Sinossi Identificazione di polimorfismi predittivi la tossicità correlate al trattamento con bevacizumab:

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1 Sinossi Identificazione di polimorfismi predittivi la tossicità correlate al trattamento con bevacizumab: SToPtrial

2 Sinossi del Protocollo 'Identificazione di Polimorfismi Predittivi la Tossicità Correlata al Trattamento con Bevacizumab: STOP Trial Codice di Progetto: Area Terapeutica : Identificativo del composto No. di Protocollo: No. di IND: No. di EudraCT: Centro Promotore: Coordinatore dello Studio Fase clinica Versione NMSROL10A012 Oncologia Non Applicabile DA INSERIRE Non Applicabile DA INSERIRE A.O. Fatebenefratelli e Oftalmico Dott.ssa Gabriella Farina Non Applicabile Final Questo documento contiene informazioni confidenziali appartenenti al Promotore dello studio A.O. Fatebenefratelli e Oftalmico - Milano. Ad eccezione di quanto diversamente specificato all interno del presente documento, le informazioni qui contenute sono da considerarsi strettamente confidenziali e non devono essere condivise con terze parti non contemplate nel presente documento (ad eccezione degli usi consentiti dalla legge) o utilizzate per scopi non autorizzati per iscritto dal Promotore stesso. In caso di sospetta violazione degli obblighi sopra citati, il Promotore dello studio deve essere tempestivamente informato. Pagina 2 di 8

3 SINOSSI DEL PROTOCOLLO DELLO STUDIO Centro Coordinatore: A.O. Fatebenefratelli e Oftalmico - Milano Titolo dello studio: Identificazione di Polimorfismi Predittivi la Tossicità Correlata al Trattamento con Bevacizumab: STOP Trial Acronimo del protocollo: STOP Trial Indicazione: Cancro colon-retto, mammella, rene e polmone 1. Razionale dello studio: Il Bevacizumab è un anticorpo monoclonale ricombinate che blocca l' attività di VEGF, mediatore centrale di tutta l' angiogenesi tumorale. Bevacizumab è un farmaco ampiamente usato nel trattamento di molte neoplasie, quali il carcinoma colorettale, il tumore della mammella, del polmone e del rene. Nonostante la sua efficacia, il Bevacizumab è gravato da una serie di tossicità, che possono insorgere acutamente ed in modo imprevedibile. Una metanalisi (1) ha evidenziato che un'ipertensione di grado severo può insorgere in circa l' 8% dei pazienti, ma in percentuale minore possono comparire anche sanguinamenti, proteinuria, fistole, perforazioni intestinali ed eventi tromboembolici. La variabilità interpaziente della risposta terapeutica al trattamento antitumorale e della tossicità è frequente e dipende in larga misura da fattori genetici che determinano da un lato alterazioni nel metabolismo e nel trasporto dei farmaci, e dall altro una diversa suscettibilità intrinseca del tumore per il suo specifico background genetico. Più che in altre branche della medicina, in oncologia, si è assistito negli ultimi anni ad un notevole sviluppo della farmacogenetica. Infatti, in oncologia l obiettivo di rendere massimo l indice terapeutico, ovvero ottenere il massimo effetto antitumorale con la minima tossicità, è di grande rilevanza clinica. Disporre di criteri per adeguare le dosi e gli schemi terapeutici in ogni singolo paziente, tenendo conto dei fattori individuali, è una priorità considerando che i farmaci antitumorali hanno tipicamente un ridotto indice terapeutico. Il completamento del Progetto Genoma Umano e l identificazione di geni coinvolti nello sviluppo di patologie tumorali, ha reso possibile non solo studiare e comprendere l influenza di oncogeni e geni oncosoppressori sulla sensibilità alla chemio e/o radioterapia nei tumori, ma ha reso plausibile l ipotesi che le informazioni relative al profilo genetico del paziente possano essere applicate per la scelta del trattamento farmacologico più appropriato al singolo paziente. Un alterazione stabile della sequenza di DNA che si riscontra con una frequenza > 1% in una data popolazione è definita polimorfismo. Il tipo più semplice di polimorfismo é quello rappresentato da una modificazione di una singola base (Single base polymorphism-snp). La variabilità interpaziente, sia per quanto riguarda la risposta terapeutica, sia per quanto riguarda la tossicità, potrebbe essere correlata alla presenza di particolari polimorfismi genici. Sulla base di queste premesse, il presente studio si propone di studiare 50 polimorfismi e la loro correlazione con le tossicità causata dal trattamento con Bevacizumab, in particolare eventi avversi di Grado 3-4 e Grado 5 (morte) quali ipertensione, proteinuria ed eventi tromboembolici. Una possibile associazione genotipo-fenotipo permetterebbe di migliorare lo schema di trattamento dei pazienti in base al loro specifico profilo genetico. 2. Obiettivi dello studio: Obiettivo primario Valutare l associazione tra marcatori genetici (set di 50 polimorfismi) e gli eventi avversi di Grado 3-4 e Grado 5 (morte) correlati al trattamento con Bevacizumab quali ipertensione, proteinuria, eventi tromboembolici (inclusi attacco ischemico transitorio, ischemia cerebrale, infarto del miocardio, angina ed embolia polmonare), in pazienti con cancro e sottoposti a terapia con Bevacizumab secondo le indicazioni terapeutiche in accordo con l approvazione AIC per l Europa. Pagina 3 di 8

4 Centro Coordinatore: A.O. Fatebenefratelli e Oftalmico - Milano Obiettivi secondari Valutare tutte le reazioni avverse (Grado 1-5) correlate al trattamento con Bevacizumab secondo la registrazione dell Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA): perforazione gastrointestinale, complicanze nel processo di cicatrizzazione, fistole, emorragia, emorragia polmonare ed emottisi, Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS), reazione da infusione, formazione di fistola non-gastrointestinale, insufficienza cardiaca congestizia, neutropenia. Valutazione di tutte le tossicità sospette e possibilmente correlate al Bevacizumab. 3. Endpoints dello studio: Endpoint primario: Tossicità di Grado 3-4 e Grado 5 (morte) correlate al trattamento con Bevacizumab (ipertensione, proteinuria ed eventi trombo embolici). Endpoint secondario: Incidenza, tempo di insorgenza, severità, durata delle reazioni avverse correlate al Bevacizumab (descritte o sospette). La severità sarà assegnata secondo quanto riportato dai criteri NCI CTCAE Versione 4.0 (2). 4. Disegno dello studio: Si tratta di uno studio multicentrico, caso controllo. La popolazione considerata è composta da pazienti sottoposti a trattamento con Bevacizumab (in combinazione o come singolo farmaco) secondo l approvazione AIC Europea. I pazienti verranno reclutati: 1) retrospettivamente, selezionando i pazienti che hanno già ultimato trattamento con Bevacizumab sfruttando il database di farmacovigilanza della Regione Lombardia (FARMAONCO) a partire dall anno 2009, 2) in modo prospettico includendo nello studio i pazienti in procinto di iniziare la terapia con Bevacizumab 3) arruolando pazienti in corso di trattamento con Bevacizumab al momento di inizio studio. Saranno considerate tutte le reazioni avverse correlate con il Bevacizumab: in particolare le tossicità di Grado 3-4 e 5 (morte) ipertensione, proteinuria ed eventi tromboembolici verranno monitorati per tutta la durata del trattamento dei pazienti fino a 28 giorni dall ultima dose di Bevacizumab assunta. La severità sarà assegnata secondo i criteri NCI CTCAE Versione 4.0 (2). I pazienti con eventi avversi correlati al Bevacizumab o eventi seri ancora aperti (al termine del giorno 28 dall ultima dose), saranno seguiti fino alla loro scomparsa o fino a che saranno giudicati cronici-stabili dallo sperimentatore o fino a chiusura dello studio. Per i pazienti che dovessero iniziare una nuova terapia antitumorale dopo l ultima dose di Bevacizumab assunta, il monitoraggio degli eventi avversi terminerà in concomitanza di tale inizio. Un totale di 130 pazienti è richiesto per il raggiungimento dell obiettivo primario dello studio, considerando un incidenza delle reazioni avverse correlate al Bevacizumab pari al 5-10% e polimorfismi con un minimo del 10% di prevalenza nella popolazione generale. Si stima un arruolamento di circa pazienti tra cui selezionare i pazienti da analizzare. I pazienti saranno considerati valutabili se hanno ricevuto almeno un ciclo di trattamento a dose piena (come da approvazione UE) e se i pazienti verranno valutati per gli eventi avversi durante i primi 2 mesi a partire dall inizio del trattamento. In particolare dei 130 soggetti, 65 saranno considerati casi (se avranno sviluppato una reazione avversa di Grado 3-4 o Grado 5 correlata al trattamento con Bevacizumab) e 65 saranno considerati controlli (in quanto privi di eventi avversi correlati al Bevacizumab). Casi e controlli saranno Pagina 4 di 8

5 Centro Coordinatore: A.O. Fatebenefratelli e Oftalmico - Milano associati secondo parametri prestabiliti (tipo di malattia, dose ricevuta e durata del trattamento con Bevacizumab). Le variabili sesso, età e terapia antipertensiva saranno considerati durante l analisi dei risultati come fattori di controllo. Sulla base dei dati riportati in letteratura scientifica, sono stati individuati 50 polimorfismi associati a quegli eventi avversi che possono manifestarsi in seguito a trattamento con Bevacizumab. A ciascun paziente arruolato sarà prelevato il sangue intero (2 provette dal 2-3 ml ciascuna). Solo per i 130 pazienti selezionati, il relativo campione sarà analizzato per la caratterizzazione dei 50 polimorfismi. L estrazione del DNA e le analisi molecolari saranno svolte presso il Laboratorio di Genomics, Biology, Discovery/Oncology Department di Nerviano Medical Sciences (NMS). Tutte le informazioni cliniche, di safety, di trattamento e di caratterizzazione molecolare (per i pazienti selezionati), saranno raccolte mediante l utilizzo di Case Report Form in formato elettronico (e-crf) opportunamente disegnati. Arruolamento I pazienti che danno il proprio consenso alla partecipazione allo studio, e che soddisfano tutti i criteri di eleggibilità sotto riportati, saranno arruolati in modo sequenziale fino al raggiungimento del numero previsto da protocollo. Per ciascun centro, un Ricercatore sarà identificato come responsabile della verifica dell eleggibilità ed arruolamento dei pazienti, che avverrà mediante l utilizzo di un applicazione web (PATREG) sviluppata allo scopo da Milano International Oncology/NMS group nel rispetto della legge sulla privacy. Durata dello studio: 30 mesi; la fine dello studio è prevista al raggiungimento dei 130 pazienti analizzabili. 5. Selezione dei pazienti o scelta dei soggetti: Criteri di Inclusione: I pazienti devono presentare tutte le caratteristiche sotto riportate al fine di poter prendere parte allo studio in oggetto: 1. Modulo di consenso informato approvato dal Comitato Etico, firmato e datato, che indichi che il paziente autorizza l utilizzo di materiale biologico per finalità di ricerca. 2. Età 18 anni. 3. Pazienti uomini o donne con cancro sottoposti a trattamento con Bevacizumab come singola terapia o in combinazione con chemioterapico (pazienti prospettici, retrospettivi o in corso di trattamento), secondo quanto riportato all approvazione AIC Europa. 4. Disponibilità di ciascun paziente e fattibilità della raccolta dei campioni di sangue intero. Per i pazienti arruolati in modo prospettico o già in corso di trattamento, disponibilità a rispettare le procedure previste da protocollo. Criteri di Esclusione: La presenza di una qualsiasi caratteristica sotto elencata, non consentirà al paziente di prendere parte allo studio: 1. Altre patologie mediche o psichiatriche acute o croniche gravi o anormalità di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio, che potrebbero interferire con l interpretazione dei risultati dello studio e che, nel giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadeguato al reclutamento nello studio o che potrebbero compromettere gli obiettivi dello studio. 6. Metodi Statistici Studio caso-controllo finalizzato ad identificare la correlazione tra polimorfismi genici (prevalenza Pagina 5 di 8

6 Centro Coordinatore: A.O. Fatebenefratelli e Oftalmico - Milano 10%) e tossicità correlate al trattamento con Bevacizumab. Considerando 130 pazienti (65 casi vs 65 controlli), lo studio ha una potenza dell 80% nell identificazione di un Odds Ratio pari o superiore a 5-volte per tossicità con un errore α (una coda) di per ciascun polimorfismo. Un set di 50 polimorfismi sarà analizzato per raggiungere un α globale pari a Considerando un incidenza di tossicità severa da Bevacizumab pari al 5-10%, una coorte di pazienti è necessaria per la selezione dei 130 pazienti (casi e controlli). I pazienti saranno considerati valutabili se avranno ricevuto almeno un ciclo di terapia a piena dose (come da approvazione UE) e se i pazienti sono stati valutati per la presenza di eventuali eventi avversi nei due mesi successivi all inizio della terapia antitumorale. Il matching caso-controllo sarà effettuato svolto dal gruppo di statistica dell Istituto Mario Negri Milano, delegato dal Promotore dello studio. Il matching sarà effettuato utilizzando un database dedicato, fornito da NMS-MIO, contenente i dati raccolti nelle e-crf e sarà svolto considerando le seguenti variabili: tipo di tumore, dose ricevuta e durata del trattamento con Bevacizumab. I fattori di controllo quali età, sesso e terapia antipertensiva saranno invece considerati per l analisi dei dati ottenuti. Per l analisi principale, Odds Ratios e i rispettivi intervalli di confidenza di 95% (CIs), per ogni variante allelica polimorfica presente comparata con la variante assente, sono calcolati attraverso modelli di regressione multipla considerando le seguenti variabili: tipo di malattia, sesso, età, dose, durata del trattamento con Bevacizumab, terapia antipertensiva. Le analisi saranno aggiustate per le variabili di co-morbidità. 8. Pianificazione degli eventi: vedi Appendice A 9. Trattamento e analisi previsti Trattamento Questo studio prevede l impiego della terapia standard con Bevacizumab secondo le indicazioni riportate nel Registro AIFA per farmaci antineoplastici e secondo le indicazioni terapeutiche come da AIC Europa. La scelta di sottoporre i pazienti ad un trattamento con Bevacizumab è responsabilità del medico di riferimento ed è indipendente dallo studio in oggetto. Il Promotore non fornirà alcun farmaco. Analisi traslazionali I campioni di sangue intero dei 130 pazienti selezionati sarà inviato al Laboratorio Genomics laboratory, Biology, Discovery/Oncology Department di NMS, tramite corriere alle adeguate condizioni. Il DNA genomico sarà isolato dai campioni di sangue intero di ciascuno dei pazienti selezionati. Per ogni paziente selezionato, un set di 50 polimorfismi verrà analizzato tramite la tecnica Real-time PCR, TaqMan SNP Genotyping Assay. La raccolta, spedizione, conservazione dei campioni biologici così come il trattamento dei dati che ne derivano, saranno effettuati in conformità ai principi di protezione e di sicurezza dei dati stabiliti dalla Convenzione No.108 del 28 gennaio 1981 e dall Autorizzazione al trattamento dei dati genetici del 22 febbraio Bibliografia 1. Galfrascoli E, Piva S, Cinquini M, et al.; ORION Collaborative Group. Risk/benefit profile of bevacizumab in metastatic colon cancer: a systematic review and meta-analysis. Dig Liver Dis Apr;43(4): Epub 2010 Dec Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE). 15_QuickReference_5x7.pdf Pagina 6 di 8

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8 Appendice A. Pianificazione degli eventi Attività previste dal protocollo e schede di raccolta dati Consenso Informato 1 Arruolamento 2 Dati anagrafici 3 Analisi medica e anamnesi oncologica 4 Trattamento con Bevacizumab (combinazione o singolo farmaco) 5* Segni Vitali 6 Raccolta campioni sangue intero 7 Pianificazione degli eventi Pretrattamento Valutazioni durante trattamento Follow-up (28 giorni dall interruzione del trattamento) End of Treatment Dopo Follow-up Terapie concomitanti 8* Valutazione Eventi Avversi 9* Analisi DNA 10 Footnotes for Schedule of Events 1. Consenso Informato: il modulo di consenso informato, approvato dal Comitato Etico, deve essere firmato e datato dal paziente prima dell arruolamento nel protocollo. 2. Arruolamento: per i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione e che hanno firmato il consenso informato l arruolamento avverrà mediante l utilizzo di un sistema elettronico automatico, disponibile in rete attivato e gestito da MIO/NMS group nel rispetto della legge sulla privacy. Al momento dell arruolamento ad ogni paziente sarà assegnato un numero identificativo che verrà mantenuto per tutto lo studio al fine di garantire l anonimato del paziente. Saranno arruolati pazienti in modo prospettico, retrospettivo e i pazienti in corso di trattamento con Bevacizumab. 3. Dati anagrafici: data di nascita, sesso, razza, data del consenso informato e dell arruolamento. 4. Analisi medica e anamnesi oncologica: comprende la raccolta di informazioni relative alla storia oncologica e non oncologica del paziente, al tipo di tumore e le terapie antitumorali/procedure che ha effettuato nel periodo prima dell inizio del trattamento con Bevacizumab. 5. Trattamento con Bevacizumab come singola terapia o in combinazione con chemioterapico: la terapia prescritta dovrà essere riportata in e-crf. 6. Segni Vitali: raccolta di peso e pressione. 7. Raccolta campioni di sangue intero: due provette di sangue intero (Vacutainer con EDTA da 2-3 ml ciascuna) saranno prelevate ai pazienti arruolati. La raccolta può avvenire all inizio del trattamento (pazienti prospettici), durante il trattamento (pazienti in corso di terapia) o al termine del trattamento (pazienti retrospettivi). Le provette opportunamente munite dell apposita etichetta dovranno essere stoccate a temperatura -20 C (-80 C raccomandato) fino al momento della spedizione al Laboratorio di NMS o fino al momento della distruzione presso il centro di raccolta al termine delle analisi dello studio. 8. Terapie concomitanti: tutti i farmaci concomitanti devono essere segnalati lungo tutto il periodo di studio, compresi i farmaci terapia di supporto, la profilassi con antiemetici, farmaci usati per il trattamento di eventi avversi o malattie croniche e emoderivati. Particolare attenzione deve essere dedicata alle terapie antipertensive, per cui va compilata la specifica sezione. 9. Valutazione eventi avversi: tutti gli eventi avversi (relati o non relati al trattamento con Bevacizumab) dovranno essere valutati e registrati da quando il paziente firma il consenso informato fino a 28 giorni dalla fine del trattamento con Bevacizumab. Inoltre i pazienti saranno monitorati per gli eventi avversi correlati alla terapia o seri fino a quando lo Sperimentatore non giudica tali eventi risolti o cronico-stabili o fino a chiusura dello studio. Se il paziente dovesse iniziare una nuova terapia antitumorale, il monitoraggio e registrazione degli eventi avversi termina in concomitanza all inizio della nuova terapia. 10. Analisi DNA: il DNA dei 130 pazienti selezionati sarà estratto e analizzato presso il Laboratorio di NMS per la determinazione dei 50 polimorfismi scelti, utilizzando la tecnica TaqMan SNP Genotyping Assay. Per i pazienti arruolati in modo retrospettivo, tutte le informazioni relative a: dati anagrafici, analisi medica e anamnesi oncologica, segni vitali, trattamento con Bevacizumab, terapie concomitanti e eventi avversi saranno raccolte sfruttando anche il database della Regione Lombardia FARMAONCO e saranno riportati in e-crf dopo la firma del consenso informato da parte del paziente e assegnazione del relativo numero di arruolamento. * Valutazioni da effettuare ogni 4 mesi nei primi 12 mesi di trattamento e un ulteriore valutazione entro la fine del trattamento. Pagina 8 di 8