Articolo originale. La chemioterapia del microcitoma disseminato. Confronto tra carboplatino-etoposide e ciclofosfamide-epirubicina-etoposide

Transcript

1 Articolo originale Vol. 96, N. 5, Maggio 2005 Pagg La chemioterapia del microcitoma disseminato. Confronto tra carboplatino-etoposide e ciclofosfamide-epirubicina-etoposide Davide Tassinari 1, Giovenzio Genestreti 1, Enzo Pasquini 1, Manuela Fantini 1, Barbara Poggi 1, Emiliano Tamburini 1, Maximilian Papi 1, Giorgio Ioli 2, Giovanni Oliverio 1, Francesca Fochessati 1, Valentina Arcangeli 1, Vanessa Agostini 1, Anna Maria Mianulli 1, Manuela Imola 1, Pier Paolo Fattori 1, Alberto Ravaioli 1 Riassunto. Anche se i dati di letteratura sembrerebbero sottolineare un ruolo significativo della combinazione tra cisplatino ed etoposide nel trattamento delle neoplasie polmonari a piccole cellule, esistono comunque dati a sostegno sia di trattamenti di combinazione contenenti antracicline, sia di regimi alternati in cui combinazioni contenenti platino e combinazioni contenenti antracicline sono utilizzate alternativamente nel trattamento della malattia allo stadio esteso. Il nostro lavoro è una analisi retrospettiva degli esiti in due popolazioni di pazienti affetti da neoplasia polmonare a piccole cellule allo stadio esteso, trattati rispettivamente con ciclofosfamide-epirubicina-etoposide (CEVP16) o carboplatino-etoposide (CBE). 63 pazienti (53,4%) sono stati trattati con CEVP16 e 55 pazienti (46,6%) con CBE. La response rate (risposte complete e risposte parziali) è risultata essere significativamente superiore per i pazienti trattati con CEVP16 (49,2%) rispetto a quella osservata nei pazienti trattati con CBE (30,9%), utilizzando il test del Chi-Quadrato (p=0,04), senza differenze statisticamente significative nel tempo mediano alla progressione (235 vs 199, p=0,42 utilizzando il metodo del Log-Rank test). Anche i dati di sopravvivenza sono stati in favore del gruppo di pazienti trattati con CEVP16, con una sopravvivenza mediana pari rispettivamente a 281 e 208 ed un 35,6% e 16,3% di pazienti vivi a 2 anni dall inizio del trattamento (p=0,02 utilizzando il Log-Rank test). I dati a disposizione, pur presentando i limiti metodologici delle serie consecutive di pazienti, sembrerebbero comunque ribadire il ruolo dei trattamenti contenenti antracicline nelle neoplasie polmonari a piccole cellule allo stadio esteso. Parole chiave. Antracicline, carboplatino, chemioterapia, ciclofosfamide, epirubicina, etoposide, cisplatino, microcitoma disseminato. Summary. Chemotherapy in extended small-cell lung cancer. Retrospective analysis of two different series of patients treated with carboplatin and etoposide or ciclophosphamide-epidoxorubicin and etoposide. Although cisplatin and etoposide seem to represent the treatment of choice in Small-Cell Lung Cancer, a lot of data exist in literature supporting both the use of anthracycline-containing regimens and the use of alternating regimens where platinum-containing regimens and anthracycline-containing regimens are alternatively used as first line in the same patient. In our paper we review the outcomes of two different series of patients treated with ciclophosphamide-epidoxorubicin-etoposide (CEVP16) or carboplatin-etoposide (CBE) for extended Small-Cell Lung Cancer. Sixty-three patients (53.4%) were treated with CEVP16 and 55 patients (46.6%) with CBE. Response Rate (complete plus partial responses) was greater in patients treated with CEVP16 (49.2%) when compared with the response rate in patients treated with CBE (30.9%) (p=0.04 using the Chi-Square test); no differences were observed in the median time to progression (235 vs 199 days, using the Log-Rank test). Overall survival was greater in the CEVP16 group when compared with the CBE one (281 vs 208 days and 35.6% vs 16.3% of patients alive after 2 years of follow up for CEVP16 and CBE respectively, p=0.02 using the Log-Rank test). Although our data present all the methodological limits of the case-series, it is interesting to observe how an anthracyclinecontaining regimen seems to be more effective than a platinum-containing one and how it could still play a role in the treatment of extended Small-Cell Lung Cancer. Key words. Anthracycline, carboplatin, chemotherapy, ciclophosphamide, epidoxorubicin, etoposide, cisplatin, small-call lung cancer. 1 Divisione di Oncologia, Ospedale Civile Infermi, Rimini; 2 III Divisione di Medicina Interna, Ospedale Civile Achille Franchini, Santarcangelo di Romagna. Pervenuto il 22 novembre 2004.

2 D. Tassinari, et al.: La chemioterapia del microcitoma disseminato. Confronto tra CBE e CEVP Introduzione La chemioterapia (associata eventualmente alla radioterapia) rappresenta il trattamento di scelta delle neoplasie polmonari a piccole cellule (SCLC); in modo particolare, i trattamenti integrati radio-chemioterapici occupano un ruolo di primaria importanza per le forme localizzate (limited disease), mentre minore appare il significato della radioterapia nel caso di malattia estesa al di là delle strutture toraciche (extended disease) 1-3. In una recente revisione dei dati di letteratura, Sandler riassumeva in 5 punti lo stato dell arte in materia di chemioterapia delle neoplasie polmonari a piccole cellule: 1. Il trattamento di prima linea delle neoplasie polmonari a piccole cellule deve essere continuato per 4-6 cicli, non essendosi dimostrato alcun miglioramento del risultato sia aumentando il numero di cicli, sia passando a regimi di mantenimento. 2. Regimi Dose-Dense o ad alte dosi con trapianto di midollo non migliorano il risultato né nella malattia allo stadio limitato (limited) né in quella allo stadio esteso (extended); non conclusivi peraltro sono i dati relativi alla malattia limited, in cui sono necessarie ulteriori esperienze per definire in maniera univoca lo standard terapeutico. 3. I trattamenti di combinazione sono superiori alla monochemioterapia sia nel paziente con buon performance status, sia nel paziente con performance status scaduto o nel paziente anziano. 4. Il regime di combinazione tra cisplatino ed etoposide rappresenta il trattamento di scelta nelle neoplasie polmonari a piccole cellule allo stadio limitato, mentre non ancora completamente definita rimane la scelta riguardo alla schedula di trattamento per le neoplasie allo stadio esteso. 5. Sempre riguardo alle forme extended, i dati a sostegno di un trattamento di combinazione tra cisplatino ed irinotecan, per quanto estremamente suggestivi, non sono ancora sufficienti a raccomandarne il suo impiego routinario nella pratica clinica quotidiana 1. In modo particolare, focalizzando l attenzione sulle forme extended, i dati della letteratura consentono di trarre le seguenti conclusioni: I regimi contenenti platino possono essere considerati un trattamento efficace e ben tollerato; la meta-analisi di Pujol a questo proposito costituisce un punto fermo a sostegno del ruolo di un trattamento di associazione tra cisplatino ed etoposide 4. Diversi studi di letteratura sembrerebbero suggerire, specie per le forme extended, un ruolo interessante anche per i regimi contenenti antracicline, in particolare se utilizzati in regimi alternati in cui il loro impiego è appunto alternato a quello di regimi contenenti platino 1,5-7. La evidenza di efficacia del regime di combinazione tra cisplatino ed irinotecan rispetto alla associazione tra cisplatino ed etoposide, pur essendo stata largamente criticata in letteratura per i limiti metodologici attraverso cui è stata ottenuta, ad oggi costituisce un dato interessante, rappresentando forse una possibilità di superamento del vecchio regime di associazione tra cisplatino ed etoposide, specie per le forme extended 8. Scopo del nostro lavoro è stato quello di analizzare retrospettivamente gli esiti dei trattamenti chemioterapici somministrati ad un gruppo di pazienti consecutivi rivoltosi al nostro Servizio perché affetti da neoplasia polmonare a piccole cellule allo stadio esteso, trattati in I linea o con un regime contenente antracicline ma non contenente platino, o con un regime contenente platino ma non contenente antracicline. Materiali e metodi CRITERI DI ELIGIBILITÀ E VALUTAZIONE DEGLI OUTCOME DEL TRATTAMENTO È stata valutata retrospettivamente l evoluzione clinica di tutti i pazienti rivoltisi alla nostra Divisione di Oncologia Medica dal gennaio 1988 al giugno 2003 perché affetti da neoplasia polmonare a piccole cellule allo stadio esteso. Tutti i pazienti inclusi nella analisi sono stati trattati con almeno un ciclo di chemioterapia per malattia extended. Tutti i pazienti giunti alla nostra attenzione prima del gennaio 2000 sono stati trattati con ciclofosfamide 1000 mg/m 2 al giorno 1, epirubicina 100 mg/m 2 al giorno 1 ed etoposide 120 mg/m 2 ai giorn1 1, 2 e 3 ogni 21 (CEVP16); tutti i pazienti giunti alla nostra attenzione dopo il gennaio 2000 sono stati trattati con carboplatino 5 mg/ml/minuto (Area Under the Curve) il giorno 1 ed etoposide 100 mg/m 2 ai 1, 2 e 3 ogni 28 (CBE). La scelta dell un trattamento rispetto all altro è stata legata unicamente alla scelta di adeguare la terapia alle evidenze di efficacia presenti in letteratura (in particolare la meta-analisi di Pujol 4 ). In nessuno dei casi arruolati la scelta della terapia di I linea è stata correlata alle condizioni cliniche del paziente, al suo performance status, ad eventuali comorbilità al momento di iniziare il trattamento o al grado di diffusione della malattia (seppure sempre allo stadio esteso). Per tutti i pazienti sono stati registrati l età alla diagnosi, il tipo di trattamento di I linea, la risposta clinica dopo 4-6 cicli di trattamento, gli effetti collaterali ematologici e non ematologici maggiori, il tempo alla progressione, il tipo di chemioterapia di II linea (se eseguita), lo stato (vivo/morto) al momento dell ultimo follow up. Le risposte sono state valutate sulla base dei criteri WHO e la tossicità è stata valutata sulla base dei criteri sanciti dal National Cancer Il tempo alla progressione è stato calcolato dall inizio della chemioterapia al giorno della diagnosi di progressione o recidiva di malattia; la sopravvivenza è stata calcolata dall inizio della chemioterapia alla data di morte. Un trattamento di II linea è stato effettuato unicamente nei pazienti con buon performance status (ECOG 0-1) alla diagnosi di recidiva o alla progressione della malattia.

3 236 Recenti Progressi in Medicina, 96, 5, 2005 ANALISI STATISTICA Le caratteristiche basali dei pazienti trattati con CEVP16 o CBE sono state confrontate utilizzando il t- test di Student (età alla diagnosi) o il test del Chi-Quadrato (l avere eseguito terapia di II linea alla recidiva/progressione), assumendo come limite per una significatività statistica un errore α pari al 5%. Il confronto tra response rate (risposte complete e risposte parziali) o incidenza dei principali effetti collaterali nei pazienti trattati rispettivamente con CEVP16 o CBE è stato effettuato utilizzando il test del Chi-Quadrato, assumendo quale limite per una significatività statistica un errore α pari al 5%. L analisi del tempo mediano alla progressione e della sopravvivenza mediana è stata condotta utilizzando il metodo non parametrico di Kaplan e Meyer; il confronto tra tempo mediano alla progressione e sopravvivenza mediana osservata tra i pazienti trattati con CEVP16 e CBE è stato fatto utilizzando il metodo del Log-Rank test, assumendo come limite per una significatività statistica un errore α pari al 5%. La definizione del ruolo della chemioterapia di I linea (CEVP16 vs CBE), della chemioterapia di II linea (sì vs no) e dell età del paziente (<65 anni vs >65 anni) è stata ottenuta utilizzando il modello di regressione di Cox, assumendo quale limite per una significatività statistica un errore α pari al 5%. Risultati CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI Dal gennaio 1988 al giugno 2003, 190 pazienti hanno eseguito presso la nostra Divisione almeno un ciclo di chemioterapia, perché affetti da neoplasia polmonare a piccole cellule; di questi, 118 presentavano una malattia allo stadio esteso al momento della diagnosi e sono stati inclusi nell analisi. 63 dei 118 pazienti con malattia allo stadio esteso (53,4%) sono stati trattati con CEVP pazienti (46,6%) con CBE. L età media dei pazienti alla diagnosi era 65 anni (range 38-82); in particolare, per quanto riguarda i pazienti trattati con CEVP16, l età media alla diagnosi era 63 anni (range 44-79), e quella dei pazienti trattati con CBE era 67 anni (range 38-82), (p=0,04 utilizzando il t-test di Student). 99 pazienti (83,9%) erano di sesso maschile, 19 pazienti (16,1%) erano di sesso femminile. 7 pazienti (3,7%) presentavano metastasi cerebrali al momento della diagnosi di neoplasia polmonare a piccole cellule. Un trattamento di II linea è stato effettuato in 39 pazienti (33%) al momento della recidiva/progressione di malattia; di questi, 26 (22%) erano stati trattati con CEVP16 e 13 (11%) con CBE (p=0,035 utilizzando il test del Chi-Quadrato). Le caratteristiche dei pazienti sono riassunte in tabella 1. ESITO DEI TRATTAMENTI Tutti i pazienti trattati con almeno un ciclo di chemioterapia per malattia estesa sono stati inclusi nell analisi secondo il principio dell Intention-to-Treat. Una risposta completa, una risposta parziale o una stazionarietà di malattia sono state osservate rispettivamente in 8 (13,6%), 23 (35,6%) e 6 (9,5%) pazienti trattati con CEVP16 ed in 2 (3,6%), 15 (27,3%), e 4 (7,2%) pazienti trattati con CBE (p=0,16 utilizzando il test del Chi-Quadrato), con una response rate rispettivamente del 49,2% e del 30,9% (p=0,04 utilizzando il test del Chi-Quadrato). Il tempo mediano alla progressione valutato con il metodo di Kaplan e Meyer è stato rispettivamente di 235 e 199 per i pazienti trattati con CEVP16 e CBE (p=0,42 utilizzando il metodo del Log-Rank test, figura 1). Al 30 giugno 2003 un unico paziente tra quelli inclusi nell analisi era vivente, con una sopravvivenza mediana, calcolata con il metodo di Kaplan e Meyer, pari a 281 e 208 per quanto riguarda i pazienti trattati rispettivamente con CEVP16 e CBE, ed un numero di pazienti vivi ad un anno pari a 23 (35,6%) e 9 (16,3%) (p=0,02 utilizzando il metodo del Log-Rank test, figura 2). La tolleranza del trattamento (nel complesso) è stata discreta, con almeno un episodio di tossicità ematologica (neutropenia o piastrinopenia) di grado I in 4 pazienti (6,3%) trattati con CEVP16 ed in 1 paziente (1,8%) trattato con CBE; almeno un episodio di tossicità grado II in 6 pazienti (9,5%) trattati con CEVP16 ed in 3 pazienti (5,4) trattati con CBE, almeno un episodio di tossicità di grado III in 11 pazienti (17,4%) trattati con CEVP16 ed in 8 pazienti (14,5%) trattati con CBE; almeno un episodio di tossicità di grado IV in 27 pazienti (42,8%) trattati con CEVP16 ed in 19 pazienti (34,5%) trattati con CBE (p=0,31 usando il test del Chi-Quadrato). Tabella 1. - Caratteristiche dei pazienti. CEVP16 CBE Totale Numero dei pazienti (%) 63 (53,4) 55 (46,6) 118 (100) Età media (range) 1 63 (44-79) 1 67 (38-82) 1 65 (38-82) 1 Sesso Maschi (%) 55 (46,6) 44 (37,3) 99 (83,9) Femmine (%) 10 (8,4) 9 (8,3) 19 (16,1) Response rate 2 49,2% 2 30,9% 2 40,6% 2 Risposte complete (%) 3 8 (13,6) 3 2 (3,6) 3 10 (8,4) 3 Risposte parziali (%) 3 23 (35,6) 3 15 (27,3) 3 38 (32,2) 3 Stazionarietà di malattia (%) 3 6 (9,5) 3 4 (7,2) 3 12 (10,1) 3 Tempo mediano alla progressione () Sopravvivenza mediana () Numero di pazienti vivi a 1 anno (%) 5 23 (35,6) 5 9 (16,3) 5 32 (27,1) 5 Seconda linea alla recidiva (%) 6 26 (22,0) 6 13 (11,0) 6 39 (33,0) 6 Legenda: 1 : p=0,04, usando il t-test di Student; 2 : p=0,04 usando il test del Chi-Quadrato; 3 : p=0,16 usando il test del Chi-Quadrato; 4 : p=0,42 usando il metodo del Log-Rank test; 5 : p=0,02 usando il metodo del Log-Rank test 6 : p=0,035, usando il test del Chi-Quadrato.

4 D. Tassinari, et al.: La chemioterapia del microcitoma disseminato. Confronto tra CBE e CEVP Figura 1. Tempo mediano alla progressione (valori troncati a 300 ). Legenda: CBE; --- CEVP16 Pazienti a rischio. Figura 2. Sopravvivenza globale. Legenda: CBE; --- CEVP16 Pazienti a rischio. Tempo Tempo CBE CEVP p=0,42 usando il Log-Rank test CBE CEVP p=0,02 usando il test del Log-Rank test Per quanto riguarda la tossicità non ematologica, almeno un episodio di tossicità maggiore (in primis nausea-vomito) di grado I è stata osservato in 10 pazienti (15,9%) trattati con CEVP16 ed in 5 pazienti (9,0%) trattati con CBE; almeno un episodio di tossicità di grado II in 12 pazienti (19,0%) trattati con CEVP16 ed in 10 pazienti (18,2%) trattati con CBE; almeno un episodio di tossicità di grado III in 5 pazienti (7,9%) trattati con CEVP16 ed in 3 pazienti (5,4%) trattati con CBE. Nessun episodio di tossicità non ematologica di grado IV è stato osservato né nei pazienti trattati con CEVP16, né in quelli trattati con CBE (p=0,79, usando il test del Chi-Quadrato). Discussione Il nostro lavoro presenta una serie di spunti che possono essere interessanti per una applicazione alla pratica clinica quotidiana. È noto come il trattamento con cisplatino ed etoposide rappresenti il trattamento di scelta nelle neoplasie polmonari a piccole cellule e come questo trattamento, eventualmente associato ad un trattamento radiante complementare su mediastino ed encefalo, rappresenti la strategia consueta per le forme allo stadio limitato 1-4, Allo stesso modo, se un trattamento con cisplatino ed etoposide costituisce il trattamento di scelta per le neoplasie allo stadio limitato, meno netti sono i dati relativi al trattamento delle forme allo stadio esteso, in cui l utilizzo di regimi contenenti antracicline, eventualmente alternati a regimi contenenti platino, sembrerebbe migliorare l esito dei trattamenti se rapportato ai risultati ottenibili con il solo regime cisplatino-etoposide 1. In modo particolare, alcuni studi della letteratura meritano di essere analizzati in dettaglio, arrivando a conclusioni almeno in parte discordanti con quelle ottenute da Pujol nella sua meta-analisi 4. Nello studio di Fukuoka e collaboratori 6 venivano confrontati gli esiti di tre differenti schedule comprendenti rispettivamente un trattamento con cisplatino ed etoposide (CE), un trattamento con ciclofosfamide, adriamicina e vincristina (CAV) ed un trattamento alternato cisplatino-etoposide/ciclofosfamide-adriamicinavincristina (CE/CAV). Lo studio, che prevedeva l arruolamento sia di pazienti con malattia allo stadio limitato che di pazienti con malattia allo stadio esteso, evidenziava un vantaggio in termini di sopravvivenza per il trattamento alternato CE/CAV rispetto ai soli CE o CAV (rispettivamente 16,8, 11,7 e 12,4 mesi di sopravvivenza mediana per CE/CAV, CE e CAV).

5 238 Recenti Progressi in Medicina, 96, 5, 2005 Tabella 2. - Confronto tra i maggiori effetti collaterali osservati per CEVP16 e CBE. CEVP16 (grado) CBE (grado) 0 I II III IV 0 I II III IV Totale Tossicità 15 (24,0) 4 (6,3) 6 (9,5) 11 (17,4) 27 (42,8) 24 (43,8) 1 (1,8) 3 (5,4) 8 (14,5) 19 (34,5) 79 (66,9) ematologica maggiore (%)* Tossicità* 36 (57,2) 10 (15,9) 12 (19,0) 5 (7,9) 0 (0) 37 (67,4) 5 (9,0) 10 (18,2) 3 (5,4) 0 (0) 45 (38,1) non-ematologica maggiore (%)* Legenda: CEVP16: Ciclofosfamide, epirubicina ed etoposide; CBE: Carboplatino ed etoposide; *: p=0,31 utilizzando il test del Chi-Quadrato. **: p=0,79 utilizzando il test del Chi-Quadrato. Allo stesso modo, Evans e collaboratori 5 confrontando gli esiti di un regime alternato CE/CAV rispetto al solo CAV nella malattia extended, evidenziavano un guadagno di sopravvivenza statisticamente significativo per il regime alternato rispetto al regime singolo (9,6 vs 8,0 mesi per CE/CAV e CAV rispettivamente). Al contrario, conclusioni differenti sono quelle cui sono arrivati Roth e collaboratori 7, i quali, nella loro esperienza, non evidenziavano alcuna differenza né in termini di response rate (61% vs 51% vs 59%) né in termini di sopravvivenza mediana (8,6 vs 8,3 vs 8,1 mesi) confrontando rispettivamente CE, CAV o CE/CAV. Questi studi, controversi nei risultati, sembrerebbero comunque evidenziare un ruolo dei trattamenti contenenti antracicline, in particolare se inseriti in un programma di trattamento alternato (in particolare CE/CAV dai dati di letteratura), sia nella malattia allo stadio limitato che in quella allo stadio esteso. Ulteriore conferma del significato dei regimi alternati viene dalla esperienza di Einhorn (rivolta peraltro esclusivamente a pazienti con malattia allo stadio limitato), in cui la aggiunta di due cicli di CE ai sei cicli di CAV evidenziava un guadagno in termini di sopravvivenza statisticamente significativo rispetto ai soli sei cicli di CAV (98 vs 68 settimane rispettivamente) 14. Se quindi i dati di letteratura, seppur orientati ad evidenziare una superiorità del trattamento di combinazione tra cisplatino ed etoposide, sembrerebbero comunque lasciare uno spazio ai regimi contenenti antracicline (specie se visti in combinazione ai regimi contenenti platino), lo studio di Noda, recentemente pubblicato, potrebbe avere aperto una nuova dimensione di ricerca, andando ad inserire l irinotecan tra i farmaci utilizzabili in combinazione al cisplatino nel trattamento di I linea della malattia allo stadio esteso 8. Una delle caratteristiche dei dati di Noda e collaboratori (che di per sé ne costituisce forse anche il limite maggiore), è il fatto di avere prematuramente interrotto lo studio a seguito di una interim analysis che evidenziava un vantaggio in termini di sopravvivenza per il trattamento contenente irinotecan (12,8 mesi vs 9,4 mesi, con un 19,5% ed un 5,2% di pazienti vivi a 2 anni rispettivamente per cisplatino-irinotecan e cisplatino-etoposide), unitamente ad una minore incidenza di effetti collaterali gravi. Lo studio, molto interessante nel suo razionale (l effetto sinergico tra cisplatino ed irinotecan è di sicuro interesse), è stato largamente criticato in letteratura sia per il modo in cui è stato condotto, sia per i risvolti clinici cui potrebbe portare al momento del suo passaggio dalla ricerca alla applicazione nella pratica clinica quotidiana. In particolare, i punti critici dello studio possono essere così sintetizzati 1,15 : 1) la chiusura prematura dell arruolamento, a seguito dei risultati della interim analysis rappresenta sicuramente un limite nella potenza dello studio, riducendo il significato clinico dei risultati ottenuti; 2) la selezione della popolazione (popolazione giapponese con età inferiore ai 70 anni) costituisce comunque un limite che ha componenti sia biologiche (può la popolazione giapponese essere assunta quale equivalente a quella europea o americana?), sia cliniche (quale valore dare ai risultati ottenuti in pazienti relativamente più giovani rispetto a quelli osservati nella comune pratica clinica?). A questo vanno forse aggiunte anche alcune considerazioni riguardo alla scelta del trattamento standard cui confrontare gli esiti del trattamento contenente irinotecan: in particolare, alla luce di quanto si ricordava nella nostra breve rassegna della letteratura, resta almeno controversa la scelta di un trattamento con cisplatino ed etoposide rispetto, ad esempio, a regimi alternati per i quali è stato evidenziato un vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto ai soli regimi singoli. Tenendo presente i dati della letteratura, e rileggendoli alla luce della nostra esperienza, meritano di essere fatte alcune considerazioni metodologiche prima ancora che cliniche. I nostri dati rappresentano nel loro insieme una analisi retrospettiva di una serie consecutiva di pazienti: rifacendosi alla classificazione dei livelli di evidenza ottenibili dalla letteratura scientifica, il loro significato potrebbe essere quantificato quale livello IV, ben diverso da quello proprio degli studi randomizzati o delle meta analisi (livello I) che abbiamo estratto dalla nostra revisione di letteratura 16.

6 D. Tassinari, et al.: La chemioterapia del microcitoma disseminato. Confronto tra CBE e CEVP D altro canto, sono opportune alcune osservazioni aggiuntive. Pur non essendo possibile confrontare i dati ottenuti da una analisi retrospettiva di pazienti consecutivi con quelli ottenibili da studi clinici controllati o revisioni sistematiche di letteratura, la valutazione degli esiti di un trattamento ottimizzato nell ambito di uno studio clinico controllato, se applicati alla pratica clinica, rappresenta un momento particolarmente complesso, essendo comunque differente il paziente della ricerca (comunque selezionato da definiti criteri di inclusione/esclusione) da quello della pratica clinica, la cui eligibilità al trattamento non è vincolata agli stretti criteri di inclusione/esclusione del trial. Le differenze tra il paziente della ricerca e quello della pratica clinica quotidiana possono essere più o meno marcate e rappresentare, nel loro insieme, uno tra i principali fattori responsabili delle differenze che spesso possono essere osservate quando il dato del trial è applicato alla pratica clinica quotidiana (si pensi ad esempio allo studio di Noda, che includeva pazienti con età inferiore ai 70 anni, alla luce del dato epidemiologico che vede in una età prossima ai 70 anni la età media di incidenza del tumore a piccole cellule 8,17 ). Interessante è il riscontro di una sopravvivenza mediana statisticamente più lunga nei pazienti trattati con CEVP16 rispetto a quella osservata nei pazienti trattati con CBE, così come quello di una response rate più vantaggiosa per il regime contenente antracicline rispetto a quello contenente platino. Allo stesso modo, i dati di superiorità del regime contenente antracicline rispetto a quello contenente platino meritano di essere integrati coi dati di tollerabilità, nei quali l assenza di differenze nella incidenza di effetti collaterali gravi sembrerebbe rafforzare il significato clinico della combinazione. Conclusioni La nostra esperienza, quindi, pur non avendo né l intento, né il substrato metodologico per rappresentare un elemento di evidenza a sostegno dell impiego di regimi contenenti antracicline nel trattamento delle neoplasie polmonari a piccole cellule, sembrerebbe ribadirne un significato nell ambito dei trattamenti di I linea delle neoplasie polmonari a piccole cellule, sottolineando sia un interessante profilo di attività ed efficacia, sia un profilo di tollerabilità del tutto comparabile a quello osservato per regimi contenenti platino. In particolare, la nostra esperienza sembrerebbe dare una conferma clinica a quanto già descritto in letteratura riguardo al ruolo della chemioterapia nella malattia allo stadio esteso, sottolineando il ruolo dei regimi contenenti antracicline quando rapportati ai regimi contenenti platino. Bibliografia 1. Sandler AB. Chemotherapy for small cell lung cancer. Semin Oncol 2003; 30: Erridge SC, Murray N. Thoracic radiotherapy for limited-stage small cell lung cancer: issues of timing, volumes, doses and fraction. Semin Oncol 2003; 30: Vines EF, Le Pechoux C, Arriagada R. Prophylactic cranial irradiation in small cell lung cancer. Semin Oncol 2003; 30: Pujol JL, Carestia, Daures JP. Is there a case for cisplatin in the treatment of small cell lung cancer? A meta-analysis of randomized trials of a cisplatincontaining regimen versus a regimen without this alkylating agent. Br J Cancer 2000; 83: Evans WK, Feld R, Murray N, et al. Superiority of alternating non-cross-resistant chemotherapy in extensive small cell lung cancer. Ann Intern Med 1987; 107: Fukuoka M, Furuse K, Saijo N, et al. Randomized trial of cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine versus cisplatin and etoposide versus alternation of these regimens in small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1991; 83: Roth BJ, Johnson DH, Einhorn LH, et al. Randomized study of cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine versus etoposide and cisplatin versus alternation of these two regimens in extensive small-cell lung cancer: a phase III trial of the Southeastern Cancer Study Group. J Clin Oncol 1992; 10: Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Eng J Med 2002; 346: World Health Organization. Handbook for reporting results of cancer treatment. Geneva: World Health Organization National Cancer Institute Common Toxicity Criteria. Version 2. January 30, CTC3/ctc.htm Einhorn LH, Crawford J, Birch R, et al. Cisplatin plus etoposide consolidation following cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine in limited small cell lung cancer. J Clin Oncol 1988; 6: Yuichi A, Figg W. Irinotecan in small cell lung cancer. N Eng J Med 2002; 346: cdrid= Bailar JC. The promise and problems of meta-analysis. N Eng J Med 1997; 337: Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Davide Tassinari Via Santarcangelese, Santarcangelo di Romagna (Rimini) dtassinari@rimini.com