La fisiopatologia dell insulino-resistenza

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1 La fisiopatologia dell insulino-resistenza Luca Monge AOU Città della Salute e della Scienza di Torino SSD Gestione delle Complicanze del Diabete

2 Dichiaro di aver ricevuto negli ultimi due anni compensi o finanziamenti dalle seguenti Aziende Farmaceutiche e/o Diagnostiche: - Lilly - Boehringer Ingelheim

3 Le azioni dell insulina

4 Un po di storia La prima definizione di insulino-resistenza (IR) risale al 1922 ad opera di Banting e Best secondo i quali era da ritenersi insulino-resistente un soggetto che necessitasse di più di 200 unita di insulina al giorno per mantenere un controllo metabolico accettabile. A seguito di ricerche di fisiopatologia sull azione dell insulina, alla fine degli anni 70, Kahn definì l IR come ogni condizione in cui concentrazioni normali di insulina producono una risposta biologica inferiore alla normalità. Reaven con gli studi al clamp definisce l IR come ridotta capacita di indurre consumo di glucosio nel muscolo scheletrico

5 Una definizione classica La resistenza insulinica è una condizione di ridotta risposta dei tessuti target a normali livelli circolanti di insulina

6 L insulino-resistenza è una caratteristica di un diverso numero di patologie, come l obesità, l alterata tolleranza glucidica, la dislipidemia, l ipertensione che sono aggregate nella cosiddetta sindrome metabolica

7 Misurare l insulino-resistenza Metodi di misurazione Diretta CLAMP EUGLICEMICO IPERINSULINEMICO È il gold standard. In una condizione di iperinsulinismo controllato e mantenuto costante, la quantità (variabile) di glucosio infusa nell unità di tempo corrisponde alla quantità di glucosio utilizzata dai tessuti periferici con trasporto dipendente dall attività insulinica (valore M mg/kg/min). L indice di sensibilità insulinica (ISI) è ottenuto dividendo il valore M per l insulina plasmatica media.

8 Misurare l insulino-resistenza Metodi di misurazione Indiretta Modello di valutazione omeostatico (HOMA) Approssimazione matematica di una serie di equazioni non lineari: IR(HOMA) = glicemia a digiuno (mmol/l) x insulinemia (mu/ml) / 22.5 QUICKI (Quantitative Insulin-sensitivityChecKIndex) = 1 /log I0 + log G0 dove I0 è l insulinemia a digiuno (μu/ml) e dove G0 è la glicemia a digiuno (mg/dl) rapporto glicemia/insulina, fabbisogno insulinico corretto per l apporto calorico

9 Una patologia poligenica Studi genetici principalmente studi genome-wide association hanno identificato più di 60 loci associati con il rischio di DMT2, ma la maggior parte di loro sembra influenzare la funzione beta-cellulare piuttosto che l insulino sensibilità. Non e ancora stato individuato un singolo gene specifico responsabile dell IR, ma sono state studiate mutazioni a carico di diversi geni, in particolare del gene dei trasportatori del glucosio, del recettore per l insulina, del gene dell insulina, del DNA mitocondriale, del gene della leptina e del TNF-α.

10 Loci di insulino-resistenza Studio GENFIEV (676 soggetti non diabetici) e Studio VNDS (597 diabetici tipo 2 di nuova diagnosi) sottoposti a OGTT e valutazione dell IS (HOMA-IR o clamp), sono stati genotipizzati per alleli di rischio per DMT2. Le varianti alleliche PPARG2 e ADAMTS9 sono entrambe associate con il DMT2 e con l insulino-resistenza. Thus, at least in Italians, they may be considered bona fide insulin resistance genes. Trombetta M et al. Acta Diabetol (2013) 50:

11 condizionata dall ambiente

12 condizionata dall ambiente

13 DPP incidence of diabetes % RISK REDUCTION: Lifestyle vs. Placebo: 58% Metformin vs. Placebo: 31% Placebo Cumulative incidence 40 n=1,082 Metformin* n=1, Lifestyle** n=1, Years from randomisation DPP: Diabetes Prevention Program (2002)

14 Classificazione delle cause di insulino-resistenza PRE- RECETTORIALI Insulina anomale (mutazioni) Antagonisti dell insulina (s. Cushing, acromegalia, condizioni di stress, infezioni, uremia, cirrosi epatica, etc) Farmaci (glucocorticoidi, ciclosporina, inibitore delle proteasi, etc) Ab anti-insulina RECETTORIALI Riduzione numerorecettori insulinici Riduzione del legame insulinico al recettore Mutazione del recettore insulinico Ab bloccanti il recettore insulinico POST-RECETTORIALI Difetto del segnale di trasduzione Riduzione della sintesi di GLUT4 (età) Mutazioni del GLUT4

15 La trasduzione del segnale insulinico 1 1. Il recettore insulinico e un complesso eterodimerico bifunzionale, consistente di due subunita α extracellulari (a cui si lega l insulina), due regioni transmembrana e due subunita β con attivita tirosin-chinasica.

16 La trasduzione del segnale insulinico 2. Il recettore insulinico attivato, fosforila residui tirosinici a livello di specifici substrati intracellulari quali le proteine dell Insulin Receptor Substrate family 2

17 La trasduzione del segnale insulinico 3. Sotto attivazione fosforilativa questi substrati interagiscono con una vasta gamma di molecole effettrici o adattatrici - proteine Src2 (dominio SH2) 3

18 La trasduzione del segnale insulinico 4 4. Attivazione dalla Fosfatidil-inositol3Kinasi. Segue la traslocazione delle vescicole che contengono il trasportatore GLUT-4 sulla superficie cellulare.

19 La trasduzione del segnale insulinico 5 5. Localizzazione del GLUT4 a livello della membrana plasmatica con rapido incremento del trasporto di glucosio.

20 Le cause dell insulino-resistenza in chiave molecolare Variazioni nell espressione dell isoforma del recettore insulinico e abbondanza di recettori ibridi insulina/igf1 Difetto nel segnale dell insulina che coinvolge la cascata IR/IRS-I/PI 3-chinasi/PKCζ/λ/Akt/GLUT4 Inibizione del segnale insulinico attraverso aumentata espressione e/o funzione delle fosfatasi Aumentata produzione di molecole infiammatorie con dissociazione delle proteine IRS-I dal recettore insulinico Sesti G. Best Practice & Research Clinical endocrinological & Metabolism, 20: , 2006

21 Una definizione basata sul difetto molecolare l IR e la ridotta capacita dell ormone circolante di regolare il metabolismo dei nutrienti determinata dal disaccoppiamento fosforilazione-dipendente del segnale intracellulare di insulina Zick Y. Trends Cell Biol 2001; 11:

22 Uptake del glucosio a livello muscolare Piruvato chinasi ATP Nella fase post-prandiale l uptake insulino mediato del glucosio a livello muscolare è il 75% del totale disponibile. Una ridotta sintesi del glicogeno (NMR Spettroscopica) a livello del muscolo dovuta a un difetto nel trasporto del glucosio nel muscolo svolge un ruolo maggiore nel causare l insulinoresistenza. Shulman GI. Physiology 19: ,2004

23 Esercizio fisico e insulinoresistenza 10 adulti figli di pazienti con DMT2 (insulinoresistenti) e 8 soggetti normali studiati con clamp iperglicemico iperinsulinemico / calorimetria indiretta / NMR Spettroscopica prima e dopo 6 settimane di un programma di esercizio aerobico. L esercizio migliora l IS nei due gruppi per un raddoppio della sintesi di glicogeno conseguente a un aumento del trasporto di glucosio insulina-indotto/fosforilazione. Nei figli dei DMT2 non viene corretta completamente la sintesi del glicogeno per un difetto della glicogeno-sintetasi Perseghin G, et al. N Engl J Med 335: , 1996.

24 The lipocentric perspective: un eccesso di FFA è alla base dell IR? TRIGLICERIDI Lipolisi Glicerolo + FFA β-ossidazione AcetiCoA Ciclo di Krebs CO2 + HO2 + ATP

25 Tessuto adiposo viscerale, IR ed effetti lipotossici degli FFA Lipolisi indotta da catecolamine per aumentata espressione dei recettori β3 adrenergici Rispetto al SC maggiore vascolarizzazione, aumentata attività simaptico-adrenergica, maggiore rilascio di citochine e adipochine Ridotta inibizione insulinica della LPL intra-adipocitaria Sintesi VLDL Apo B e TG

26 Tessuto adiposo L effetto antilipolitico dell insulina si esplica principalmente nel periodo post-prandiale. Nei soggetti insulino-resistenti questo meccanismo risulta fortemente compromesso portando a un aumentata lipolisi sia a digiuno sia nel periodo post-prandiale e quindi a un aumento (modesto, ma protratto) dell immissione in circolo di FFA. La quantita di FFA immessi in circolo e maggiore nei soggetti obesi, in particolare in quelli con distribuzione centrale o viscerale dell adipe.

27 Fegato L IR epatica e caratterizzata dalla ridotta capacita dell insulina di sopprimere la sintesi epatica di glucosio. L insulina infatti inibisce la gluconeogenesi e la glicogenolisi. In condizioni di IR gli FFA del tessuto adiposo viscerale, via portale, sono captati dal fegato dove aumentano l IR epatica promuovendo la gluconeogenesi, a partire da un eccesso di acetil-coa disponibile, e inducendo la soppressione della glicogeno-sintasi indotta dall insulina. Ne consegue un aumentata produzione epatica di glucosio.

28 Fegato A livello epatico avviene inoltre la trasformazione degli FFA in trigliceridi che tornano in circolo come VLDL. Si osserva inoltre la riduzione delle HDL circolanti, che, insieme all ipertrigliceridemia e alla presenza di LDL piccole e dense, costituisce la triade lipidica aterogena caratteristica degli stati di IR. I trigliceridi che non vengono ossidati o incorporati nelle VLDL si accumulano all interno degli epatociti determinando la condizione nota come steatosi epatica.

29 Muscolo Gli FFA a livello muscolare competono con il glucosio con un meccanismo definito di furto di substrato, inibiscono la cascata di attivazione dell insulina e bloccano la captazione muscolare di glucosio tramite l inibizione dei trasportatori GLUT-4. Ne consegue un aumento di FFA circolanti, che determina una minore captazione di glucosio e una maggiore ossidazione degli FFA da parte del muscolo. Vi e inoltre la tendenza all accumulo di trigliceridi in sede intramuscolare che si verifica nei soggetti insulino-resistenti.

30 Insulino-resistenza muscolare indotta da FFA carbon-13 nuclear magnetic resonance (13C NMR) spectroscopy 1 Elevati Acil-CoA da acidi grassi e altri metaboliti attivano la serina chinasi 2 Alterata fosforilazione IRS induce ridotta attivazione della fosfoinositol 3-chinasi Shulman GI. Physiology 19: , Ridotto trasporto del glucosio insulinostimolato

31 Pancreas Il permanere di elevati livelli circolanti di FFA sia a digiuno sia nel periodo post-prandiale, come nell IR, nell obesità e nel diabete di tipo 2, determina un accumulo progressivo di grassi in sede insulare (non adipocitica) con un meccanismo definito lipotossicità. Ciò determina la progressiva riduzione della secrezione insulinica e quindi la progressiva incapacità della β-cellula di fronteggiare l aumentata produzione epatica di glucosio. L iperglicemia inoltre, mediante un fenomeno definito glucotossicità, e in grado di inibire ulteriormente la secrezione insulinica.

32 Verso il diabete: un continuum clinico di alterata omeostasi glucidica

33 Psammomys obesus

34 Grazie per l attenzione