Linee guida europee sull ipertensione polmonare: cosa c è di nuovo?

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1 editoriale Linee guida europee sull ipertensione polmonare: cosa c è di nuovo? Fabrizio Morandi U.O. Cardiologia 1, Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi, Varese G Ital Cardiol 2016;17(12): INTRODUZIONE L ipertensione polmonare (PH) è una condizione fisiopatologica che può complicare molte affezioni cardiovascolari, respiratorie, reumatologiche, infettive, ematologiche ecc. Tale complessità è alla base della multidisciplinarietà della Task Force che ha elaborato le ultime linee guida della European Society of Cardiology/European Respiratory Society (ESC/ ERS) 1, che aggiornano le precedenti del Per ottenere un documento funzionale e completo, la struttura è stata semplificata. Si ritrovano novità che riguardano la classificazione e le strategie diagnostiche e terapeutiche, aggiornate con i nuovi farmaci a disposizione e le nuove evidenze sulle strategie di combinazione di più farmaci. Vengono inoltre ulteriormente sottolineati il ruolo e l importanza dei Centri di riferimento che devono soddisfare requisiti ben definiti 1,2. CLASSIFICAZIONE Come nelle precedenti linee guida la classificazione suddivide le varie forme in 5 gruppi sulla base di parametri fisiopatologici, anatomo-patologici e terapeutici. Rispetto ai documenti precedenti: le più frequenti forme di presentazione pediatriche vengono ulteriormente suddivise nei diversi gruppi per poter avere un unica classificazione esaustiva sia per l adulto sia per il bambino e pertanto nel gruppo 2 (comprendente le forme post-capillare) sono state aggiunte le patologie pediatriche acquisite e congenite del tratto di efflusso o afflusso del ventricolo sinistro e le cardiomiopatie pediatriche; le forme persistente del neonato sono state sotto-categorizzate (gruppo 1 ) all interno del gruppo 1, che comprende le forme di ipertensione arteriosa polmonare (PAH); il gruppo 1 che comprende le forme veno-occlusive e l emangiomatosi capillare polmonare è stato dettagliato in una sotto-classificazione (idiopatica, ereditaria, indotta da tossine, farmaci e radiazioni e forme associate); la PH associata all anemia emolitica viene spostata dal 2016 Il Pensiero Scientifico Editore Ricevuto ; accettato L autore dichiara nessun conflitto di interessi. Le opinioni espresse in questo articolo non riflettono necessariamente quelle dell Editor del Giornale Italiano di Cardiologia. Per la corrispondenza: Dr. Fabrizio Morandi Via Monte Bernasco 71, Varese Fabrizio.Morandi@asst-settelaghi.it primo (PAH) al quinto gruppo (PH con meccanismi non chiari o multifattoriali), in quanto le caratteristiche anatomo-patologiche (assenza di lesioni plessiformi) ed emodinamiche (resistenze vascolari polmonari basse e gettata cardiaca alta) sono peculiari; il gruppo 4 è stato rinominato introducendo oltre alla forma tromboembolica anche le altre cause di ostruzione dell arteria polmonare (neoplasie, arteriti e parassitosi); al gruppo 5 è stata aggiunta la PH localizzata in aree segmentarie di polmone irrorate da collaterali aorto-polmonari tipiche dei pazienti con cardiopatie congenite (atresia della tricuspide o dell arteria polmonare). DEFINIZIONE EMODINAMICA La definizione è rimasta tale e descrive una condizione emodinamica caratterizzata da un valore di pressione arteriosa polmonare media (PAPm) 25 mmhg a riposo, determinata mediante cateterismo cardiaco destro. Poiché il valore di PAPm medio nella popolazione normale è pari a 14 ± 3 mmhg con un limite superiore di 20 mmhg, il significato di un valore di PAPm tra 21 e 24 mmhg rimane non chiaro. Come già segnalato nelle precedenti linee guida, il termine di PH da sforzo inteso come un incremento >30 mmhg non deve essere utilizzato per mancanza di evidenze affidabili sul normale comportamento dei valori pressori nel circolo polmonare durante sforzo e sulle implicazioni prognostiche di tale dato. La definizione di PAH si completa con il parametro emodinamico delle resistenze vascolari polmonari (PVR). La PAH è caratterizzata da una pressione capillare polmonare/di incuneamento (PAWP) 15 mmhg e da PVR >3 UW in assenza di altre cause pre-capillare come malattie del parenchima polmonare, tromboembolismo o cause rare. Un importante differenza rispetto alle precedenti linee guida si trova nella definizione emodinamica del gruppo 2, in cui viene eliminata la dizione out-of-proportion e viene proposta una diversa valutazione del gradiente transpolmonare da considerare per l inquadramento diagnostico. Nei pazienti in cui l aumento della pressione venosa polmonare innesca un rimodellamento vascolare simile a quello delle forme di PAH tramite la combinazione di vari meccanismi (vasocostrizione arteriolare, diminuita disponibilità di ossido nitrico, desensibilizzazione ai peptidi natriuretici e aumento di espressione di endoteline) il gradiente transpolmonare (TPG), inteso come differenza tra PAPm e PAWP, era il discriminante per distinguere la forma passiva da trasmissione dell ipertensione venosa (TPG <12 mmhg) da una reattiva 954

2 Linee guida europee sull ipertensione polmonare Nel capitolo relativo all iter diagnostico, rispetto alle precedenti linee guida del 2009, la novità più importante riguarda il ruolo dell ecocardiografia. Con l ecocardiogramma non viene più stimato un valore della pressione arteriosa polmonare sistolica (PAPs) in ventricolo destro e quindi in arteria polmonare attraverso l equazione di Bernoulli applicata alla velocità del rigurgito tricuspidale (TRV) a cui si sommava la stima della pressione atriale destra sulle dimensioni della vena cava inferiore. Si propone invece di partire dalla misura della velocità del rigurgito in pazienti sintomatici (dispnea, sincope, angina o limitazioni nella capacità funzionale) e di stratificare la probabilità di avere valori pressori elevati in arteria polmonare per valutare l indicazione a completare l iter diagnostico con il cateterismo cardiaco destro. Quando la misura della TRV risulta >3.4 m/s le probabilità di avere PH sono sufficientemente elevate da giustificare il cateterismo cardiaco (Tabella 1). Al di sotto di tale valore occorre valutare l eventuale presenza di segni ecocardiografici considerati suggestivi a livello di strutture come il ventricolo destro, l arteria polmonare, la vena cava inferiore e l atrio destro (Tabella 2). Dalla combinazione della misura della TRV e della presenza di un alterazione in almeno due di tali strutture si definisce il livello di probabilità (basso, intermedio o elevato). A questo va associata la valutazione anamnestica di fattori predisponenti lo sviluppo di PAH/ipertensione polmonare cronica tromboembolica (CTEPH) (familiarità, patologie del tessuto connettivo, cardiopatie congenite, storia di infezione da HIV, ipertensione portale o assunzione di alcuni farmaci e tossine) per decidere il successivo iter diagnostico (follow-up o cateterismo cardiaco) (Tabella 3). In tale algoritmo viene raccomandato l invio del paziente al Centro di riferimento subito dopo avere escluso una forma secondaria a patologia del cuore sinistro o a pneumopacon rimodellamento vascolare (TPG 12 mmhg) o out of proportion. Al suo posto viene utilizzato il gradiente diastolico transpolmonare (DPG), definito come differenza tra PAP diastolica e PAWP, che essendo maggiormente indipendente dalle variazioni di wedge e di gettata sistolica risulta più appropriato per descrivere la malattia del circolo polmonare 3. Nella popolazione normale il DPG è compreso tra 1-3 mmhg e in pazienti con patologie del cuore sinistro rimane normalmente inferiore a 5 mmhg (esclusi pazienti con shunt). Per distinguere la PH di gruppo 2 con componente pre- e post-capillare ( combinata ) da quella solo post-capillare ( isolata ) si utilizza un cut-off di DPG 7 mmhg (e/o PVR >3 UW). Il valore prognostico di questo indicatore non è peraltro ancora chiaro. Il termine out-of-proportion scompare rispetto alle precedenti linee guida anche dalla definizione di gruppo 3 dove veniva utilizzato per una sottopopolazione caratterizzata da dispnea non imputabile solo alla fisiopatologia della malattia polmonare e da PAPm mmhg a riposo. Nelle nuove linee guida si preferisce identificare nella popolazione di pazienti affetti da pneumopatia con PH un sottogruppo caratterizzato da una limitata gravità della patologia polmonare e da ipertensione severa (PAPm >35 mmhg o PAPm 25 mmhg con ridotto indice cardiaco ed elevate PVR); tale valore si suppone sproporzionato rispetto al danno vascolare indotto dalla patologia parenchimale e della vasocostrizione ipossica, per cui sono verosimilmente implicati fenomeni di rimodellamento vascolare sovrapponibili a quelli della PAH. In questa sottopopolazione, che dovrebbe essere inviata ad un Centro di riferimento, a differenza delle raccomandazioni nelle precedenti linee guida dove era sconsigliato, è possibile introdurre il trattamento con farmaci specifici per la PAH tenendo in mente le potenziali implicazioni della concomitante patologia polmonare sui sintomi e la risposta alla terapia. DIAGNOSI Tabella 1. Probabilità ecocardiografica di ipertensione polmonare secondo la velocità del rigurgito tricuspidale in pazienti sintomatici. Velocità di rigurgito tricuspidale (m/s) Presenza di altri segni ecografici suggestivi Probabilità ecocardiografica 2.8 o non misurabile No Bassa 2.8 o non misurabile Sì Intermedia PH, ipertensione polmonare No Intermedia Sì Alta >3.4 Non richiesta Alta Tabella 2. Segni ecocardiografici suggestivi di ipertensione polmonare utilizzati per determinarne la probabilità in aggiunta alla misurazione della velocità del rigurgito tricuspidale (devono essere presenti segni di almeno due differenti categorie). Ventricoli Arteria polmonare Vena cava inferiore e atrio destro Rapporto diametri base ventricolo destro/ base ventricolo sinistro >1.0 Appiattimento del setto interventricolare (indice di eccentricità >1.1 in sistole e/o diastole) Tempo di accelerazione tratto di efflusso destro <105 ms e/o notch in mesosistole Velocità del rigurgito protodiastolico polmonare >2.2 m/s Diametro >25 mm Diametro vena cava inferiore >21 mm ipocollassabile in inspirazione (<50% inspirazione profonda o <20% inspirazione normale) Area atrio destro (telesistole) >18 cm 2 955

3 F Morandi tia, e dopo avere eseguito una valutazione scintigrafica ventilo-perfusoria polmonare. Viene ribadita la necessità del cateterismo cardiaco destro per confermare la diagnosi di PAH, ma il test di vasoreattività viene raccomandato unicamente nei pazienti con PAH idiopatica, ereditaria o indotta da farmaci, unici sottogruppi con una percentuale significativa di pazienti responder. Purtroppo nella rappresentazione grafica dell algoritmo diagnostico il cateterismo cardiaco destro viene collocato prima di aver categorizzato i pazienti all interno del primo gruppo della classificazione (PAH) e questo può risultare confondente. Un aspetto sicuramente innovativo nella nuova versione delle linee guida riguarda il potenziale ruolo dei test genetici nel processo diagnostico. Tali test andrebbero proposti a tutti i pazienti che presentano una forma di PAH sporadica o familiare e ai pazienti affetti da una forma veno-occlusiva o da emangiomatosi capillare perché potrebbero essere portatori di una mutazione genetica. In particolare nei pazienti affetti da malattia veno-occlusiva/emangiomatosi capillare l identificazione di una mutazione bi-allelica del gene EIF2AK4 fornirebbe una sicurezza diagnostica e consentirebbe di evitare una pericolosa biopsia polmonare. Infine, viene richiamata l utilità dei test genetici per la ricerca di mutazione dei geni ACVRL1 ed ENG nei pazienti con storia personale o familiare di telangectasia emorragica. TERAPIA Probabilmente le novità più attese di queste linee guida riguardavano la terapia e l algoritmo terapeutico della PAH perché rispetto alle precedenti si erano resi disponibili nuovi farmaci e progressivamente gli obiettivi terapeutici erano divenuti sempre più ambiziosi con un largo e precoce ricorso a terapie di combinazione che rimaneva oggetto di discussione tra i clinici. Tre possibili vie metaboliche sono tutt oggi riconosciute coinvolte nella fisiopatologia della PAH e sono oggetto di trattamenti specifici che si sono dimostrati efficaci su endpoint che si possono definire surrogati. In attesa che altre vie metaboliche vengano verificate come possibile target terapeutico di nuovi farmaci, nelle nuove linee guida vengono proposte tre nuove molecole, una per ciascuna delle vie metaboliche già note (macitentan, riociguat e selexipag). Macitentan è l ultimo arrivato tra gli antagonisti recettoriali dell endotelina (ERA); derivato dal bosentan, è un inibitore di entrambe le isoforme del recettore (ETa e ETb), con una più elevata penetrazione tissutale, una maggior affinità recettoriale e, in definitiva, una potenziale maggiore efficacia farmacologica. Il profilo di sicurezza sembra essere migliorato con una minore incidenza di affetti avversi sulla funzionalità epatica. Un altro aspetto interessante della molecola riguarda le interazioni farmacologiche. È noto che la concomitante terapia con bosentan determini una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil per una induzione del citocromo P450; macitentan, invece, non avendo effetti clinicamente rilevanti sul citocromo non diminuisce l esposizione a sildenafil. Al di là delle proprietà farmacologiche della molecola, le novità più interessanti riguardano le caratteristiche dello studio di registrazione: mentre tradizionalmente nei trial per la PH venivano valutati endpoint surrogati (es. distanza percorsa al test del cammino di 6 min [6MWT]) con un follow-up di breve durata (generalmente tra le settimane), nello studio SERAPHIN 4 macitentan, alla dose di 10 mg, ha dimostrato di ridurre del 45% (hazard ratio [HR] 0.55; intervallo di confidenza [IC] 97.5% ) un endpoint composito hard (morte, settostomia atriale, trapianto di polmone, introduzione di prostanoide e.v. e peggioramento della PAH), al termine di un prolungato periodo di follow-up (in media 100 settimane). In considerazione di questi dati il macitentan è attualmente raccomandato nei pazienti del gruppo 1, in classe funzionale WHO II e III, in monoterapia o in aggiunta a sildenafil con lo stesso, elevato, livello di raccomandazione (IB). L altra molecola che si è aggiunta ai farmaci specifici per il trattamento della PAH, il riociguat, agisce sulla via metabolica dell ossido nitrico, ma attraverso un meccanismo peculiare e rappresenta pertanto il capostipite di una nuova categoria di farmaci. Attraverso la stimolazione diretta della guanilato-ciclasi solubile e la sua sensibilizzazione all ossido nitrico endogeno, la molecola promuove la formazione di GMP ciclico che determina vasodilatazione e riduce la proliferazione delle cellule muscolari lisce, l infiammazione, la fibrosi e l aggregazione piastrinica, limitando in definitiva il rimodellamento Tabella 3. Classi di raccomandazione e livelli di evidenza per il percorso diagnostico secondo la probabilità ecocardiografica di ipertensione polmonare (PH) in pazienti con sintomatologia compatibile per PH, con o senza fattori di rischio per ipertensione arteriosa polmonare (PAH) o per ipertensione polmonare cronica tromboembolica (CTEPH) (non si applicano a PH gruppo 2 e 3). Probabilità ecocardiografica Senza fattori di rischio o condizioni associate a PAH o CTEPH Classe a Livello b Con fattori di rischio o condizioni associate a PAH o CTEPH Classe a Livello b Bassa Intermedia Alta Si dovrebbe considerare un altra diagnosi Si dovrebbero considerare una diagnosi alternativa e un follow-up ecocardiografico Si potrebbero considerare ulteriori approfondimenti per la PH Si raccomandano ulteriori approfondimenti per la PH (incluso RHC) IIa C Si dovrebbe considerare un follow-up ecocardiografico IIa C IIb C Si dovrebbero considerare ulteriori approfondimenti per la PH incluso RHC I C Si raccomandano ulteriori approfondimenti per la PH incluso RHC IIa IIa I C B C RHC, cateterismo cardiaco destro. a classe di raccomandazione; b livello di evidenza. 956

4 Linee guida europee sull ipertensione polmonare vascolare. Nel trial PATENT-1 5 riociguat, titolato sino alla dose massima di 2.5 mg tid, ha raggiunto l endpoint primario migliorando significativamente la capacità d esercizio valutata al 6MWT a 12 settimane (differenza media 36 m; p<0.001); tra i 443 pazienti affetti da PAH sintomatica randomizzati nello studio, anche il sottogruppo già in trattamento con ERA (44%) o con prostanoide (6%, non prostanoide e.v.) ha ottenuto lo stesso risultato. Anche gli endpoint secondari sono stati raggiunti (riduzione PVR, riduzione die valori di frammento N-terminale del propeptide natriuretico cerebrale [NT-pro- BNP], miglioramento della classe funzionale WHO e della dispnea alla scala di Borg, tempo al peggioramento clinico). Nell estensione dello studio (PATENT-2) 6, all analisi ad interim, è stato confermato il profilo di sicurezza del farmaco e dimostrato un miglioramento ulteriore al 6MWT. Nelle linee guida riociguat è consigliato in monoterapia e in aggiunta a bosentan nei pazienti in classe funzionale II e III (livello di evidenza IB per entrambe le raccomandazioni); l associazione con inibitori della fosfodiesterasi-5 è controindicata. Riociguat è stato inoltre testato in un trial appositamente disegnato (CHEST-1) 7 per stabilirne l efficacia nel contesto di pazienti affetti da CTEPH, non operabili o con persistenza dopo l intervento; nei pazienti trattati sono stati dimostrati un miglioramento della capacità d esercizio al 6MWT a 16 settimane (p<0.001) e una riduzione delle PVR, mentre il tempo al peggioramento clinico è rimasto immodificato. Riociguat resta al momento l unica molecola consigliata dalle linee guida nel trattamento farmacologico di questi pazienti. Selexipag è la terza molecola inserita nelle linee guida, primo di una nuova classe di farmaci, agonista selettivo non prostanoide del recettore della prostaciclina. Assunto per via orale è rapidamente assorbito e idrolizzato al metabolita attivo ACT ; attraverso il legame con il recettore della prostaciclina induce intensa vasodilatazione e inibisce la proliferazione delle cellule muscolari lisce della parete vasale. Nello studio GRIPHON 8, il più grande trial randomizzato condotto in pazienti con PAH, sono stati confrontati 1156 pazienti, per la maggior parte già in terapia specifica con ERA e/o inibitori della fosfodiesterasi-5, in terapia con placebo o con selexipag, assunto ogni 12h e titolato alla dose massima tollerata. Il farmaco è stato in grado di ridurre l endpoint primario composito di morbilità/mortalità (incluse morte per ogni causa, ospedalizzazione, necessità di trapianto di polmone o di settostomia atriale, introduzione di prostanoide parenterale o di ossigenoterapia) del 39% (p< ). Nonostante non avesse ancora ottenuto il riconoscimento da parte della European Medicines Agency (EMA), nelle linee guida selexipag è raccomandato in monoterapia o in terapia di combinazione, duplice o triplice, nei pazienti in classe funzionale II e III (livello di raccomandazione IB) e, con un livello di raccomandazione più basso (IIaC), in associazione con ERA e/o inibitori della fosfodiesterasi-5, nei pazienti in classe funzionale IV. Pur agendo sulla stessa via metabolica della prostaciclina, non è previsto che possa sostituire epoprostenolo nei pazienti più compromessi. TERAPIA DI COMBINAZIONE L aggiunta sequenziale di farmaci attivi su vie metaboliche differenti in caso di inadeguata risposta clinica al trattamento in corso ha rappresentato sino ad ora il paradigma di trattamento dei pazienti affetti da PAH. Questa strategia goal-orien- ted si è dimostrata efficace in diversi studi ed era consigliata nelle precedenti linee guida con un grado di raccomandazione IIaC, IIaB e IIaB nei pazienti in classe funzionale II, III e IV, rispettivamente. La severità dei sintomi e la gravità del quadro clinico-strumentale al momento della diagnosi, spesso tardiva, e i tassi di mortalità dei pazienti affetti da PAH rappresentano una forte spinta a impiegare immediatamente una combinazione di più farmaci come primo approccio. La mancanza di solide evidenze scientifiche ha sempre sconsigliato questo tipo di strategia e ha generato un intenso dibattito tra gli esperti. Nel corso del 2015 è stato pubblicato lo studio AMBITION 9 che ha confrontato la terapia iniziale di combinazione con tadalafil e ambrisentan vs monoterapia con le due molecole in 500 pazienti randomizzati; l endpoint primario di efficacia, composito di morte, ospedalizzazione, progressione di malattia e insoddisfacente risposta clinica, è risultato significativamente ridotto nel gruppo con terapia di combinazione (HR 0.50; IC 95% ; p<0.001) rispetto a ognuno dei due gruppi con monoterapia. Inoltre sono state osservate un aumentata capacità d esercizio e una riduzione dei livelli di NT-proBNP mentre non ci sono state differenze statisticamente significative tra i vari gruppi né per quanto riguarda gli eventi avversi né nel tasso di sospensione della terapia. Questi risultati si sono tradotti nelle nuove linee guida in un elevato livello di raccomandazione (IB) per l associazione tadalafil/ambrisentan come trattamento di pazienti naive in classe funzionale WHO II o III. Anche alla luce di tali sopraggiunte evidenze si era venuta a creare una trepida attesa verso la proposta di algoritmo terapeutico nelle nuove linee guida. Secondo la task force che ha redatto il documento, dopo aver confermato con il cateterismo la diagnosi di PAH e avere escluso la vasoreattività, occorre stratificare il rischio per avviare i pazienti ad alto rischio a un regime terapeutico che preveda la combinazione di farmaci compreso un prostanoide per via venosa e i pazienti a rischio basso o intermedio a un regime terapeutico che potrebbe essere di iniziale monoterapia orale o terapia di combinazione orale. La stratificazione dovrebbe tener conto di diverse variabili cliniche e strumentali anche se la rappresentazione grafica dell algoritmo richiama unicamente la classe WHO che identificherebbe i pazienti ad alto rischio in classe WHO IV, pur segnalando in nota che anche alcuni pazienti in classe WHO III possono essere considerati ad alto rischio. CENTRI DI RIFERIMENTO Ha suscitato un certo scalpore il richiamo alla definizione e al ruolo dei Centri di riferimento. Secondo l algoritmo diagnostico proposto dalle nuove linee guida al Centro di riferimento dovrebbero essere inviati tutti i pazienti con PH in cui sia stata esclusa una forma secondaria a patologia del cuore sinistro o a patologia polmonare di rilievo, che andrebbero eventualmente riferiti solo per inserimento in trial di ricerca. L edizione precedente già prevedeva l opportunità che il paziente venisse inviato in Centri dotati di una serie di disponibilità diagnostiche e terapeutiche e con un esperienza adeguata, derivata dalla gestione di almeno 50 pazienti in regime terapeutico specifico per la PAH o la CTEPH, e che dovrebbero ricevere almeno 2 pazienti ogni mese con diagnosi documentata di PAH o CTEPH. 957

5 F Morandi La nuova versione delle linee guida ribadisce tale concetto e aggiunge nella definizione di Centro di riferimento l opportunità che questo sia nelle condizioni di poter valutare almeno 200 pazienti (300 nella realtà italiana) con PH. Nel tentativo di chiarire la tipologia dei pazienti da inviare si precisa che almeno la metà dei pazienti inviati dovrebbero ricevere la diagnosi di PAH o CTEPH al termine del percorso diagnostico. La necessità che i pazienti vengano valutati in Centri con elevato volume di casi deriva dalla constatazione che il percorso diagnostico verso la diagnosi di PAH/CTEPH richiede una grande esperienza clinica sull argomento di diverse figure professionali (cardiologo, pneumologo, reumatologo, ecocardiografista, emodinamista, radiologo, cardiochirurgo) che difficilmente coesistono in Centri periferici. Attualmente in Italia i Centri che posseggono i requisiti proposti dalle linee guida possono essere contati con una sola mano e questo determinerebbe una significativa lontananza fisica e concettuale tra tali Centri e la popolazione di pazienti. Se è vero che una minore dispersione di pazienti in Centri a basso volume e spesso auto-referenziati consentirebbe lo sviluppo di un maggior numero di Centri a elevato volume avvicinandoli di conseguenza alla popolazione, è altrettanto vero che il paziente ha il diritto di avere una diagnosi non solo appropriata ma anche precoce. Una diagnosi precoce è possibile solo se perifericamente sorgano Ambulatori dedicati in grado di promuovere culturalmente l argomento PH a livello locale, favorendo una sensibilizzazione alla diagnosi di PAH/CTEPH e rappresentino un riferimento per l avvio dell iter diagnostico. Inoltre diventa sempre più pressante la necessità di fornire ai pazienti più compromessi la possibilità di un trattamento con prostanoidi, in alcuni casi decisamente impegnativo da un punto di vista gestionale, e la collaborazione tra Centri di riferimento e Ambulatori dedicati locali costituirebbe un grande appoggio e una maggiore sicurezza per il paziente. Purtroppo la figura dell Ambulatorio dedicato non è ancora prevista nell attuale versione delle linee guida mentre rappresenterebbe il tessuto fondante di una rete territoriale, a questo punto auspicabile. RINGRAZIAMENTI Ringrazio per il contributo alla stesura del testo i colleghi Alfredo Bianchi, Manuela Bianchi, Olsi Braho, Sara Facetti e Lorenzo Zerillo, iscritti alla Scuola di Specializzazione in Cardiologia dell Università dell Insubria di Varese diretta dal Prof. Jorge Antonio Salerno-Uriarte e la collega Mariangela Lattanzio. BIBLIOGRAFIA 1. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016;37: Galiè N, Hoeper M, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009;30: Naeije R, Vachiery JL, Yerly P, Vanderpool R. The transpulmonary pressure gradient for the diagnosis of pulmonary vascular disease. Eur Respir J 2013;41: Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al.; SERAPHIN Investigators. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013;369: Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, et al.; PATENT-1 Study Group. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013;369: Ghofrani HA, Grimminger F, Grunig E, et al. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for pulmonary arterial hypertension: data from the PATENT-2 opne-label, randomised, long-term extension trial. Lancer Respir Med 2016;4: Ghofrani HA, D Armini AM, Grimminger F, et al.; CHEST-1 Study Group. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013;369: Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al.; GRIPHON Investigators. Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2015;373: Galiè N, Barberà JA, Frost AE, et al.; AMBITION Investigators. Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2015;373: