) TRUST Hiremath Treprostinil Placebo III-IV 6MWTD +40% gruppo trattato (p=0.02 vs placebo) GRIPHON Sitbon Selexipag Placebo II-III TTCW -60% eventi nel gruppo trattato Antagonisti recettoriali dell endotelina Channick Bosentan Placebo III-IV 6MWTD +30% gruppo trattato (p=0.02 vs placebo) BREATHE-1 Rubin Bosentan Placebo III-IV 6MWTD +15% gruppo trattato (p=0.001) BREATHE-2 Humbert Bosentan + Epoprostenolo + placebo III-IV PVR -36.3% gruppo trattato (p=0.08 vs placebo) epoprostenolo STRIDE-1 Barst Sitaxsentan Placebo II-IV Picco VO % gruppo 300 mg (p=0.01 vs placebo), nessun beneficio gruppo 100 mg STRIDE-2 Barst Sitaxsentan Placebo II-IV 6MWTD +7% gruppo trattato (p=0.07 vs placebo) ARIES-1 Galiè Ambrisentan Placebo I-IV 6MWTD +9% gruppo 5 mg (p=0.008 vs placebo), +12% gruppo 10 mg (p=0.001 vs placebo) ARIES-2 Galiè Ambrisentan Placebo I-IV 6MWTD +9% gruppo 2.5 mg (p=0.02 vs placebo), +14% gruppo 5 mg (p=0.001 vs placebo) EARLY Galiè Bosentan Placebo II PVR, 6MWTD -17% PVR gruppo trattato (p= vs placebo), +3% 6MWTD (p=0.8 vs placebo) SERAPHIN Pulido Macitentan Placebo I-IV TTCW -7% gruppo 3 mg (p=0.01 vs placebo), -15% gruppo 10 mg (p=0.001 vs placebo) Inibitori della PD5 SUPER Galiè Sildenafil Placebo I-IV 6MWTD +13% gruppo 20 mg (p=0.04 vs placebo), +13% gruppo 40mg (p=0.01 vs placebo), +15% gruppo 80 mg (p= vs placebo) PACES Simonneau Sildenafil + epoprostenolo Placebo+ epoprostenolo I-IV 6MWTD +7% gruppo sildenafil (p=0.001) PHIRST Galiè Tadalafil Placebo I-IV 6MWTD Incremento dose-dipendente 6MWTD (p=0.001) EVALUATION Jing Vardenafil Placebo II-III 6MWTD +17% incremento gruppo trattato (p=0.001 vs placebo) (continua) 3

4 AM Marra et al (segue) Tabella 2. Risultato principale Agente Controllo Classe Endpoint primario Acronimo Autore N. pazienti Altre terapie Ghofrani Imatinib Placebo II-IV 6MWTD +7% gruppo trattato (p=ns) ASA-STAT Kawut Aspirina, simvastatina Placebo I-III 6MWTD Nessun effetto di entrambi i trattamenti IMPRES Hoeper Imatinib Placebo I-IV 6MWTD +8% gruppo trattato (p=0.002 vs placebo) PATENT-1 Ghofrani Riociguat Placebo I-IV 6MWTD +10% gruppo trattato (p=0.0001) CHEST-1 Ghofrani Riociguat Placebo I-IV 6MWTD +13% gruppo trattato (p=0.001) Riociguat + sildenafil Placebo + sildenafil I-IV PAS Nessun effetto del trattamento PATENT PLUS Galiè Combinazione SERAPH Wilkins Sildenafil Bosentan III Massa VD -5% gruppo sildenafil (p=0.012 vs basale), nessun miglioramento nel gruppo bosentan AMBITION Galiè Tadalafil + ambrisentan Tadalafil + ambrisentan II-III TTCW -50% riduzione eventi nel gruppo terapia combinazione 6MWTD, distanza percorsa al test del cammino di 6 min; NYHA, New York Heart Association; PAS, pressione arteriosa sistolica; PD5, fosfodiesterasi-5; PVR, resistenze vascolari polmonari; TTCW, tempo dall arruolamento al peggioramento clinico; VD, ventricolo destro; VO 2, consumo di ossigeno. ANNI : LA COMPARSA DELLA TERAPIA ORALE E DEGLI STUDI CON PLACEBO Il primo lustro del nuovo millennio si caratterizza per l ingresso nell arena clinica dei farmaci prescrivibili per via orale. Tali farmaci appartengono sia alla categoria dei prostanoidi sia a due nuove classi farmaceutiche che saranno decisive nella storia di questa patologia: i PD5-i e gli ERA. Le molecole appartenenti a queste due ultime classi farmacologiche agiscono su pathway molecolari implicati nello sviluppo e nella progressione della PAH. Nel 2001 è stato pubblicato su Lancet un primo studio del gruppo di Channick et al. 12 inerente all utilizzo del bosentan, un ERA di tipo A e di tipo B, in 32 pazienti affetti da PAH idiopatica o associata a sclerodermia in classe NYHA III-IV che non assumevano prostanoidi. Questo studio si contraddistingue per essere il primo nella storia della PAH che ha utilizzato un braccio placebo. Dopo 12 settimane di follow-up il gruppo trattato con bosentan mostrava un aumento della 6MWTD (endpoint primario dello studio) di 70 m (p=0.02 vs placebo), una riduzione statisticamente significativa delle PVR (p= vs placebo) ed un aumento dell indice cardiaco (p= vs placebo). Tali risultati erano confermati anche dopo un follow-up più duraturo (20 settimane). I risultati di questo studio sono stati poi confermati in quello che è considerato il primo grande trial multicentrico randomizzato, in doppio-cieco, il BREATHE-1 (Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy) 13. In questo studio erano arruolati 213 pazienti affetti da PAH idiopatica o associata a malattie del tessuto connettivo (sclerodermia e lupus eritematoso sistemico). Tali pazienti erano randomizzati a placebo (n=69) e a bosentan (n=74 nel gruppo 125 mg e n=70 nel gruppo 250 mg) ed erano valutati dopo 16 settimane di trattamento. L endpoint primario era costituito dalla 6MWTD. Alla fine dello studio è stato registrato un miglioramento di 36 m nei due gruppi in trattamento e un deterioramento di 8 m nel gruppo placebo (p<0.001). La terapia con bosentan risultava inoltre associata ad un miglioramento dell indice di dispnea Borg, della classe NYHA e del tempo al peggioramento clinico, che è un parametro composito che include morte, trapianto polmonare, ospedalizzazione per PAH o necessità di inserimento di terapia con prostanoidi. Come principale effetto collaterale era registrato un peggioramento degli indici di funzionalità epatica. Nello stesso anno è stato pubblicato lo studio ALPHABET (Arterial Pulmonary Hypertension and Beraprost European Trial) inerente all utilizzo di un prostanoide per via orale, il beraprost 5. Questo studio è stato il primo ad arruolare pazienti in classe funzionale NYHA II e a includere oltre alla PAH idiopatica e alla forma associata a malattie del connettivo, ulteriori forme cliniche di PAH come le forme associate a cirrosi epatica, HIV, cardiopatie congenite. Sebbene dopo 12 settimane il miglioramento della 6MWTD (endpoint primario dello studio) risultava statisticamente significativo nella popolazione generale (p=0.036), una sottoanalisi ha mostrato come tale miglioramento fosse più pronunciato nei pazienti affetti da PAH idiopatica (p=0.035) mentre l effetto del beraprost nei pazienti con forme di PAH associate era pressoché nullo (p=0.676). Nessuna differenza inoltre è stata notata tra i due gruppi per ciò che riguarda le variabili di emodinamica cardiopolmonare e la classe funzionale. Un secondo studio in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo ha valutato gli effetti del beraprost a 12 mesi di follow-up in 116 pazienti con PAH in classe NYHA II-III 6. Questo studio ha mostrato che i pazienti trattati con 4

5 La storia dei trial nell ipertensione polmonare 1 PGI 2 CIPPPH PPHSG 1 ERA Channick et al. (Bosentan) ALPHABET, AIR, BREATHE 1, TREPOSTINIL STUDY GROUP BERAPROST STUDY GROUP 1 PD5-i BREATHE 1, STRIDE 1 SUPER, SERAPH STEP, STRIDE 2 ARIES 1, ARIES 2, EARLY, PACES PHIRST TRUST, Ghofrani et al. (Imatinib) Terapia up-front EVALUATION IMPRES, PATENT 1, CHEST 1, SERAPHIN PATENTplus, AMBITION GRIPHON ? PVR, 6MWTD 6MWTD, VO 2 di picco, TTCW TTCW Studi non controllati con vasodilatatori Farmaci mirati alla PAH Figura 1. Storia dei trial clinici nell ipertensione arteriosa polmonare (PAH). ERA, antagonista recettoriale dell endotelina; 6MWTD, distanza percorsa al test del cammino di 6 min; PD5-i, inibitore della fosfodiesterasi-5; PGI 2, prostaglandina I 2 ; PVR, resistenze vascolari polmonari; TTCW, tempo dall arruolamento al peggioramento clinico; VO 2, consumo di ossigeno. beraprost presentavano un miglioramento della 6MWTD a 3 mesi (+22 m rispetto al basale) e a 6 mesi (+31 m) rispetto al placebo. Tuttavia, questo miglioramento non era più rilevato a 9 e 12 mesi. I risultati di questi due trial penalizzeranno l uso del beraprost in futuro. Infatti attualmente esso è prescrivibile solo in Giappone e in Corea del Sud 35. Un diverso percorso ha invece riguardato un altra molecola della stessa classe: il treprostinil. Il vantaggio di tale molecola è la sua efficacia paragonabile a quella dell epoprostenolo, ma accompagnata ad una maggiore stabilità emodinamica che ne permette una continua somministrazione per via sottocutanea 36. Il primo studio clinico condotto sul treprostinil 8 ha valutato l uso di tale molecola per 12 settimane su 469 pazienti (236 randomizzati a placebo e 233 a treprostinil) affetti da PAH idiopatica o associata a malattie del connettivo/malattie cardiache congenite in classe NYHA II-IV per un periodo di 12 settimane. L infusione avveniva tramite pompa sottocutanea ad una dose iniziale di 1.25 ng/kg/min e veniva aumentata fino ad una dose massima alla quale venivano raggiunti sia una risposta clinica ed emodinamica adeguata che un accettabile profilo di rischio. Alla fine dello studio è stato registrato un modesto ma statisticamente significativo aumento medio di 16 m (p=0.006) della 6MWTD (endpoint principale dello studio). È interessante tuttavia sottolineare la presenza in tale studio di una relazione diretta tra la massima dose di treprostinil raggiunta e il miglioramento clinico ottenuto. Tuttavia una sottoanalisi dei dati ha dimostrato che i pazienti maggiormente compromessi (6MWTD al basale <150 m) risultavano avere un miglioramento di gran lunga maggiore (+51 ± 16 m; p=0.002), rispetto a quello registrato nei pazienti con una 6MWTD al basale >351 m (-2 ± 12; p=0.869). Nello stesso anno è stata valutata un altra molecola della classe dei prostanoidi che ha il vantaggio di poter essere somministrata per via inalatoria: l iloprost. Il primo studio inerente all iloprost è stato l AIR (Aerosolized Iloprost Randomized Study) 7. Un totale di 203 pazienti affetti da PAH severa (classe NYHA III-IV) o associata a ipertensione polmonare secondaria a tromboembolia polmonare cronica (CTEPH) era randomizzato ad inalazioni di iloprost (n=101) o di placebo (n=102). L endpoint principale era costituito da un combinato di aumento del 10% della 6MWTD o un miglioramento della classe NYHA in assenza di morte o peggioramento delle condizioni cliniche. Dopo 12 settimane era registrato un miglioramento dell endpoint composito nel gruppo iloprost (p=0.007). Tale miglioramento risultava più pronunciato nei pazienti affetti da PAH (58.8 m) rispetto a quelli con CTEPH (16 m). Successivamente il trial BREATHE-2 ha cercato di valutare l effetto combinato di bosentan ed epoprostenolo 14. In questo trial della durata di 16 settimane, 33 pazienti affetti da PAH idiopatica o associata a malattie del connettivo in classe NYHA III-IV ricevevano epoprostenolo e dopo 2 giorni erano randomizzati a placebo (n=10) o bosentan (n=22). Tale studio non è riuscito a dimostrare un effetto benefico della combinazione di tali farmaci in termini di capacità fisica ed emodinamica polmonare. Probabilmente una inadeguata dimensione 5

6 AM Marra et al Paziente naïve Terapia con Calcioantagonisti si Rischio basso intermedio (classe WHO II III) Diagnosi di PAH confermata presso Centro di riferimento tramite RHC Test di vasoreattività positivo? no Rischio elevato (classe WHO IV) Misure generali e Terapia di supporto Training fisico Vaccino antiinfluenzale e antipneumococco Evitare gravidanze Diuretici in caso di scompenso cardiaco destro o ritenzione idro salina Supplemento ossigeno in caso di pao 2 <60 mmhg TAO in caso di IPAH, HPAH o PAH secondaria ad anoressizzanti orali Correzione stati anemici INIZIALE MONOTERAPIA (ERA o PD5 i) oppure INIZIALE TERAPIA COMBINAZIONE (Tadalafil + Ambrisentan) Risposta clinica inadeguata INIZIALE TERAPIA COMBINAZIONE che includa anche un analogo delle prostacicline Terapia sequenziale doppia o tripla Considerare riferimento a Centro trapianti Risposta clinica inadeguata Settostomia atriale oppure Trapianto Figura 2. Algoritmo terapeutico dell ipertensione arteriosa polmonare (PAH). ERA, antagonista recettoriale dell endotelina; HPAH, ipertensione arteriosa polmonare ereditaria; IPAH, ipertensione arteriosa polmonare idiopatica; pao 2, pressione parziale arteriosa di ossigeno; PD5-i, inibitore della fosfodiesterasi-5; RHC, cateterismo cardiaco destro; TAO, terapia anticoagulante orale; WHO, Organizzazione Mondiale della Sanità. Adattata da Galiè et al. 2. campionaria può aver avuto un ruolo importante sul risultato negativo di tale studio. Una delle critiche mosse nei confronti del bosentan è stata la mancanza di selettività per i due recettori dell endotelina, il recettore di tipo A e il recettore di tipo B. Infatti, mentre l attivazione del recettore di tipo A è implicata nella risposta vasocostrittrice e nella proliferazione delle cellule muscolari lisce dell albero vascolare polmonare, il recettore di tipo B è maggiormente implicato nella clearance dell endotelina endogena e per tale motivo un suo antagonismo potrebbe avere un effetto negativo. Per tale motivo il sitaxsentan è emerso come possibile prospettiva terapeutica per la sua attività selettiva di antagonismo nei confronti del solo recettore di tipo A. Il primo trial che ha valutato gli effetti del sitaxsentan è stato lo STRIDE-1 (Sitaxsentan To Relieve Impaired Exercise) 15. Questo studio aveva lo scopo di valutare gli effetti dell as- sunzione di sitaxsentan (100 mg e 300 mg) per 12 settimane in 178 pazienti (n=60 placebo, n=55 gruppo 100 mg, n=63 gruppo 300 mg) affetti da PAH idiopatica o associata a malattie del tessuto connettivo/malattie cardiache congenite in termini di performance cardiopolmonare misurata tramite test cardiopolmonare. Sebbene il gruppo che assumeva 300 mg di sitaxsentan abbia mostrato un miglioramento significativo (p=0.01) di +3.1% del picco del consumo di ossigeno predetto, gli altri parametri misurati al test cardiopolmonare risultavano invariati alla fine dello studio. Tuttavia sia il gruppo 100 mg che il gruppo 300 mg mostravano miglioramenti della 6MWTD e dell emodinamica polmonare. Il profilo di rischio del sitaxsentan risultava gravato da un considerevole aumento delle transaminasi che aveva colpito circa il 20% dei pazienti nel gruppo 300 mg. Nonostante, in seguito lo studio STRIDE-2 16 riuscirà nell intento di dimostrare un efficacia 6

7 La storia dei trial nell ipertensione polmonare anche per la dose minore (100 mg) grazie a una casistica più ampia, il sitaxsentan verrà ritirato dal mercato nel 2011 per l occorrenza di due casi di epatite fulminante 37,38. Dal 2005 sono stati pubblicati i primi studi inerenti ai PD5-i. Il primo trial è il SUPER (Sildenafil Use in Pulmonary Ar- terial Hypertension) 20. In questo studio 278 pazienti (prevalentemente in classe NYHA II-III) erano randomizzati a placebo (n=70) e a tre differenti dosaggi di sildenafil, 20 mg tid (n=69), 40 mg tid (n=67), 80 mg tid (n=71) 3 volte al giorno. Dopo 12 settimane è stato riportato un miglioramento medio della 6MWTD (endpoint primario dello studio) in tutti i gruppi in trattamento e rispettivamente +13% (20 mg), +13.3% (40 mg) e +14.7% (80 mg) (tutti p=0.001). Inoltre erano registrati miglioramenti anche negli endpoint secondari (emodinamica polmonare e classe funzionale). Il mancato riscontro in tale studio di un evidente effetto dose-dipendente sull endpoint principale dello studio costituisce il motivo principale per il quale la Food and Drug Administration (FDA) e la sua controparte europea European Medicines Agency (EMA) abbiano approvato come dose massima 20 mg tid. Tuttavia ciò ha generato numerose polemiche in quanto spesso si rende necessario una titolazione del farmaco a mg tid per ottenere un adeguata risposta clinica. ANNI : ALTRI FARMACI E TERAPIA DI COMBINAZIONE Sebbene il quinquennio precedente sia stato decisivo nella storia della PAH, gli studi prodotti in quel periodo hanno riguardato esclusivamente pazienti naïve al trattamento. Gli studi prodotti nella seconda parte dei primi anni 2000 hanno valutato pazienti che già assumevano terapie mirate per la PAH. Due studi si sono rivelati fondamentali in tal senso: lo STEP (Safety and Pilot Efficacy Trial in Combination with Bosentan for Evaluation in Pulmonary Arterial Hypertension) 9 ed il PACES (Pulmonary Arterial Hypertension Combination Study of Epoprostenol and Sildenafil) 21. Lo studio STEP 9 ha coinvolto 67 pazienti (33 randomizzati a placebo e 34 ad iloprost per via inalatoria) affetti da PAH idiopatica o associata a malattie del tessuto connettivo, in classe NYHA II-IV, in terapia stabile con bosentan da almeno 4 mesi. Dopo 12 settimane di osservazione, l aggiunta di iloprost ha determinato un incremento medio di 26 m della 6MWTD (endpoint primario dello studio) (p=0.05 vs placebo) e delle PVR (p=0.007 vs placebo). Un altro dato molto interessante emerso dallo studio STEP è che l aggiunta di iloprost ha rallentato la progressione della malattia essendo associata a un più lungo tempo al peggioramento clinico (p=0.02 vs placebo). Nello studio PACES 21, invece, è stato aggiunto sildenafil in 267 pazienti (133 gruppo placebo e 134 gruppo sildenafil) in terapia stabile e di lunga durata con epoprostenolo endovenoso. Alla fine delle 16 settimane di osservazione è stato riportato dagli autori un miglioramento medio di circa 30 m nel gruppo sildenafil (p=0.001 vs placebo). Inoltre, l aggiunta di sildenafil determinava un miglioramento dei parametri emodinamici ed un maggiore tempo al peggioramento clinico. Un dato interessante emergente dallo studio PACES è che il miglioramento della 6MWTD risultava più accentuato nei pazienti meno compromessi, ovvero con un 6MWD al basale >325 m (+39 m). Per tale motivo, con l esigenza di valutare esclusivamente pazienti con uno stato di malattia meno compromesso, è stato condotto lo studio EARLY (Endothelin Antagonist trial in Mildly Symptomatic Pulmonary Arterial Hypertension Patients) 18. Lo studio EARLY ha valutato l efficacia della terapia con bosentan in 185 pazienti in classe WHO II per un periodo di 24 mesi. La terapia con bosentan risultava associata ad un miglioramento statisticamente significativo della 6MWTD (p=0.001) ed un miglioramento del tempo al peggioramento clinico (p=0.01). Nello stesso anno sono stati pubblicati due studi concomitanti (ARIES-1 e -2 [Ambrisentan in Pulmonary Arterial Hypertension, Randomized, Double Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Efficacy Study]) inerenti all utilizzo di un ERA selettivo per il recettore A, l ambrisentan 17. In entrambi gli studi venivano considerati tre gruppi che assumevano dosi diverse di farmaco (ARIES-1: placebo, n=67; ambrisentan 5 mg, n=67; ambrisentan 10 mg, n=68; ARIES-2: placebo, n=65; ambrisentan 2.5 mg, n=64; ambrisentan 5 mg, n=63). Alla fine delle 12 settimane di durata dello studio è stato registrato un miglioramento statisticamente significativo della 6MWTD (endpoint primario dello studio) in tutti i gruppi che assumevano ambrisentan, rispettivamente 32 m per 2.5 mg, 45 m dei due gruppi combinati in ARIES-1 e ARIES-2 che assumevano 5 mg, 51 m nel gruppo 10 mg (tutti p=0.001 vs placebo). Nello studio ARIES-2, inoltre, è stato registrato un significativo miglioramento del tempo al peggioramento clinico per entrambi i gruppi ambrisentan (p=0.001 vs placebo). Per quanto riguarda il profilo di rischio l assunzione di ambrisentan non ha mostrato di essere associata ad un peggioramento della funzione epatica a differenza delle molecole appartenenti alla stessa classe farmacologica (bosentan e sitaxsentan). In seguito, un altro trial, il PHIRST (Pulmonary Arterial Hypertension and Response to Tadalafil) ha valutato l efficacia di 4 diverse dosi (2.5, 10, 20 e 40 mg) di tadalafil, una molecola appartenente alla classe dei PD5-i 22. In tale studio il 53% dei 405 pazienti arruolati era già in terapia con bosentan. Alla fine delle 12 settimane dello studio è stato osservato un miglioramento dose-dipendente della 6MWTD (endpoint primario). Tuttavia, solo il gruppo 40 mg ha raggiunto la significatività statistica (p=0.01). Una sottoanalisi ha dimostrato poi che l effetto del tadalafil era più accentuato nei pazienti treatment-naïve (44 m) rispetto ai pazienti già in terapia con bosentan (23 m). Un altro dato interessante emerso dallo studio PHIRST è stato il prolungamento del tempo al peggioramento clinico del gruppo tadalafil 40 mg (p=0.04 vs placebo). Verso la fine del decennio due piccoli ma significativi studi hanno aggiunto nuove conoscenze in merito al trattamento della PAH. Un piccolo studio indiano (TRUST, Treprostinil for Untreated Symptomatic PAH) 10 ha dimostrato la capacità del treprostinil endovenoso di migliorare la 6MWTD e di ridurre l attivazione infiammatoria. Infine uno studio pilota condotto dal gruppo di Ghofrani et al. 24 ha testato nel 2010 gli effetti di imatinib, un inibitore della tirosina chinasi, una via molecolare implicata nei modelli animali nello sviluppo e nella progressione della PAH 39. Questo studio condotto su 59 pazienti ha mostrato un miglioramento dell emodinamica polmonare ed un accettabile profilo di rischio dell Imatinib, gettando le basi per futuri studi inerenti tale molecola. ANNI : NUOVI FARMACI E NUOVI ENDPOINT Nell ultimo quinquennio numerosi trial clinici sono stati pubblicati in letteratura. Nello studio EVALUATION (Efficacy and Safety of Vardenafil in the Treatment of Pulmonary Arterial 7

8 AM Marra et al Hypertension) 23, condotto interamente presso Centri cinesi, è stata valutata l efficacia e il profilo di rischio del vardenafil, un farmaco della classe dei PD5-i. In questo studio 66 pazienti (22 randomizzati a placebo e 44 a vardenafil) in classe WHO II-III erano studiati per 12 settimane. Alla fine dello studio l assunzione di vardenafil si associava ad un miglioramento di 69 m della 6MWTD (p=0.001) e tale miglioramento risultava mantenuto fino a 24 settimane. Inoltre miglioravano significativamente anche le PVR (p=0.003) e l indice cardiaco (p=0.005). Il profilo di rischio del vardenafil risultava piuttosto accettabile con una bassa incidenza di eventi avversi (2.3%). Nello stesso anno era pubblicato lo studio ASA-STAT (Randomized Clinical Trial of Aspirin and Simvastatin for Pulmonary Arterial Hypertension) che impiegava aspirina e simvastatina 25. Le basi fisiopatologiche che sottendevano tale studio risiedevano nell importanza dell attivazione piastrinica e nelle proprietà antiproliferative e vasoattive delle statine. Sessantacinque pazienti erano randomizzati a quattro gruppi: aspirina/simvastatina (n=16), aspirina/simvastatina placebo (n=16), aspirina placebo/simvastatina (n=16) e aspirina placebo/simvastatina placebo (n=17). Dopo 6 mesi di osservazione non veniva osservato alcun miglioramento dovuto sia all aspirina, sia alla simvastatina e sia all associazione dei due farmaci. Un ulteriore nuovo approccio terapeutico è stato sperimentato con lo studio IMPRES (Imatinib in Pulmonary Arterial Hypertension, a Randomized Efficacy Study) 25 che ha valutato l utilizzo di imatinib su una casistica più ampia (202 pazienti) rispetto allo studio precedente 24. I pazienti arruolati in questo studio dovevano assumere già almeno due farmaci mirati alla PAH. Alla fine delle 24 settimane dello studio era registrato un miglioramento clinicamente significativo (p=0.002) della 6MWTD (endpoint primario dello studio) e delle PVR (p=0.001). Questi risultati sono da ritenere considerevoli in quanto una buona percentuale dei pazienti arruolati (41%) risultava già assumere una triplice terapia. Tuttavia nel corso dello studio sono stati registrati 8 casi (di cui 2 con esito fatale) di ematoma subdurale in pazienti già in terapia con anticoagulanti. Tale risultato avverso ha scoraggiato l utilizzo dell imatinib che appare tuttora non prescrivibile nella terapia dei pazienti con PAH. Nel luglio 2013 sono stati pubblicati due studi inerenti a una nuova classe farmacologica: gli stimolatori della guanilato-ciclasi solubile. Il capostipite di tale classe è il riociguat, farmaco che ha un duplice meccanismo d azione. Infatti, agisce sensibilizzando la guanilato-ciclasi solubile all ossido nitrico e al contempo stimola direttamente la guanilato-ciclasi solubile, indipendentemente dalla presenza o meno di ossido nitrico. Questo secondo meccanismo potrebbe essere teoricamente importante in quanto i pazienti con PAH sono caratterizzati da ridotti livelli di ossido nitrico nella circolazione polmonare. Lo studio PATENT-1 (Pumonary Artertial Hypertension Soluble Guanylate Cyclase-Stimulator Trial) 27 ha valutato l uso di riociguat in 443 pazienti affetti da PAH in classe NYHA I-IV per 12 settimane. Alla fine dello studio è stato riportato un miglioramento di 30 m (p=0.001) della 6MWTD (endpoint primario dello studio). Tale miglioramento risultava statisticamente significativo sia nei pazienti treatment naïve sia nei pazienti che già assumevano farmaci mirati alla PAH. Inoltre è stato registrato un miglioramento di tutti gli endpoint secondari dello studio, ovvero PVR (p=0.001), livelli di frammento N-terminale del propeptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP) (p=0.001) e tempo al peggioramento clinico (p=0.005). Lo studio CHEST-1 (Chronic Thromboembolic Pulmonary Arterial Hypertension Soluble Guanylate Cyclase-Stimulator Trial) 28 ha per la prima volta valutato pazienti affetti da CTEPH inoperabile o persistente dopo endoarterectomia. Dopo 16 settimane il gruppo assumente riociguat mostrava un miglioramento medio di 36 m (p=0.001). Il riociguat risultava così il primo farmaco ad essere associato ad un effetto benefico in questa categoria di pazienti. Un analisi retrospettiva ha poi dimostrato come l assunzione di riociguat sia associata ad una riduzione delle dimensioni delle camere cardiache destre e ad un miglioramento della funzione sistolica del ventricolo destro 40. L ultimo studio in ordine temporale inerente ai pazienti affetti da PAH è lo studio SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve Clinical Outcome) 19. In questo studio veniva valutata l efficacia di 6 mesi di terapia con macitentan, una molecola della classe degli ERA, su un endpoint composito di morte, settostomia atriale, trapianto polmonare, inizio di terapia con prostanoidi o peggioramento dello stato di malattia (definita come la comparsa di uno dei seguenti: peggioramento >15% della 6MWTD, peggioramento classe funzionale WHO, scompenso cardiaco destro, morte). Un totale di 742 pazienti (250 gruppo placebo, 250 gruppo 3 mg macitentan, 242 gruppo 10 mg macitentan) è stato arruolato nello studio. Alla fine dello studio l assunzione di macitentan risultava in un miglioramento dose-dipendente dell endpoint primario dello studio statisticamente significativo (-8.4%, p=0.01 nel gruppo 3 mg; -15%, p=0.001 nel gruppo 10 mg). Tale studio ha i suoi punti di forza nella numerosità del campione (elevata per essere uno studio sulla PAH), nella durata (circa 2 anni) e nella complessità dell endpoint primario. È infatti convinzione della comunità scientifica e dell EMA che un endpoint più complesso di morbilità e mortalità sia preferibile ai classici parametri usati negli anni passati (6MWTD ed emodinamica) per valutare l efficacia di un farmaco in una malattia così aggressiva 41. Lo studio AMBITION (A Study of First-Line Ambrisentan and Tadalafil Combination Therapy in Subjects With Pulmonary Arterial Hypertension) costituisce un ulteriore breakthrough nella storia della PAH. Tale studio ha valutato due differenti approcci terapeutici: la terapia di combinazione (tadalafil + ambrisentan) in prima linea verso la monoterapia con i singoli farmaci 31. Secondo quanto riportato dagli autori la terapia di combinazione in prima linea ha dimostrato di ridurre il rischio di fallimento clinico (definito come prima occorrenza di un composito di morte, ospedalizzazione per peggioramento della PAH, progressione della malattia e insoddisfacente risposta clinica a lungo termine) del 50% se paragonato sia alla monoterapia (hazard ratio 0.502; p=0.0002). Inoltre è stato registrato nel gruppo in terapia combinata una riduzione dei valori di NT-proBNP (p=0.001), una più alta percentuale di pazienti con risposta soddisfacente (39 vs 29%; p=0.03) ed un miglioramento della 6MWTD (p=0.001). Gli eventi avversi che occorrevano più frequentemente nei pazienti nel gruppo di trattamento risultavano congestione nasale, cefalea, edema periferico ed anemia. Un altro studio clinico destinato a diventare di fondamentale importanza è lo studio GRIPHON (Prostacyclin [PGI2] Receptor Agonist in Pulmonary Arterial Hypertension) 11. Tale studio ha valutato gli effetti del selexipag, un agonista recettoriale del recettore IP delle prostacicline. Lo studio GRIPHON è risultato il più grande trial multicentrico randomizzato in doppio cieco, avendo arruolato 1156 pazienti in 181 Centri di 39 paesi. Nel marzo del 2015 sono stati presentati i risultati 8

9 La storia dei trial nell ipertensione polmonare preliminari durante i lavori del congresso dell American College of Cardiology, tenutosi a San Diego (California). La terapia con selexipag è risultata associata ad una riduzione del 40% del tempo al peggioramento clinico rispetto al placebo (p<0.0001). Gli effetti collaterali più frequentemente registrati sono stati quelli comunemente associati anche alle prostacicline: cefalea, diarrea, nausea, dolore mascellare, vomito, dolore alle estremità, mialgie, naso-faringiti e flushing. CAMBIAMENTI NELLA SCELTA DEGLI ENDPOINT I compiti principali dei trial clinici sono 1) sviluppare nuovi approcci terapeutici che incrementino il numero di opzioni per i clinici, 2) fornire conferma definitiva dell effettivo beneficio di una determinata terapia, e 3) determinare le migliori strategie terapeutiche. Tuttavia, seppur costituiscano uno strumento essenziale, i trial possiedono come principale limitazione quella di non rappresentare lo standard di cura del mondo reale, avendo spesso criteri di inclusione/esclusione molto stretti. I trial clinici sono stati decisivi nel fornire evidenze di efficacia di varie molecole ma sono risultati limitati nella durata e negli scopi. Una prima analisi riguarda gli endpoint usati negli studi. Un endpoint affidabile deve riflettere sia lo status sintomatologico e la capacità funzionale sia la sopravvivenza del paziente. Paradigmatico è l esempio dell utilizzo della 6MWTD e dei parametri di emodinamica polmonare come endpoint principali nella maggior parte degli studi che recentemente sono stati criticati in base al loro scarso potere predittivo degli eventi clinici 42,43. Inoltre i dati dello studio di Barst et al. 6 inerenti alla terapia con beraprost dimostrano come i miglioramenti della 6MWTD possano non risultare sostenuti anche dopo pochi mesi. Inoltre è importante ricordare come gli studi dei decenni passati fossero di breve durata per facilitare l approvazione di terapie di una patologia rapidamente progressiva e considerata orfana. Oggi invece vi è l esigenza di dimostrare gli effetti a lungo termine delle terapie in studio 44. Nasce quindi l esigenza di utilizzare endpoint più robusti che possano riflettere meglio la progressione della malattia. Esempio emblematico è quello del tempo al peggioramento clinico, definito come il tempo intercorrente dalla randomizzazione al primo evento significativo di peggioramento della malattia ovvero morte, settostomia atriale, trapianto polmonare, inizio di terapia con infusioni endovenose o sottocutanee di prostanoidi, decadimento della classe funzionale o della 6MWTD e segni di scompenso cardiaco destro. Tale endpoint, utilizzato come endpoint secondario in numerosi studi, è stato recentemente promosso ad endpoint primario nello studio SERAPHIN 19 e nei sovracitati studi AMBITION 31 e GRIPHON 11. PROSPETTIVE FUTURE Gli studi condotti negli ultimi 25 anni hanno garantito un notevole passo in avanti nella gestione dei pazienti affetti da PAH. La Figura 1 mostra come il numero dei trial inerenti alla PAH sia cresciuto in maniera esponenziale negli ultimi 25 anni ed è destinato a crescere ulteriormente. Tuttavia la PAH rimane ancora una malattia gravata da elevati tassi di mortalità. Interessanti risultati emergono da esperienze preliminari riguardanti nuove strategie terapeutiche come ad esempio la terapia genetica, l utilizzo delle cellule staminali e l uso di dispositivi 44. Notevoli risultati inoltre sono stati ottenuti dagli studi inerenti al training fisico, che tuttavia devono essere ancora testati in uno studio prospettico e multicentrico 45,46. Recentemente il training fisico è stato inserito come terapia di supporto secondo quanto prescritto dalle raccomandazioni ufficiali 35 sulla base di tre trial randomizzati (classe I, livello di evidenza A). In tali studi il training fisico ha portato ad un miglioramento della capacità funzionale cardiorespiratoria e della qualità di vita e in alcuni studi sono stati riportati accettabili tassi mortalità ad 1 e 2 anni 46. Un recente studio ha dimostrato come il training fisico di bassa intensità della durata di 4-7 giorni alla settimana possa portare a considerevoli miglioramenti sia della capacità da sforzo cardiopolmonare (picco VO 2 ) che dell emodinamica polmonare 50. Tale studio costituisce un ulteriore passo in avanti nell utilizzo di tale approccio terapeutico nell ipertensione polmonare che ha dimostrato di migliorare la performance fisica e la qualità di vita dei pazienti affetti da questa condizione morbosa, nell attesa di futuri dati sull outcome 51. Tuttavia come enunciato in precedenza, tale condizione clinica rimane fatale e il trapianto polmonare risulta ad oggi l unica terapia curativa di questa condizione clinica. La PAH è inoltre associata a frequente disabilità fisica che porta spesso i pazienti a ridotti livelli di qualità di vita. Frequenti inoltre sono le ospedalizzazioni per scompenso cardiaco destro, le quali sono gravate da elevati costi per il sistema sanitario. Inoltre è ancora misconosciuto il management delle comorbilità in questa condizione clinica. Per tale motivo numerosi studi saranno necessari in futuro per garantire a tutti i pazienti affetti da questa condizione clinica un miglioramento dell aspettativa e della qualità di vita. RIASSUNTO I trial clinici hanno radicalmente cambiato la storia dell Ipertensione arteriosa polmonare (PAH), modificandone la progressione, un tempo vista come inesorabile. Tuttavia la PAH è ancora gravata da elevati tassi di mortalità e da un basso livello di qualità di vita. Questa rassegna si propone di ripercorrere la storia dei trial nella PAH, partendo dai primi piccoli studi d intervento, condotti in aperto negli anni 90, fino ai recenti grandi trial randomizzati e controllati con placebo. Inoltre verranno anche affrontate le prospettive future di trattamento di questa patologia. Parole chiave. Analoghi delle prostacicline; Antagonisti del recettore dell endotelina; Inibitori della fosfodiesterasi 5; Ipertensione arteriosa polmonare; Trial clinici randomizzati. BIBLIOGRAFIA 1. Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R, et al. Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62:D Consensus conference del marzo 2013 durante il simposio mondiale sull ipertensione polmonare. 2. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society 9

10 AM Marra et al for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016;37: Rubin LJ, Mendoza J, Hood M, et al. Treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol). Results of a randomized trial. Ann Intern Med 1990;112: Primo trial d intervento nell ipertensione arteriosa polmonare. 4. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al.; Primary Pulmonary Hypertension Study Group. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996;334: Galiè N, Humbert M, Vachiéry JL, et al.; Arterial Pulmonary Hypertension and Beraprost European (ALPHABET) Study Group. Effects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2002;39: Barst RJ, McGoon M, McLaughlin V, et al.; Beraprost Study Group. Beraprost therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003;41: Olschewski H, Simonneau G, Galiè N, et al.; Aerosolized Iloprost Randomized Study Group. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002;347: Simonneau G, Barst RJ, Galiè N, et al.; Treprostinil Study Group. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002;165: McLaughlin VV, Oudiz RJ, Frost A, et al. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006;174: Hiremath J, Thanikachalam S, Parikh K, et al. Exercise improvement and plasma biomarker changes with intravenous treprostinil therapy for pulmonary arterial hypertension: a placebo-controlled trial. J Heart Lung Transplant 2010;29: Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al.; GRIPHON Investigators. Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2015;373: Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet 2001;358: Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002;346: Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, et al. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J 2004;24: Barst RJ, Langleben D, Frost A, et al.; STRIDE-1 Study Group. Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004;169: Barst RJ, Langleben D, Badesch D, et al.; STRIDE-2 Study Group. Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selective endothelin-a receptor antagonist sitaxsentan. J Am Coll Cardiol 2006;47: Galiè N, Olschewski H, Oudiz RJ, et al.; Ambrisentan in pulmonary Arterial Hypertension, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Efficacy Studies (ARIES) Group. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation 2008;117: Galiè N, Rubin L, Hoeper M, et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;371: Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al.; SERAPHIN Investigators. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013;369: Galiè N, Ghofrani HA, Torbicki A, et al.; Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension (SUPER) Study Group. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005;353: Simonneau G, Rubin LJ, Galiè N, et al.; PACES Study Group. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med 2008;149: Galiè N, Brundage BH, Ghofrani HA, et al.; Pulmonary Arterial Hypertension and Response to Tadalafil (PHIRST) Study Group. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2009;119: Jing ZC, Yu ZX, Shen JY, et al.; Efficacy and Safety of Vardenafil in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension (EVALUATION) Study Group. Vardenafil in pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med 2011;183: Ghofrani HA, Morrell NW, Hoeper MM, et al. Imatinib in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to established therapy. Am J Respir Crit Care Med 2010;182: Kawut SM, Bagiella E, Lederer DJ, et al.; ASA-STAT Study Group. Randomized clinical trial of aspirin and simvastatin for pulmonary arterial hypertension: ASA- STAT. Circulation 2011;123: Hoeper MM, Barst RJ, Bourge RC, et al. Imatinib mesylate as add-on therapy for pulmonary arterial hypertension: results of the randomized IMPRES study. Circulation 2013;127: Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, et al.; PATENT-1 Study Group. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013;369: Ghofrani HA, D Armini AM, Grimminger F, et al.; CHEST-1 Study Group. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013;369: Galiè N, Müller K, Scalise AV, Grünig E. PATENT PLUS: a blinded, randomised and extension study of riociguat plus sildenafil in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2015;45: Wilkins MR, Paul GA, Strange JW, et al. Sildenafil versus Endothelin Receptor Antagonist for Pulmonary Hypertension (SERAPH) study. Am J Respir Crit Care Med 2005;171: Galiè N, Barberà JA, Frost AE, et al.; AMBITION Investigators. Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2015;373: Bai Y, Sun L, Hu S, Wei Y. Combination therapy in pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis. Cardiology 2011;120: Galiè N, Manes A, Negro L, Palazzini M, Bacchi-Reggiani ML, Branzi A. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2009;30: McGoon MD, Benza RL, Escribano-Subias P, et al. Pulmonary arterial hypertension: epidemiology and registries. J Am Coll Cardiol 2013;62:D Galiè N, Corris PA, Frost A, et al. Updated treatment algorithm of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62:D Gaine SP, Rubin LJ. Medical and surgical treatment options for pulmonary hypertension. Am J Med Sci 1998;315: Chin M, Levy RD, Yoshida EM, Byrne MF. Sitaxsentan-induced acute severe hepatitis treated with glucocorticoid therapy. Can Respir J 2012;19:e Lee WT, Kirkham N, Johnson MK, Lordan JL, Fisher AJ, Peacock AJ. Sitaxentan-related acute liver failure in a patient with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2011;37: Ghofrani HA, Seeger W, Grimminger F. Imatinib for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005;353: Marra AM, Egenlauf B, Ehlken N, et al. Change of right heart size and func- 10