HFR Evolution. stesso ultrafiltrato (uf) dopo 'rigenerazione' con cartuccia sorbente, in presenza di opportuni meccanismi di feedback [FIGURA 1].

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2 HFR Evolution H FR Evolution è un sistema integrato di emodiafiltrazione (HDF) che utilizza un filtro a doppia camera e, come liquido di reinfusione, lo stesso ultrafiltrato (uf) dopo 'rigenerazione' con cartuccia sorbente, in presenza di opportuni meccanismi di feedback [FIGURA 1]. Schema fondamentale di HFR Evolution, con rigenerazione dell uf e sua utilizzazione come liquido di reinfusione [ FIGURA 1] Flusso sangue ingresso filtro (Qb i ) Settore convettivo Quf Quf = QR Letto sorbente QR = Quf QR Settore diffusivo Qd 0 Dializzante Δ peso = Quf Flusso sangue uscita filtro (Qb 0 ) Qd i Qd 0 = Qd i + Quf 2

3 1 Ottimizzazione della biocompatibilita N ell ambito della biocompatibilità, HFR Evolution costituisce un vero e proprio sistema nel quale ciascun componente gioca un ruolo essenziale: oltre all impiego di membrane altamente emocompatibili in Polyphenylene sia nel settore convettivo che in quello diffusivo, anche le caratteristiche del letto sorbente sono finalizzate a garantire la massima purezza del liquido di infusione ottenuto dallo stesso ultrafiltrato del Paziente. 3

4 Sorbenti Il letto sorbente contenuto nella cartuccia Selecta è costituito da una resina stirenica a interazione idrofobica. Molte tossine uremiche sono idrofobiche, e pertanto possono essere adsorbite da tale tipo di resina, che presenta pori idonei a catturare sostanze ad alta affinità [FIGURA 2]. La particolare geometria del dializzatore HFR impiegato nella terapia HFR Evolution permette [ FIGURA 2] la contemporanea depurazione sia di tossine uremiche a medioalto peso molecolare (grazie all ultrafiltrazione del primo settore del filtro e al successivo adsorbimento da parte della cartuccia), sia di quelle a basso peso (grazie ai processi diffusivi che avvengono a livello del secondo settore). Selecta nel trattamento sostitutivo dei pazienti uremici cronici garantisce numerosi vantaggi clinici, particolarmente per quanto riguarda la rimozione di specifiche tossine: questo permette una rimozione attiva garantita dall adsorbimento selettivo, al contrario di una rimozione semplicemente passiva regolata esclusivamente dalla permeabilità idraulica e da quella diffusiva della membrana, come avviene nelle altre tecniche di emodialisi ed emodiafiltrazione. Dall alto verso il basso: - fotografia al microscopio elettronico di resina idrofobica; - ricostruzione grafica di una sferula di resina con superficie porosa a pallina da golf - schematizzazione della cattura di soluti da parte dei pori della resina. 4

5 Reinfusione endogena Una delle caratteristiche positive delle metodiche emodiafiltrative è rappresentata dalla possibilità di rimozione ad ampio spettro di tossine a medio-alto peso molecolare, enfatizzata dagli elevati volumi di scambio permessi dalla produzione on line di liquido di reinfusione direttamente dalla soluzione dializzante. Da questo punto di vista, la corretta gestione e manutenzione di tutti i componenti coinvolti nella produzione di tali soluzioni (dagli impianti di trattamento e distribuzione dell acqua ai monitors) riveste un ruolo determinante nella sterilità e apirogenicità del liquido di reinfusione e quindi nella emocompatibilità effettiva dell intero sistema. circuito chiuso, quindi non soggetto a problematiche legate alla sterilità e apirogenicità del liquido di reinfusione, come può accadere in altre metodiche di emodiafiltrazione. Nella terapia HFR Evolution, un ulteriore peculiare e significativo vantaggio è rappresentato dalla disponibilità continua dell ultrafiltrato, che può essere utilizzato in tempo reale come fonte di informazione per monitorare la risposta del Paziente alla terapia sostitutiva. La reinfusione endogena propria della terapia HFR Evolution rappresenta una diversa concezione del trattamento emodiafiltrativo: il liquido di infusione è lo stesso ultrafiltrato del paziente rigenerato in 5

6 Riduzione dello stato infiammatorio E ampiamente documentato che l infiammazione cronica comunemente osservata in pazienti uremici in trattamento emodialitico può essere causa di malnutrizione e aterosclerosi (1). I dati disponibili dimostrano che citochine pro-infiammatorie giocano un ruolo determinante nella patogenesi di questo quadro clinico (2-7). Le cause di infiammazione sono molteplici e includono fattori sia legati al trattamento dialitico che indipendenti da questo (8-13). A dispetto dei continui miglioramenti delle metodiche sostitutive, la mortalità dei pazienti uremici in trattamento resta molto elevata rispetto alla popolazione non uremica, e questo giustifica la ricerca, la messa a punto e l attuazione di strategie antinfiammatorie sia farmacologiche che dialitiche (14). Molti studi dimostrano che la contaminazione batterica delle soluzioni dializzanti può incrementare la produzione di citochine: pertanto sia il passaggio transmembrana di endotossine per back-filtration che, a maggior ragione, la reinfusione di liquidi non puri, può indurre uno stato infiammatorio cronico. HFR Evolution è una tecnica emodiafiltrativa in cui la purezza dei liquidi di reinfusione è assolutamente garantita, e vengono pertanto a ridursi in modo significativo le cause di infiammazione cronica (15-17). In effetti, è stato dimostrato in un recente studio multicentrico (18) che HFR Evolution consente una riduzione significativa dei livelli di PCR e IL-6 rispetto alla bicarbonato dialisi, e quindi l attenuazione dello stato di infiammazione del Paziente uremico in terapia sostitutiva. Sono stati considerati 25 Pazienti in emodialisi trasferiti in HFR Evolution per un periodo di 4 mesi e quindi reinseriti in emodialisi e monitorati mensilmente per quanto riguarda i livelli plasmatici di PCR e IL-6. Negli stessi Pazienti è stato possibile dimostrare un incremento della citochina antinfiammatoria IL-10 (18) : in HFR Evolution si configura quindi una chiara azione di contrasto nei confronti della MIA syndrome [FIGURA 3 E 4]. 6

7 [ FIGURA 3] PCR (mg/l) IL-6 (ng/ml) p < 0.04 HD [ FIGURA 4] HD p < 0.04 HFR 1 HFR 2 HFR 3 HFR 4 p < 0.04 HFR 1 HFR 2 HFR 3 HFR 4 p < 0.03 HD p < 0.04 Comportamento comparativo di PCR e IL-6 in HD e HFR. Dati relativi a 25 Pazienti (18) 7 HD (1) ROSS R. ATHEROSCLEROSIS: an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: (2) STENVINKEL P, HEINBURGER O, PAULTRE E et al. Strong associations between malnutrition, inflammation and atherosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int 1999; 55: (3) ZIMMERMANN J, HERRLINGER S, PRUY A et al. Inflammation enhances cardiovascular risk and mortalit mortality in hemodialysis patients. Kid. Int 1999; 55: (4) IKIZLER TA, WINGARD RL, HARVELL J et al. Association of morbidity with markers of nutrition and inflammation in chronic hemodialysis patients: A prospective study. Kidney Int 1999; 55: (5) PECOITS FILHO R, BARANY P, LINDHOLM B et al. Interleukin 6 is an independent predictor of mortality in patients starting dialysis treatment. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: (6) FINE A. Relevance of C-reactive protein level in peritoneal dialysis patients. Kidney Int 2002; 61: (7) CHUNG SH, HEINBURGER O, STENVINKEL P, QUERESHI AR, LINDHOLM B. Association between residual renal function, inflammation and patient survival in new peritoneal dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: (8) CHUNG SH, HEINBURGER O, STENVINKEL P, QUERESHI AR, LINDHOLM B. Association between residual renal function, inflammation and patient survival in new peritoneal dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: (9) HEIDLAND A, SEBOKOVA K, SCHINZEL R. Advanced glycation end products and progressive course of renal disease. Am J Kidney Dis. 2001; 38(4 Supp 1):S100-S106 (10) ZOCCALI C, BENEDETTO FA, MALLAMACI F, TRIPEPI G, FERMO I, FOCA A et al. Inflammation is associated with carotid aterosclerosis in dialysis patients CREED investigators. Cardiovascular risk extended evaluation in dialysis patients. J Hypertens 2000; 18: (11) TOKARS JI, LIGHT P, ANDERSON J, MILLER ER, PARRISH J, ARMISTEAD N et al. A prospective study of vascular access infections at seven outpatient hemodialysis center. Am J Kidney Dis. 2001; 37: (12) SCHINDLER R, BOENISCH O, FISCHER C, FREI U. Effect of the hemodialysis membrane on the inflammatory reaction in vivo. Clin Nephron 2000 ;53 :452-9 (13) PANICHI V, DE PIETRO S, ANDREINI B, MIGLIORI M, TESSORE V, TACCOLA D et al. Cytokine production in haemodialysis: a multicentre study. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: (14) FOLEY RN, PARFREY PS, SARNAK MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal failure. Am J Kidney Disease 1998; 32 (suppl 5): S112-S119 (15) GHEZZI PM, GERVASIO R, TESSORE V, SARTORIS AM, BOTELLA J. Hemodiafiltration without replacement fluid: an experimental study. ASAIO Journal 1992: 38; 61-5 (16) DE FRANCISCO ALM, GHEZZI PM, BRENDOLAN A et al. Hemodiafiltration with on-line regeneration of the ultrafiltrate. Kidney Int. 2000; 58(76): S66-S71 (17) PANICHI V, MIGLIORI M, DE PIETRO S et al. The link of biocompatibility to cytokine production. Kidney Int 2000; 58(76): S96-S103 (18) PANICHI V, MANCA-RIZZA G, PAOLETTI S, TACCOLA D, CONSANI C, FILIPPI C, MANTUANO E, SIDOTI A, GRAZI G, ANTONELLI A, ANGELINI D, PETRONE I, MURA C, TOLAINI P, SALOI F, GHEZZI PM, BARSOTTI G, PALLA R. Effects on inflammatory and nutritional markers of haemodiafiltration with online regeneration of ultrafiltrate (HFR) vs online haemodiafiltration: a cross-over randomized multicentre trial. Nephrol Dial Transplant Mar;21(3):

8 2 Autocontrollo e regolazione I n tutte le metodiche depurative con unica o prevalente componente convettiva, è presente una significativa correlazione inversa fra pressione di transmembrana (TMP), frazione di filtrazione (ff) ed efficienza del mass transfer. [FIGURA 5] In HFR Evolution i migliori risultati nell allontanamento dei soluti, valutati come riduzione percentuale (RR) dei livelli plasmatici di ß 2 microglobulina e in relazione alla tipologia della membrana utilizzata Polyphenylene e alla sua superficie (0.7 m 2 ), sono ottenibili in un range di ff compreso fra il 20 e il 25%. (19) [FIGURA 6] Per garantire questi valori, è stato messo a punto un sistema automatico di controllo in feedback, basato sulla monitorizzazione e regolazione automatiche della TMP e della ff del settore convettivo. Ciò viene ottenuto attraverso l acquisizione continua del valore di ematocrito del paziente e l impiego di quattro diversi trasduttori di pressione: 8

9 [ FIGURA 5] Eccessivo incremento della TMP (P negativa) Diminuzione mass transfer Esclusione di fibre e > protein cake Riduzione permeabilità Comparsa microbolle ff = 20-25% Impaccamento fibre in tal modo è possibile ottimizzare anche la linear velocity dell uf in rapporto alla geometria idraulica della cartuccia rigenerante. Tale parametro riveste grande importanza in quanto garantisce un corretto tempo di contatto fra ultrafiltrato e resina permettendo un ottimale adsorbimento dei soluti. Effetto paradosso dell eccessivo incremento della TMP e della ff: il risultato, anziché incrementare la depurazione convettiva, può diminuire significativamente il mass transfer dei soluti Correlazione inversa fra entità della ff e RR della ß 2 microglobulina in HFR. Dati relativi a 35 Pazienti [19]. I risultati migliori sono relativi a una ff compresa fra il 20 e il 25% (19) EMILIANI G, BRIGANTI M, MONTANARI A, ISOLA E, FUSAROLI M. Emodiafiltrazione on line con reinfusione endogena (HFR): rimozione di ß2 microglobulina vs frazione di filtrazione (ff%). G Ital Nefrol 2004, 21 (Suppl 30): S80-S84 9 [ FIGURA 6] ff (%) β 2-m in HFR: ff (%) vs. RR (%) n = 35 y = x x R = 0.79 p < RR (%)

10 3 Depurazione selettiva e Controllo metabolico I n HFR Evolution la resina adsorbe, tra l altro, ß 2 microglobulina, omocisteina, angiogenina, PTH, citochine, peptidi ad attività vasodilatatoria e, solo parzialmente, aminoacidi. Non vengono adsorbiti Na +, K +, fosfati e bicarbonato, ma la reinfusione della soluzione così ottenuta nel circuito ematico a valle del primo settore (convettivo) e a monte del secondo, consente il loro allontanamento o riequilibrio per diffusione. (20-23) L uf rigenerato a circuito chiuso costituisce quindi una soluzione di reinfusione endogena sterile e ultrapura che contiene bicarbonato e aminoacidi. In particolare per quanto concerne questi, nel plasma dei pazienti uremici, quelli essenziali e a catena ramificata sono ridotti, in relazione sia alla scarsa assunzione di proteine, che agli effetti tossici dell uremia di per sé. Inoltre, se ne registra un importante perdita durante le sedute emodialitiche, specie in corso di trattamenti in cui la convezione gioca un ruolo prevalente o comunque importante. (25-29) [FIGURA 7] Il risparmio di aminoacidi essenziali e a catena ramifica- 10

11 ta rappresenta una caratteristica unica e di grande valore di HFR Evolution in confronto alle altre tecniche di emodiafiltrazione, e costituisce il pilastro di un ottimale controllo dello stato nutrizionale. Parallelamente, è stata documentata una minore inibizione dell eritropoiesi con effetto favorevole sulla proliferazione dei precursori eritroidi (BFU-E) e risparmio di EPO. (24) [FIGURE 8-11] Infine, per quanto concerne l omocisteina, questa è usualmente elevata nei pazienti uremici in trattamento emodialitico e la sua riduzione è insensibile nella maggioranza dei casi al trattamento con acido folico e con vitamina B12. Recenti studi hanno invece dimostrato in pazienti uremici in trattamento con HFR Evolution una significativa riduzione dei livelli di omocisteina. Ciò appare correlato con l adsorbimento selettivo da parte della resina, mentre i livelli di acido folico e vitamina B12 presenti nell ultrafiltrato non subiscono particolari variazioni durante il passaggio attraverso la cartuccia Selecta. (22-23) La riduzione dei livelli plasmatici di aminoacidi in corso di HFR è simile a quella delle emodialisi standard con membrane cellulosiche, ma significativamente inferiore a quella riscontrata con altre tecniche di HDF [25-29] [ FIGURA 7] RIDUZIONE MEDIA DI AA (VARIAZIONE IN % SU PLASMA) IN EMODIALISI E IN EMODIAFILTRAZIONE Autore n Membrana Ramificati Essenziali Totali Ikizler TA et al Polysulphone -31% -33% -36% Ikizler TA et al Polysulphone -31% -30% -31% Navarro JF et al Polysulphone -18% -25% Navarro JF et al Polyacrylonitrile -32% -32% -24% Navarro JF et al Polyacrylonitrile -28% -30% Ikizler TA et al Polymethylmethacr. -26% -23% -26% Navarro JF et al Cuprophan -8% -11% Ikizler TA et al Cuprophan -11% -13% -19% De Simone W et al Diapes + SMC (HFR) -10% -11% Conte G et al. In press 24 Polyphenylene HF 7% 15% 4% + Polyphenylene LF (HFR) 11

12 [ FIGURA 8] [ FIGURA 9] µ mol/l HFR µ mol/l HFR HDF p < 0.05 * pre post 0 pre post HDF µ mol/l pre post Comportamento comparativo (pre- vs. post-seduta) degli AA plasmatici essenziali in HDF e HFR. Dati relativi a 11 Pazienti. A fine trattamento la differenza fra le due tecniche è statisticamente significativa [30] Comportamento comparativo (pre- vs. post-seduta) degli AA plasmatici totali in HDF e HFR. Dati relativi a 11 Pazienti [30] AA a catena ramificata: struttura, pesi molecolari e fabbisogno quotidiano [ FIGURA 10] Valina (VAL) MW 117 d 20 mg/kg/die CH 3 CH CH 3 Leucina (LEU) MW 131 d 40 mg/kg/die CH 3 CH 3 CH CH 2 O R CH C OH NH 2 Isoleucina (ILE) MW 131 d 23 mg/kg/die CH 3 CH CH 3 CH 2 Molecular Expressions. Davidson MW. Florida State University. Molecular Models. Institute of Chemistry, Pharmacy. Freie Universität Berlin. 12

13 Comportamento comparativo (pre- vs. post-seduta) degli AA plasmatici a catena ramificata in HDF e HFR. Dati relativi a 11 Pazienti. A fine trattamento la differenza fra le due tecniche è statisticamente significativa [30] [ FIGURA 11] µ mol/l pre HFR p < 0.05 * post HDF intradialitic amino acid supplementation on plasma amino acid concentrations and nutritional variables in nondiabetic patients. Am J Clin Nutr 2000, 71 (3): (28)IKIZLER TA, PUPIM LB, BROUILLETTE JR, LEVENHAGEN DK, FARMER K, HAKIM RM, FLAKOLL PJ. Hemodialysis stimulates muscle and whole body protein loss and alters substrate oxidation. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002, 282 (1): E (29) DE SIMONE W, DE SIMONE M, DE SIMONE A, IANNACCONE S, MANGANELLI R, ZITO B, GUASTAFERRO P, APPERTI V, PAGLIONICO C, SALVATI G, VENIERO P, FERRO F, TEDESCO V. Aspetti dell emodiafiltrazione on-line con rigenerazione e reinfusione dell ultrafiltrato (HFR): uno studio multicentrico. G Ital Nefrol 2004, 21 (Suppl 30): S161-S167 (30) RAGAZZONI E, CARPANI P, AGLIATA S, CIRANNA G, CUSINATO S, ALBINI M, CAVAGNINO A. HFR VS HDF on-line: valutazione della perdita aminoacidica plasmatica. G Ital Nefrol 2004, 21 (Suppl 30): S85-S90 (20)COSTANTINI S, MESCHINI R, MESCHINI L, MASSIMETTI C, FERIOZZI S, ANCARANI E. Emodiafiltrazione on line con reinfusione endogena (HFR): analisi biochimica e gas analitica dell ultrafiltrato rigenerato. G Ital Nefrol 2004, 21 (Suppl 30): S75-S79 (21)SIDOTI A, BORRACELLI D, BIAGIOLI M, GHEZZI PM. Bilancio dei bicarbonati in emodiafiltrazione (HDF): confronto fra metodiche di reinfusione di liquido prodotto on-line. G Ital Nefrol 2004, 21 (Suppl 30): S177-S180 (22) SPLENDIANI G, DE ANGELIS S, TULLIO T, FERRANINI M, DESSI MR, PASTORE A, CASCIANI S, LIBERATOSCIOLI L, FEDERICI G, CORTESE C. Selective adsorption of homocysteine using an HFR on-line technique. Artif Organs 2004, 28 (6): (23) DE ANGELIS A, TULLIO T, FERRANNINI M, VEGA A, DESSI MR, CASCIANI S, RUGGIA R, PASTORE A, CORTESE C, SPLENDIANI G. Selective adsorption of homocysteine using HFR-on line technique. G Ital Nefrol 2004, 21 (Suppl 30): S106-S110 (24) AUCELLA F, SCALZULLI RP, VIGILANTE M, STALLONE C. L emodiafiltrazione con reinfusione endogena (HFR) riduce l inibizione dei precursori eritroidi (BFU-E). G Ital Nefrol 2004, 21 (Suppl 30): S128-S132 (25)IKIZLER TA, FLAKOLL PJ, PARKER RA, HAKIM RM. Amino acid and albumin losses during hemodialysis. Kidney Int 1994, 46 (3): (26)NAVARRO JF, MARCEN R, TERUEL JL, MARTIN DEL RIO R, GAMEZ C, MORA C, ORTUNO J. Effect of different membranes on amino-acid losses during hemodialysis. Nephrol Dial Transplant 1998, 13 (1): (27)NAVARRO JF, MORA C, LEON C, MARTIN DEL RIO R, MACIA ML, GALLEGO E, CHAHIN J, MENDEZ ML, RIVERO A, GARCIA J. Amino acid losses during hemodialysis with polyacrylonitrile membranes: effect of 13

14 Caratteristiche e vantaggi clinici di HFR Evolution H FR Evolution, utilizzando come liquido di reinfusione lo stesso uf dopo rigenerazione e in presenza di opportuni meccanismi di feedback, si è dimostrata clinicamente valida. Unica fra tutte le terapie sostitutive dell uremia, riesce a mimare la fisiologia del nefrone scomposta nelle sue due fasi fondamentali: filtrazione e riassorbimento selettivo [FIGURA 12]. Il percorso proprio di HFR Evolution ha consentito di mettere a punto una metodica affidabile con vantaggi clinici peculiari: ridotta perdita di componenti fisiologici come gli aminoacidi, con benefico effetto sullo stato nutrizionale su tutte le componenti della MIA syndrome (malnutrizione, infiammazione, aterosclerosi). Il progressivo e costante incremento dell età anagrafica dei pazienti uremici immessi in trattamento sostitutivo e delle comorbidità si traduce molto spesso in fragilità clinica e scadente qualità di vita. HFR Evolution rappresenta una risposta biotecnologica razionale e adeguata in grado di contrastare e limitare l insorgenza di complicanze. HFR Evolution mima la fisiologia del nefrone assenza di tamponi non fisiologici nel liquido di reinfusione, con controllo ottimale dell equilibrio acido-base eliminazione della possibilità di qualsiasi forma di contaminazione esterna, con diminuzione degli stimoli infiammatori [ FIGURA 12] Glomerulo Tubulo elevata biocompatibilità azione complessiva di contrasto 14

15 Oltre l'emodiafiltrazione: dalla PFD alla HFR Evolution 1975: Hemodiafiltration (HDF) La HDF viene proposta come tecnica depurativa mista diffusivo-convettiva che associa i due meccanismi di trasporto trans-membrana (31, 32). 1983: Paired filtration dialysis (PFD) Attraverso un sistema a doppia camera composto da due filtri in serie, viene messa a punto una HDF in grado di realizzare diffusione e convezione simultaneamente ma separatamente, eliminando le vicendevoli interazioni negative (33, 34). 1992: Hemodiafiltration with endogenous reinfusion (HFR) Viene proposto un sistema di rigenerazione a circuito chiuso costituito da una cartuccia contenente carbone non ricoperto inserita sul circuito di ultrafiltrazione (15, 35). 1998: Hemodiafiltration with endogenous reinfusion (HFR) La HFR è perfezionata con la messa a punto di una cartuccia rigenerante ad adsorbimento integrato contenente resina a interazione idrofobica e carbone minerale non ricoperto (36, 37). 2003: HFR Evolution Viene sviluppato un sistema sorbente alternativo con sola resina orientato verso la depurazione di tossine a medio-alto peso molecolare e particolarmente indicato in pazienti in terapia con ACE-inibitori. Allo stesso tempo viene realizzato un sistema di feedback per il controllo automatico e l ottimizzazione dei flussi di ultrafiltrazione e di perfusione della cartuccia rigenerante. 2008: HFR Evolution con la membrana Polyphenylene Introduzione del nuovo dializzatore HFR in Polyphenylene. (31) HENDERSON LW, COLTON CK, FORD CA. Kinetics of hemodiafiltration. II. Clinical characterization of a new blood cleansing modality. J Lab Clin Med 1975; 85 (3): (32)KUNITOMO T, LOWRIE EG, KUMAZAWA S, O BRIEN N, LAZARUS JM, GOTTLIEB MN, MERRILL JP. Controlled ultrafiltration with hemodialysis: analysis of coupling between convective and diffusive mass transfer in a new HD-uf system. Trans Am Soc Artif Intern Organs 1977; 23: (33) GHEZZI PM, FRIGATO G, FANTINI GF, DUTTO A, MEINERO S, CENTO G, MARAZZI F, D ANDRIA V, GRIVET V. Theoretical model and first clinical results of the Paired Filtration Dialysis (PFD). Life Support Syst 1983; 1 (suppl): (34) GHEZZI PM, ZUCCHELLI P, RINGOIR S, NIGRELLI S, SANTORO A, GERVASIO R, SANZ-MORENO C, VANHOLDER R, BOTELLA J. Paired Filtration Dialysis (PFD): a separate convective-diffusive system for extracorporeal blood purification in uremic patients. Adv Exp Med Biol 1987; 223: (35) DE FRANCISCO AL, BOTELLA J, ESCALLADA R, HERNANDEZ J, MARTIN MALO A, PEREZ GARCIA R, SANCHEZ TOMERO JA, SANZ C. Hemodiafiltration with sorbent-regenerated ultrafiltrate as replacement fluid: a multicenter study. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: (36) BOTELLA J, GHEZZI PM, SANZ-MORENO C. Adsorption in hemodialysis. Kidney Int 2000; 76: S60-5 (37) DE NITTI C, GIORDANO R, GERVASIO R, CASTELLANO G, PODIO V, SERENI L, GHEZZI PM, RONCO C, BRENDOLAN A, INGUAGGIATO P, TONELLI M, LA GRECA G, TETTA C. Choosing new adsorbents for endogenous ultrapure infusion fluid: performances, safety and flow distribution. Int J Artif Organs 2001; 24 (11):

16 Bellco Società unipersonale a.r.l Sede legale: Via Camurana, Mirandola (Mo) Italy Registro Imprese di Modena n Capitale sociale E i.v. Tel: Fax: bellco@bellco.net GMPRgroup / MORUZZI S GROUP BOLOGNA