Farmacocinetica e fluttuazioni motorie e non motorie Fabrizio Stocchi, Dipartimento di Neurologia, IRCCS San Raffaele, Roma, Italy

Transcript

1 Farmacocinetica e fluttuazioni motorie e non motorie Fabrizio Stocchi, Dipartimento di Neurologia, IRCCS San Raffaele, Roma, Italy 1. Introduzione In termini estremamente esemplificativi, la malattia di Parkinson (MP) è caratterizzata dalla carenza di dopamina a livello del nucleo striato e della substantia nigra. Da un punto di vista terapeutico, i farmaci che stimolano il sistema dopaminergico sono utili nel ridurre temporaneamente i sintomi motori (tremore, rigidità e bradicinesia) della malattia. La levodopa, precursore che viene convertito in dopamina una volta raggiunto il sistema nervoso centrale, è il più potente farmaco dopaminergico disponibile; prima o poi, tutti i pazienti affetti da MP devono ricorrere alla levodopa per controllare i propri sintomi. Sfortunatamente, la maggioranza dei pazienti che risponde alla levodopa sviluppa complicanze motorie durante la terapia a lungo termine. Queste complicanze comprendono sia fluttuazioni motorie, cioè marcate oscillazioni tra stato di immobilità (OFF) e mobilità (ON), sia movimenti involontari, come discinesie (di picco o difasiche) e distonie (di picco o del mattino) sia fluttuazioni non motorie come dolore, ansia, attacchi di panico, depressione, confusione mentale, crisi respiratorie, problemi urinari, sudorazione e altre (Tabella III). Tabella III. Complicanze motorie e non motorie in corso di terapia dopaminergica Fluttuazioni motorie Fluttuazioni motorie on/off Alternanza di periodi, non prevedibili, di risposta piena e di risposta parziale o nulla alla levodopa Deterioramento di fine dose (wearing off) Acinesia al risveglio Periodi prevedibili di risposta parziale o nulla alla levodopa Freezing Brusca e repentina incapacità di iniziare movimenti volontari, in particolare il cammino Movimenti involontari Discinesia Movimento anormale e scoordinato dei muscoli volontari (scheletrici). Distonia Contrazioni involontarie, protratte, che causano movimenti di torsione ripetitivi, spesso dolorosi che costringono ad assumere posture anormali o bizzarre. Fluttuazioni non motorie Dolore, attacchi di panico, ansia, sudorazione, irritabilità, depressione, confusione mentale, tenesmo, urgenza minzionale, crisi respiratorie, cambio del tono di voce. 121

2 Le complicanze emergono gradualmente dopo mesi o anni di trattamento con levodopa; nel tempo possono diventare molto debilitanti e difficili da controllare con i trattamenti farmacologici. La patogenesi delle alterazioni della trasmissione dopaminergica, che costituisce la base delle complicanze motorie sviluppate a seguito della terapia prolungata con levodopa, è nota solo in parte. Studi condotti su modelli animali fanno ritenere che le variazioni farmacocinetiche dovute alle diverse modalità di assunzione del farmaco provochino un alterazione della funzione dei gangli della base, con modificazioni della plasticità recettoriale, caratterizzate generalmente da fenomeni di tolleranza e sensibilizzazione (reverse tolerance). 2. Fluttuazioni motorie e movimenti involontari levodopa-correlati Le fluttuazioni motorie e le discinesie-distonie osservate nei pazienti affetti da MP traggono origine da cause legate sia alla farmacocinetica, sia alla farmacodinamica della levodopa. Infatti, nei primi anni di trattamento con levodopa, nelle fasi iniziali della malattia, i pazienti parkinsoniani godono di una buona motricità, che si protrae ben oltre il tempo di permanenza del farmaco nel sangue, che è di alcune ore. Con il proseguimento della terapia, tuttavia, questo tempo di efficacia clinica si accorcia sempre più, nonostante la farmacocinetica della levodopa non registri variazioni nel corso degli anni. Compaiono i primi movimenti involontari, di tipo difasico, che con il passare del tempo tendono ad accompagnare l intero periodo di motricità (ON) del paziente. Inoltre, si vengono progressivamente a determinare due livelli plasmatici critici, uno che indica la soglia della motricità e uno che indica quella dei movimenti involontari. Queste due soglie delimitano un intervallo di concentrazione plasmatica che può essere definito finestra terapeutica. Nei pazienti in stato avanzato di malattia, le due soglie sono molto vicine e la finestra terapeutica diviene strettissima, tanto che questi pazienti alternano fasi di buona motricità con movimenti involontari a fasi di totale acinesia parkinsoniana. Al restringimento della finestra terapeutica contribuiscono non solo elementi legati alla farmacocinetica e alla fisiopatologia della malattia, ma soprattutto fenomeni dinamici. Infatti, la soglia di risposta motoria non varia consistentemente nel corso della malattia, mentre si accorcia la durata d effetto del farmaco e si abbassa significativamente la soglia delle discinesie. Studi approfonditi hanno mostrato che in realtà fluttuazioni motorie e non motorie sono presenti anche nelle fasi iniziali della terapia con levodopa ma non sono clinicamente evidenti. Va sottolineato che spesso le prime ad emergere sono proprio le fluttuazioni non motorie. Fenomeni di ansia, depressione vaghi dolori, possono comparire durante la giornata e poi svanire pur senza essere accompagnate da chiari cambiamenti nelle performances motorie. La diagnosi del Wearing OFF Il fenomeno del Wearing OFF è la complicanza motoria più precoce e più frequente nei pazienti parkinsoniani. Wearing OFF vuol dire finire esaurirsi e il 122

3 termine fu ripreso proprio dal modo in cui i pazienti descrissero le prime volte la sensazione dell esaurirsi dell effetto della dose di levodopa. Il fenomeno viene definito come il riemergere dei sintomi dopo una somministrazione di levodopa, sintomi che poi regrediscono quando una seconda dose viene assunta. In effetti il fenomeno è correlato con la farmacocinetica della levodopa ma anche alla sua farmacodinamica, cosi nei primi periodi di terapia il Wearing OFF appare dopo un tempo più lungo rispetto alla farmacocinetica della levodopa. Il riconoscimento del wearing OFF non è sempre semplice anche perché può essre caratterizzato da sintomi diversi motori e non motori. Per questo motivo un gruppo di esperti ha stilato un questionario che somministrato al paziente aiuta a riconoscere il Wearing OFF. Farmacocinetica della Levodopa La Levodopa è un aminoacido largo neutro sintetizzato dalla L-tirosina grazie all enzima tirosina idrossilasi. La levodopa viene convertita in dopamina dalla dopa decarbossilasi. La tirosina idrossilasi è un enzima molto specifico e si trova soltanto nel cervello, nei gangli simpatici e nelle surrenali. Al contrario la dopa decarbossilasi è un enzima molto diffuso e poco specifico. La levodopa può inoltre essere trasformata in 3-O-metildopa dall enzima cotecol-o-metiltrasferasi presente soprattutto nel fegato e nei globuli rossi. La levodopa viene assorbita principalmente nell intestino tenue prossimale e raggiunge il torrente ematico grazie ai carrier attivi di barriera non saturabili. Dopo l assorbimento la levodopa viene quasi completamente metabolizzata e soltanto 1% viene escreto con le urine ed il 2% con le feci. Il picco plasmatico (C-max) variabile da 0.25 a 2.5 microgrammi/ml viene ottenuto dopo 30 ai 120 minuti dalla somministrazione orale di 1 g di levodopa. L emivita è di ore. La levodopa non si lega alle proteine e quindi ciò che può influenzare parte libera e parte legata non ha alcuna rilevanza clinica. La farmacocinetica della levodopa può essere influenzata da diversi fattori di tipo endogeno esogeno e iatrogeno. Lo svuotamento gastrico, talvolta alterato nel paziente affetto da Morbo di Parkinson, ed i fattori che lo regolano (assunzione di cibo, interazione con farmaci) rappresentano un elemento critico dell assorbimento influenzando in misura determinante la farmacocinetica della levodopa e quindi la risposta clinica. Infatti il rallentato transito gastrico può ridurre la quota di levodopa biodisponibile in quanto la levodopa non viene assorbita a livello gastrico e quindi la levodopa stessa rimane imprigionata nello stomaco. I diversi alimenti possono influenzare la farmacocinetica della levodopa influenzando lo svuotamento gastrico. Alcuni farmaci possono indirettamente interferire con la levodopa aumentandone la disponibilità ( alcuni antibiotici, procinetici) o diminuendola (anticolinergici, tamponanti gastrici). Soluzioni orali di levodopa possono migliorare l assorbimento ma tale possibilità risulta limitata dalle caratteristiche di scarsa solubilità acquosa e degradabilità in soluzione della levodopa. La levodopa esterificata è molto più solubile e ha un profilo farmacocinetico migliore delle classiche preparazioni orali in quanto riesce a passare rapidamente lo stomaco. La quantità di levodopa presente nel sangue è fortemente influenzata dalla presenza degli inibitori della dopa-decarbossilasi carbidopa e benserazide che però non ne modificano l emivita. Gli inibitori delle COMT oltre a limitare il catabolismo periferico della levodopa ne aumentano l e- 123

4 mivita e l AUC. La formulazioni oggi disponibili di levodopa contengono l inibitore DDC ma è anche disponibile una formulazione contenente l inibitore COMT entacapone. Come somministrare la Levodopa Sono ormai 40 anni che la levodopa viene utilizzata nella terapia della malattia di Parkinson. Era infatti il 1968 quando Hornykiewicz e Birkmayer somministravano a pazienti resi immobili dalla malattia l amminoacido magico. Gli entusiasmanti risultati ottenuti fecero passare in secondo piano un problema fondamentale per tutti i farmaci ovvero il corretto modo di somministrazione. Infatti i tempi e i modi di somministrazione dei farmaci vengono decisi in base alla farmacocinetica degli stessi, alla loro azione farmacologica (bloccanti enzimatici) alla loro capacità di legarsi ai recettori. Per la levodopa tutto questo non è stato considerato, il farmaco venne somministrato tre volte al giorno (colazione, pranzo, cena) ad intervalli di circa 6 ore senza considerare che l emivita della levodopa è di circa 90 minuti. Questo peccato originale ancora oggi non è stato espiato e tuttora non ci sono indicazioni chiare su come la levodopa andrebbe somministrata. Sappiamo però che la somministrazione di levodopa con lunghi intervalli determina livelli plasmatici molto oscillanti che risultano in una stimolazione pulsatile dei recettori post-sinaptici. Nutt ha dimostrato che fluttuazioni nelle performances motorie appaiono già dalle prime somministrazioni del farmaco ma grazie alla risposta di lunga durata (LDR) del farmaco e alla minima differenza tra ON e OFF queste fluttuazioni sono irrilevanti dal punto di vista clinico. Zappia e Quattrone hanno evidenziato che la LDR della levodopa è in grado di mantenere una buona risposta terapeutica per molte ore anche dopo una singola somministrazione del farmaco. Se questo è vero per l efficacia clinica resta il fatto che i gangli della base ricevono una stimolazione pulsatile che con il passare del tempo potrebbe causare una alterazione dei meccanismi postsinaptici e quindi la comparsa dei movimenti involontari e all accorciamento del tempo di durata della levodopa. Questo indubbiamente accade nell animale da esperimento con grave denervazione dopaminergica. Nel paziente parkinsoniano questo processo di adattamento plastico dei gangli della base potrebbe prendere più tempo ma di certo accade. Infatti dopo un periodo di tempo variabile da mesi a pochi anni i pazienti trattati con levodopa standard ad intervalli di sei sviluppano complicanze motorie. L ELLEDOPA study ha dimostrato che circa il 18% dei pazienti trattati con 200 mg di levodopa tre volte al giorno già dopo 9 mesi avevano discinesie e il 24% wearing OFF. Se questo sarebbe successo anche somministrando la stessa quantità di levodopa distribuita diversamente nell arco della giornata non ci è dato di saperlo certo è che nella scimmia la levodopa data quattro volte (QID) al giorno induce meno discinesie della levodopa data due volte al giorno e la levodopa QID combinata con ICOMT ancora meno. Tutto ciò ci deve far riflettere e ritengo sia giunto il momento dopo 40 anni di riconsiderare il modo di somministrare il farmaco più efficace nella cura della malattia di Parkinson. Ma deve anche farci riflettere sul fatto che le fluttuazioni motorie sono molto più precoci di quanto siamo abituati a pensare. 124

5 References Adler CH (2002) Relevance of motor complications in Parkinson s disease. Neurology 58:S Fabbrini G, Juncos J, Mouradian MM, Serrati C, Chase TN (1987) Levodopa pharmacokinetic mechanisms and motor fluctuations in Parkinson s disease. Ann Neurol 21: Fahn S, Oakes D, Shoulson I, Kieburtz K, Rudolph A, Lang A, Olanow CW, Tanner C, Marek K (2004) Levodopa and the progression of Parkinson s disease. N Engl J Med 351: Gordin A, Kaakkola S, Teravainen H (2004) Clinical advantages of COMT inhibition with entacapone - a review. J Neural Transm 111: Hoehn MM (1992) The natural history of Parkinson s disease in the pre-levodopa and post-levodopa eras. Neurol Clin 10: Review. Mercuri NB, Bernardi G (2005) The magic of L-dopa: why is it the gold standard Parkinson s disease therapy? Trends Pharmacol Sci 26: Nutt JG (1987) On-off phenomenon: relation to levodopa pharmacokinetics and pharmacodynamics. Ann Neurol 22: Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Chana P, Lera G, Rodriguez M, Olanow CW (2000) The evolution and origin of motor complications in Parkinson s disease. Neurology 55:S13-20; discussion S Olanow CW, Agid Y, Mizuno Y, Albanese A, Bonucelli U, Damier P, De Yebenes J, Gershanik O, Guttman M, Grandas F, Hallett M, Hornykiewicz O, Jenner P, Katzenschlager R, Langston WJ, LeWitt P, Melamed E, Mena MA, Michel PP, Mytilineou C, Obeso JA, Poewe W, Quinn N, Raisman-Vozari R, Rajput AH, Rascol O, Sampaio C, Stocchi F (2004) Levodopa in the treatment of Parkinson s disease: Current controversies. Mov Disord 19:997. Stacy M, Bowron A, Guttman M, Hauser R, Hughes K, Larsen JP, LeWitt P, Oertel W, Quinn N, Sethi K, Stocchi F. Identification of motor and nonmotor wearing-off in Parkinson s disease: comparison of a patient questionnaire versus a clinician assessment. Mov Disord Jun;20(6): Stocchi F, Olanow CW (2004) Continuous dopaminergic stimulation in early and advanced Parkinson s disease. Neurology 62:S Zappia M, Oliveri RL, Montesanti R, Rizzo M, Bosco D, Plastino M, Crescibene L, Bastone L, Aguglia U, Gambardella A, Quattrone A (1999) Loss of long-duration response to levodopa over time in PD: implications for wearing-off. Neurology 52: