DIABETE INSIPIDO CENTRALE. Dott.ssa Accardo Fabiana Università La Sapienza di Roma

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1 DIABETE INSIPIDO CENTRALE Dott.ssa Accardo Fabiana Università La Sapienza di Roma

2 La neuroipofisi E formata da cellule gliali dette pituiciti e da processi assonali che si estendono dai corpi cellulari dei nuclei sopraottici e paraventricolari dell ipotalamo. Vengono immagazzinati l ossitocina e la vasopressina o ormone antidiuretico, ADH.

3 Asse Ipotalamoipofisi posteriore

4 Biosintesi dell ADH L ADH prodotto dai nuclei ipotalamici viene incluso in granuli secretori con una proteina carrier chiamata neurofisina e trasportato a livello della neuroipofisi da cui viene secreto.

5 Controllo della secrezione di ADH Il principale fattore di regolazione della secrezione di ADH è l osmolarità plasmatica o la concentrazione di soluti nel sangue. P.Osm= 2 [Na+] +[Glu (mg/dl)/18]+[urea(mg/dl)/2,8 ] L osmolarità è avvertita nell ipotalamo da neuroni chiamati OSMOCETTORI. Questi stimolano a loro volta la secrezione di ADH.

6 Altri meccanismi di regolazione della secrezione dell ADH: ruolo del volume ematico La secrezione di ADH è anche stimolata da riduzioni della pressione sanguigna e del volume ematico. Queste variazioni sono avvertite da recettori di tensione nel cuore e nelle grandi arterie. La perdita del 15-20% del volume ematico per emorragia risulta in una massiva secrezione di ADH. L ADH aumenta anche in condizioni di nausea e vomito.

7 Meccanismi di regolazione della secrezione dell ADH L aumento dell osmolarità oltre una certa soglia è avvertita dagli osmocettori che inducono la sintesi di ADH. Le concentrazioni ematiche di ADH aumentano con l aumentare dell osmolarità plasmatica. L induzione del senso della sete avviene a livelli di osmolarità più alti rispetto a quelli per l ADH.

8 Diabete insipido Il diabete insipido è una condizione caratterizzata dall assunzione di una notevole quantità di liquidi e dall escrezione di una eccessiva quantità di urine diluite, con peso specifico inferiore a 1005 e osmolalità urinaria inferiore a quella plasmatica. Il rapporto osmolalità urinaria/ osmolalità plasmatica è <1 nelle forme complete.

9 Diabete insipido Questa condizione patologica si verifica: in seguito alla riduzione quantitativa della sintesi di AVP o alla resistenza alla sua azione.

10 Si distinguono tre forme: 1. diabete insipido centrale secondario a un difetto quantitativo dell ormone antidiuretico; 2. diabete insipido nefrogenico, secondario a una resistenza dei recettori V2 renali all azione dell AVP o a un difetto post-recettoriale. La forma più frequente è quella X-linked secondaria alla mutazione del gene Xq28. La forma autosomica recessiva post-recettoriale secondaria a mutazione del gene che codifica per i canali dell acqua (acquaporina-2) è rara; 3. polidipsia primaria nelle sue forme psicogenica e dipsogenica.

11 Cause del diabete insipido centrale

12 Eziopatogenesi del diabete insipido centrale Il diabete insipido centrale dipende da un difetto di sintesi e/o rilascio di AVP da parte dei nuclei ipotalamici paraventricolari e sopraottici in seguito alla loro distruzione o degenerazione. Nella maggioranza dei casi si tratta: di una condizione acquisita; la forma familiare genetica autosomica dominante è rara.

13 Diabete insipido centrale: forma acquisita La forma acquisita è predominante e prevalentemente secondaria a processi infiammatori di natura indeterminata. Questa condizione è stata per lo più considerata idiopatica dalla vecchia letteratura, fino all avvento della risonanza magnetica nucleare. Questa tecnica ha permesso di identificare un ispessimento del peduncolo ipofisario (con infiltrato linfocitario all esame bioptico), non rilevabile precedentemente con la tomografia assiale computerizzata.

14 Quadro clinico nei primi mesi di vita Le manifestazioni cliniche sono variabili a seconda della causa e dell età d insorgenza. I sintomi principali sono rappresentati da poliuria e polidipsia, ma nei primi mesi di vita (forme congenite o genetiche) possono essere sottovalutati, in quanto prevalgono lo scarso accrescimento staturo-ponderale fino a condizioni di distrofia molto grave, l irritabilità e l irrequietezza, il pianto frequente, il vomito, la stitichezza, la cute secca e pastosa e l ipertermia moderata e non spiegabile.

15 Quando sospettare poliuria/polidipsia nei bambini più piccoli Suzione vigorosa e vomito Febbre senza causa apparente Stipsi ostinata Primi segni da non sottovalutare nel lattante Pannolino eccessivamente bagnato di urine Difficoltà all alimentazione Mancato accrescimento Sazietà legata a sola introduzione di liquidi Ridotto apporto calorico Irritabilità Disidratazione borderline Nicturia

16 Quando sospettare poliuria/polidipsia nei bambini più piccoli Suzione vigorosa e vomito Febbre senza causa apparente Stipsi ostinata Primi segni da non sottovalutare nel lattante Pannolino eccessivamente bagnato di urine La diagnosi può essere difficile a causa della aspecificità dei sintomi Difficoltà all alimentazione Mancato accrescimento Irritabilità ATTENZIONE! Sazietà legata a sola introduzione di liquidi Ridotto apporto calorico Nicturia Disidratazione borderline

17 Quadro clinico nell età successive Nelle età successive l esordio è generalmente improvviso in quanto la poliuria si manifesta dopo una distruzione di oltre l 80-90% dei neuroni ipotalamici. L associazione di poliuria e polidipsia con arresto della crescita non è patognomonica di lesione tumorale, come si è ritenuto per lungo tempo; le forme infiammatorie sono sovrapponibili in molti casi. Possono essere presenti sintomi di ipertensione endocranica e disturbi visivi.

18 Rischio elevato di disidratazione se non viene mantenuto il bilancio idrico in pareggio fra entrate e uscite di liquidi Il lattante viene alimentato dalla madre che può non aver riconosciuto la poliuria può presentare vomito ripetuto può essere letargico Il bambino più grande (con senso della sete conservato) Chiede insistentemente di bere Se non vi è restrizione di liquidi può bilanciare le perdite urinarie

19 Rischio elevato di disidratazione se non viene mantenuto il bilancio idrico in pareggio fra entrate e uscite di liquidi Il lattante viene alimentato dalla madre che può non aver riconosciuto la poliuria Complicanze gravi della disidratazione e diselettrolitemia: Convulsioni può presentare da severa vomito ipernatremia ripetuto e disdratazione iperosmolare. Ritardo può mentale essere letargico (danno cerebrale da iperosmolarità, convulsioni e ipossia) Exitus per shock ipovolemico o convulsione ipernatriemica Il bambino più grande (con senso della sete conservato) Chiede insistentemente di bere Se non vi è restrizione di liquidi può bilanciare le perdite urinarie

20 Obiettività clinica: Lattante irritabile pannolino bagnato di urine segni di disidratazione quali: Secchezza delle mucose diminuito turgore cutaneo ( spesso assente nella disidratazione ipernatriemica nonostante la disdratazione significativa) ridotta lacrimazione Tachicardia Fecaliti in addome Shock ipovolemico

21 Diagnosi di diabete insipido centrale Nei primi mesi di vita la polidipsia e la poliuria possono essere sottovalutate da genitori e pediatra. Prevalgono lo scarso accrescimento staturo-ponderale, l irritabilità e l irrequietezza, il pianto frequente, il vomito, la stitichezza, la cute secca e pastosa nonché la febbre intermittente. L anamnesi familiare e l informazione circa l ipotetica data di esordio, la predilezione per un tipo di bevande nonchè le caratteristiche della polidipsia (diurna, notturna) sono orientative per la diagnosi. L esordio precoce e l eventuale associazione a dismorfismi orienteranno verso una possibile patologia malformativa della linea mediana. L esordio improvviso, e relativamente tardivo, suggerisce una causa acquisita; frequentemente si associa a difetti ipofisari multipli.

22 Quali accertamenti? bilancio idrico con raccolta urine delle 24 ore (osmolarità, elettroliti urinari) prelievo ematico per osmolarità, glicemia e elettroliti Definizione: Poliuria: >2000 ml /m2/24 ore >150 ml/kg/24ore alla nascita primi mesi di vita >100 ml /kg/24 ore entro il primo anno > ml/ Kg/ 24 ore nell età successive

23 Diabete insipido: iter diagnostico I Quantificazione dell apporto idrico nelle 24 ore (la raccolta delle urine nei piccoli pazienti può richiedere una cateterizzazione). Un volume urinario > ml/kg/24 ore nei primi 10 anni di vita e >30-40 ml/kg/24 ore nelle età successive depone per una poliuria.

24 Diabete insipido: iter diagnostico II Valutazione del Na+ plasmatico e dell osmolalità plasmatica e urinaria al mattino. I pazienti con diabete insipido centrale o nefrogenico tendono alla disidratazione cronica e i valori di Na+ e di osmolalità plasmatica tendono ad essere elevati. Valori di Na+ > 143 meq/l, di osmolalità plasmatica > 295 mosm/kg/ H2O e di osmolalità urinaria inferiore a quella plasmatica sono suggestivi di una forma centrale o nefrogenica. In caso di polidipsia primaria i valori plasmatici sono tendenzialmente normali o ridotti.

25 Se confermata poliuria? PS urine del mattino <1002 osmolarità Urine 24h < 300 mosm/kg acqua osmolarità Plasma Diabete insipido (DI) Na + plasma: >144 mmol/l >290 mosm/kg se disidratazione Iperglicemia e glicosuria Ipokaliemia e ipercalcemia Diabete mellito Difetto di concentrazione renale secondario

26 Conferma di diabete insipido nei casi dubbi Test dell assetamento Restrizione idrica per 7 ore (4 ore per i lattanti) e valutazione di: Na, K, Osmolarità plasmatica, ADH di base e ogni ora PS urinario ogni 2 ore peso del bambino ogni 2 ore per limitare la disidratazione al 2-5% interrompere il test se PS urinario 1014 o sete intollerabile o disidratazione >5% Se persiste poliuria si somministra DDAVP intranasale e si reintegra l apporto di liquidi e dopo 4 ore (2 ore nel lattante) si valuta l osmolarità su siero e urine

27 Interpretazione del test dell assetamento e test alla desmopressina in paziente con poliuria Osmolarità urinaria (mosm/kg) Diagnosi Dopo test assetamento Dopo DDAVP <300 >750 CDI <300 <300 NDI >750 >750 pp < 750 CDI parziale? NDI parziale?

28 Risposta di ADH (VP) durante il test dell assetamento NDI: nefrogenico HDI: centrale DDI: potomania

29 Diabete insipido centrale: diagnosi radiologica La RMN nel % dei soggetti normali permette di distinguere la neuroipofisi, iperintensa (nel tempo di rilassamento T1), dalla adenoipofisi, normodensa, rispetto al tessuto cerebrale. La mancata dimostrazione di tale immagine in un paziente con diabete insipido centrale manifesto, in assenza di altri segni, deve suggerire la presenza di una lesione occulta a carico del sistema nervoso centrale.

30 Diabete insipido centrale: diagnosi radiologica Un altro riscontro radiologico importante è rappresentato dall identificazione di un ispessimento del peduncolo ipofisario associato alla mancata visualizzazione della neuroipofisi, dimostrato in corso di diabete insipido secondario a istiocitosi a cellule di Langerhans, germinoma, diabete insipido idiopatico, post-infettivo, infiammatorio cronico. Nel caso di diabete insipido traumatico si può osservare una sezione del peduncolo associata alla scomparsa della immagine di iperintensità della neuroipofisi.

31 Sezione RMN sagittale di un soggetto sano. L adenoipofisi è isointensa rispetto al tessuto cerebrale (triangolo) e di dimensioni normale; il peduncolo è di dimensione normale (testa di freccia); immagine iperintensa della neuroipofisi (freccia) Sezione RMN sagittale di un soggetto con diabete insipido (a-b). Ispessimento del peduncolo ipofisario (freccia); assenza dell immagine ipereintensa della neuro e adenoipofisi di dimensione ridotta (testa di freccia). Il quadro RMN nella figura 3c corrisponde a un germinoma con evidenza di massa (freccia), assenza dell immagine di ipereintensità della neuroipofisi e dimensione normale della adenoipofisi (testa di freccia).

32 Sezione RMN sagittale (a) coronale (b) di un soggetto con diabete insipido secondario a istiocitosi a cellule di Langerhans (a-b). Ispessimento del peduncolo (freccia nera); assenza dell immagine ipereintensa della neuroipofisi e adenoipofisi di dimensione ridotta (testa di freccia bianca). Sezione RMN sagittale (c) e coronale(d) di un soggetto con diabete insipido centrale secondario a poliendocrinopatia autoimmune. Ispessimento del pediìuncolo (freccia nera); assenza dell immagine iperintensa della neuroipofisi e adenoipofisi di dimensione normale (testa di freccia bianca)

33 Diabete insipido centrale: diagnosi radiologica: follow-up radiologico L outcome radiologico del peduncolo normale è imprevedibile con una possibile evoluzione rapida verso un germinoma o più frequentemente senza modifiche rispetto al peduncolo riscontrato ispessito alla prima indagine radiologica. La dimensione del peduncolo ispessito può variare e andare incontro a una risoluzione spontanea fino alla normalizzazione, alla parziale atrofia, all ispessimento ulteriore o alla persistenza cronica dell ispessimento. La biopsia del peduncolo ispessito deve essere limitata a casi selezionati. In particolare, quando lo spessore del peduncolo supera i 6,5 mm, la biopsia diventa necessaria soprattutto se le dimensioni dell adenoipofisi sono aumentate.

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35 Diabete insipido centrale: diagnosi radiologica: follow-up clinico La comparsa di deficit ipofisari anteriori e in particolar modo il deficit di ormone della crescita è piuttosto frequente. Il deficit di ormone della crescita compare precocemente (tempo medio di 0,5 anni) nel caso delle forme idiopatiche rispetto alla condizione associata a istiocitosi a cellule di Langerhans (tempo medio di 3,5 anni). La comparsa di deficit ormonali aggiuntivi è possibile anche a distanza di lungo tempo e pertanto un attento follow-up clinico-endocrinologico è importante.

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37 Diabete insipido centrale: terapia Nel diabete insipido centrale si ricorre alla somministrazione di un derivato sintetico noto come desmopressina (Minirin/DDAVP), ottenuto grazie alla sostituzione dell arginina in posizione 8 con la D- arginina. Possiede attività antidiuretica molto prolungata e non possiede effetti vasopressori. La posologia è variabile da 5-20 μg (1-4 spruzzi) ogni 12 ore per la forma nasale e da mg ogni 8 ore per la forma orale.

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39 SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ADH (SIADH) E caratterizzata da una condizione di eu-ipervolemia ipotonica, iponatriemica, con urine ipertoniche ed elevata perdita di sodio, in presenza di normale funzione renale e corticosurrenale

40 QUADRO CLINICO DELLA SIADH Sodiemia >125 meq/l: asintomatica Sodiemia <125 meq/l: anoressia, nausea, vomito, cefalea, irritabilità, confusione, convulsioni, coma

41 CAUSE PIU COMUNI DI SIADH Tumori (polmonare, pancreatico, duodenale, prostatico, uterino, leucemie) Malattie del S.N.C.(neoplasie, ematomi subdurali,ecc) Malattie infiammatorie(encefaliti,meningiti, ecc. ) Malattie polmonari, Broncopn.cronica ostruttiva AIDS Ipotiroidismo Forme idiopatiche Esercizio fisico intenso

42 CRITERI PER LA DIAGNOSI DI SIADH Riduzione osmolarità plasmatica (<275 mosm/kg) Osmolarità urinaria >100 mosmol/l Sodiuria >40 meq/l Euvolemia

43 TERAPIA DELLA SIADH Rimozione della causa Restrizione dell assunzione di liquidi Antagonisti del recettore V2 Se sodiemia < 120 meq/l: Soluzione salina ipertonica (NaCl 3%) per una incremento della sodiemia non superiore a meq nelle prime 24 ore

44 CAUSE DI IPOSODIEMIA Ipovolemia: m. Addison, vomito, diarrea, emorragia, diuresi osmotica, uso di diuretici, nefropatia tubulare Euvolemia: SIADH, ipotiroidismo, ipopotasiemia, polidipsia primaria Ipervolemica: scompenso cardiaco, insufficienza epatica, insufficienza renale, ipoalbuminemia

45 FORMULE PER CALCOLARE ALCUNI INDICI NEL TRATTAMENTO DELLE SINDROMI IPO ED IPEROSMOLARI

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