Vol. 3, n. 2, May-August 2007

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1 Vol. 3, n. 2, May-August 2007 Facial wrinkles correction and skin rejuvenation (biostimulation) by auto-cross-linked hyaluronic acid Antonino Di Pietro, Delia M. Colombo, Nicola Giordan The home treatment of melasma with depigmenting agents Mauro Barbareschi, Valentina Girgenti, Giovanna Clerici Mastocitary stimulation with erbium laser (erbium:yag VSP) in smooth mode: preliminary histological results G. Ivano Luppino, Alda Miolo, Lucia Petrelli Healthy skin 2006 Adele Sparavigna, Antonino Di Pietro The use of liquid silicone gel in the treatment of hypertrophic scars and keloids Sergio Brongo, Pasquale Graziano, Roberto Grella, Vincenzo Nunziata, Francesco D Andrea Anterior cervical lipectomy Gianluca Campiglio Lip carcinoma: personal surgical experience Giovanni Zoccali, Pietro Leocata, G. Orsini, Maurizio Giuliani Water: a therapeutic tool for the future? Adele Sparavigna Burning mouth sindrome and allergy to dental materials Paolo D. Pigatto, Giampaolo Guzzi Tattoos, body piercing and other skin adornments Pietro Cazzola A module to improve the co-operation between the dermatologist and the patologist Lucia Brambilla, Monica Bellinvia, Athanasia Tourlaki, Vinicio Boneschi, Raffaele Gianotti, Giulio Ferranti Ruggero Caputo: a man with a computer mind Guido Carminati Women and wrinkles (part two) Associazione Donne Dermatologhe Italia Indexed in: EMBASE, EMNursing, Compendex, GEOBASE

2 Il Prof. Caputo è stato un grande riferimento per la dermatologia internazionale. Tutti quelli che lo hanno conosciuto lo hanno apprezzato per le sue doti di scienziato, ricercatore, clinico e opinion leader. Nella mia vita è stato un grande maestro e ha segnato in modo importante e determinante il mio essere medico e dermatologo. Furono le sue lezioni appassionanti e l umanità del suo rapporto con i malati che trasmisero e accesero in me passione per la dermatologia. Tra i vari ricordi che mi legano a lui, c è un episodio significativo in cui da vero maestro mi diede l insegnamento più importante che ogni giovane medico dovrebbe ricevere. Mi ero appena specializzato e gli stavo esponendo una ricerca bibliografica sul nevo displasico, era una revisione per un congresso imminente. Egli dopo avermi ascoltato con attenzione mi fece una domanda che mi colpì profondamente: Tu Antonino, cosa ne pensi del nevo displasico? Cosa faresti?. Ma come, io, un giovane medico appena specializzato, ero chiamato ad esprimere un parere su un argomento dibattuto a livello internazionale! Capii in quel momento che non dovevo limitarmi a ripetere ciò che veniva detto da altri: potevo pensare, elaborare e sostenere il mio punto di vista. Da quel momento nacque in me la capacità critica, fondamentale per creare nuove spinte al progresso in ogni campo. Sono certo che successivamente il mio impegno per l ISPLAD e per la Dermatologia Plastica siano legate a quel momento. Grazie caro Prof, grazie per tutte le volte che in questi anni ha ascoltato i miei Cosa ne penso e cosa farei. Grazie per tutti i preziosi consigli. Grazie per avermi insegnato a combattere per un idea. Voglio dirle addio rispondendo all ultimo parere che forse mi avrebbe chiesto: Io penso, caro Prof., che la morte sia solo un momento evolutivo e sono sicuro che ci ritroveremo ancora tra qualche anno, in qualche altra forma, a pensare e parlare di nuovi progetti. Ciao Prof., sarai con noi al prossimo Congresso dell ISPLAD a Milano dal 6 all 8 marzo del Prof. Caputo has been a great reference for international dermatology. Everybody met him appreciated how he was particularly gifted as scientist researcher, clinician and opinion leader. In my life Prof. Caputo emblematizes a great mentor and he has influenced in a very important way my life as physician and dermatologist. His lessons full of his enthusiasm and his humanity, in relationship with the patients, were fundamental for my fondness of dermatology. I can t forget a significant episode happened to me when the great mentor gives an important teaching to his pupil. I was a young dermatologist and I showed to Prof. Caputo a reference about dysplastic nevus for a Conference. After a brief talk he suddenly asked to me: what do you think about dysplastic nevus? What would you do? I was astonished that a great scientist like him was interested to my opinion on such difficult subject! Thanks to this I realized that a physician can and must think with his own head. I am rather sure that from that moment started into my self the incentive and the wish to create something new in my field. My job with ISPLAD and with Plastic Dermatology are strictly linked to the teaching of Prof. Caputo. Thank you dear Professor, thanks a lot for every time you heard :... what I think about and what I would do Thank you for all your advice. Thank you to teach me to fight for an idea. I wish to say good bye answering with my last opinion: I think, dear Professor, that the death is only an evolutive moment and I am sure that we will meet again in some years, with another shape, to think and talk about new plans. Ciao Prof.! You will be with all of us at the next Conference of ISPLAD in Milan, March 6-8, Antonino Di Pietro Comunicato Con questo numero del Journal of Plastic Dermatology entrano a far parte dell Editorial Board: Lucia Brambilla, Riccarda Serri, Adele Sparavigna e Stefano Veraldi. I loro lavori scientifici e i loro preziosi consigli hanno contribuito alla rapida crescita della nostra Rivista. Benvenuti! Antonino Di Pietro 1

3 Journal of Plastic Dermatology Editor Antonino Di Pietro (Italy) Editor in Chief Francesco Bruno (Italy) Co-Editors Salvador Gonzalez (USA) Pedro Jaen (Spain) Associate Editors Francesco Antonaccio (Italy) Mariuccia Bucci (Italy) Franco Buttafarro (Italy) Ornella De Pità (Italy) Giulio Ferranti (Italy) Andrea Giacomelli (Italy) Alda Malasoma (Italy) Steven Nisticò (Italy) Elisabetta Perosino (Italy) Andrea Romani (Italy) Nerys Roberts (UK) Editorial Board Lucio Andreassi (Italy) Kenneth Arndt (USA) Bernd Rüdiger Balda (Austria) H.S. Black (USA) Lucia Brambilla (Italy) Günter Burg (Switzerland) Michele Carruba (Italy) Vincenzo De Sanctis (Italy) Aldo Di Carlo (Italy) Robin Eady AJ (UK) Paolo Fabbri (Italy) Ferdinando Ippolito (Italy) Giuseppe Micali (Italy) Martin Charles Jr Mihm (USA) Joe Pace (Malta) Lucio Pastore (Italy) Gerd Plewig (Germany) Riccarda Serri (Italy) Adele Sparavigna (Italy) Abel Torres (USA) Stefano Veraldi (Italy) Umberto Veronesi (Italy) Managing Editor Antonio Di Maio English editing Rewadee Anujapad Direttore Responsabile Direttore Generale Direttore Marketing Consulenza grafica Impaginazione Pietro Cazzola Armando Mazzù Antonio Di Maio Piero Merlini Clementina Pasina Registr. Tribunale di Milano n. 102 del 14/02/2005 Scripta Manent s.n.c. Via Bassini, Milano Tel / Fax scriman@tin.it Abbonamento annuale (3 numeri) Euro 39,00 Pagamento: conto corrente postale n intestato a: Edizioni Scripta Manent s.n.c., via Bassini Milano Stampa: Arti Grafiche Bazzi, Milano Sommario pag. 5 Facial wrinkles correction and skin rejuvenation (biostimulation) by auto-cross-linked hyaluronic acid Antonino Di Pietro, Delia M. Colombo, Nicola Giordan pag. 15 Il trattamento medico-domiciliare del melasma con agenti schiarenti Mauro Barbareschi, Valentina Girgenti, Giovanna Clerici pag. 23 Stimolazione mastocitaria con laser erbium:yag VSP in modalità smooth mode: risultati istologici preliminari G. Ivano Luppino, Alda Miolo, Lucia Petrelli pag. 35 Progetto Cute sana 2006 Analisi computerizzata d immagine delle foto cliniche (Illuminazione Tradizionale/UV) Adele Sparavigna, Antonino Di Pietro pag. 47 L uso del gel di silicone nel trattamento delle cicatrici ipertrofiche e dei cheloidi Sergio Brongo, Pasquale Graziano, Roberto Grella, Vincenzo Nunziata, Francesco D Andrea pag. 53 Lipectomia cervicale anteriore Gianluca Campiglio pag. 59 Il carcinoma del labbro: note di tecnica ed esperienza personale Giovanni Zoccali, Pietro Leocata, G. Orsini, Maurizio Giuliani pag. 65 Water: a therapeutic tool for the future? Adele Sparavigna pag. 71 Sindrome della bocca urente e allergia a restauri metallici dentali Paolo D. Pigatto, Giampaolo Guzzi pag. 75 Tatuaggi, piercing e altri ornamenti della cute Pietro Cazzola pag. 81 Il dermatologo e l istopatologo: proposta di collaborazione Lucia Brambilla, Monica Bellinvia, Athanasia Tourlaki, Vinicio Boneschi, Raffaele Gianotti, Giulio Ferranti pag. 87 Ruggero Caputo: un uomo con la mente da computer Guido Carminati pag. 91 Le donne e le rughe (parte seconda) Associazione Donne Dermatologhe Italia pag Congresso Internazionale di Dermatologia Plastica Antonino Di Pietro È vietata la riproduzione totale o parziale, con qualsiasi mezzo, di articoli, illustrazioni e fotografie senza l autorizzazione scritta dell Editore. L Editore non risponde dell opinione espressa dagli Autori degli articoli. Ai sensi della legge 675/96 è possibile in qualsiasi momento opporsi all invio della rivista comunicando per iscritto la propria decisione a: Edizioni Scripta Manent s.n.c. Via Bassini, Milano 3

4 Facial wrinkles correction and skin rejuvenation (biostimulation) by auto-cross-linked hyaluronic acid Antonino Di Pietro Delia M. Colombo Nicola Giordan 1 SU M M A R Y Facial wrinkles correction and skin rejuvenation (biostimulation) by auto-cross-linked hyaluronic acid Hyaluronic acid plays a key role in the skin aging process, its cutaneous concentration decreasing over time. The primary objective of the present study was to evaluate efficacy and tolerability of auto-cross-linked hyaluronic acid in correcting facial wrinkles (mechanic effect) and improving skin turgor and elasticity (revitalizing effect). Investigating the persistence of effects over time was the secondary objective. To this end, 22 subjects of both sexes, interested in correction of nasolabial wrinkles, were recruited. After intradermal administration of auto-cross-linked hyaluronic acid, they were periodically followed up at 30, 90 and 180 days. One month after treatment, 76% of the subjects showed reduced wrinkle severity. This percentage remained unchanged at 3 months. The most remarkable effect of auto-cross-linked hyaluronic acid was the rejuvenation of the regions treated, as confirmed by the recovery of skin elasticity and turgor. Due to its excellent safety profile and efficacy shown, auto-cross-linked hyaluronic acid could be an effective aid in the correction of skin aging signs. KEY WORDS: Facial wrinkles, Skin rejuvenation, Hyaluronic acid, Auto-cross-linked hyaluronic acid Dermatology Office Marchesi Hospital - Inzago (MI), Italy 1 Clinical Manager, Padova, Italy I ntroduction It is well known that the formation of skin wrinkles grows with age as it is related to the loss of elasticity and stretchability of skin surface, which becomes less compact (1). The loss of age-related physical characteristics of the skin is determined by the increased content of free water and reduced collagen and glycosaminoglycans (GAG) in the dermis (2). GAGs (produced by fibroblasts and keratinocytes) bind to different extracellular proteins (collagen, fibronectin, laminin, etc.) and retain considerable amounts of water, thus being crucial to the preservation of the dermis structure. Hyaluronic acid plays a key role in the skin aging process (Figure 1). Ultrastructural studies showed that, over the years, the dermal concentration of such GAG drops, being almost equal to zero at the age of 60 (3). In the clinical practice, as pointed out in scientific literature (4), hyaluronic acid is widely used both in tissue repair and as wrinkle filler. Hyaluronic acid, commonly used in plastic dermatology, is available either as a linear chain with chiefly revitalizing and hydrating action or cross-linked, with a filler effect due to its persistence (5). Tested hyaluronic acid (IAL SYSTEM ACP ) is a medical device, made of absorbable viscous O COO - H O H O O H H OH H H H O HO H H OH Figure 1. Hyaluronic acid. CH 2 OH H NHCOCH 3 5

5 A. Di Pietro, D.M. Colombo, N. Giordan gel, at the concentration of 18 mg/ml in isotonic saline, cross-linked through chemical re a c t i o n of self-condensation (intra- and intermolecular bonds of hyaluronic acid chains, without use of f o reign molecules). A u t o - c ross-linked hyaluronic acid is indicated in the medium-term correction of minor skin defects, including fine facial wrinkles, and to i m p rove skin turgor and elasticity. Under physiological conditions auto-cross-linked hyaluro n i c acid is totally hydrolyzed into native hyaluro n i c acid, capable of spreading gradually and homogeneously to tissues, thus restructuring the extracellular matrix and restoring with a longlasting action the ideal conditions for the f i b roblasts to be stimulated to produce new collagen (4). The primary objective of the present study was to evaluate efficacy and tolerability of autoc ross-linked hyaluronic acid in correcting facial wrinkles (mechanic effect) and improving skin t u rgor and elasticity (revitalizing eff e c t ). Investigating the persistence of effects over time was the secondary objective. aterials and methods M 22 subjects of both sexes, intere s t e d in correction of nasolabial wrinkles, were recruited in the period from April 2006 to July 2006, according to the following inclusion crit e r i a : age above 18 years; good health; willingness to take part in the scheduled foll o w - u p s ; willingness to refrain from other aesthetic t reatments (implant of biomaterials, lifting, botulinum toxin injections, laser, chemical p e e l i n g ). See Table 1 for exclusion criteria. Once properly informed on terms and pro c e- d u res of the study, all the subjects pro v i d e d their informed consent to participation. P r i m a ry and secondary objectives were assessed according to the variables included in Table 2. The information about tolerability of the tre a t- ment under study was obtained through identification of adverse events arising after the first administration of the product, in addition to the observation of possible local reactions and p roblems during or after tre a t m e n t. Aesthetic correction treatments (implant of biomaterials, lifting, botulinum toxin injections, laser, chemical peeling) in the three months before start of the study Previous treatment with permanent fillers Skin face conditions (infections, dermatitis, dermatosis, psoriasis, eczema, acne, rosacea, herpes, etc.) Established hypersensitivity to hyaluronic acid derivatives Allergies Autoimmune conditions (LES, scleroderma, etc.) Ongoing neoplasia Ongoing immunosuppressor therapy Established or supposed pregnancy Table 1. Exclusion criteria. The study plan envisaged an initial physical examination, focusing on accurate anamnesis and identification of the following data: skin characteristics: phototype according to Fitzpatrick (range from 1 to 6), color (fair, medium, dark), type (dry, mixed, oily); skin elasticity and turgor at 1 and 3 cm fro m the implant; d e g ree of skin defect to be corrected according to WSRS. A u t o - c ross-linked hyaluronic acid is available in 1-ml pre-filled syringes, administered intradermally via fine needle (30 G 2 ). Among the 1 possible levels of injection into superficial, Mechanic effect: Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) (i.e., none=1, mild=2, moderate=3, severe=4, extreme=5) Biorevitalizing effect: Skin turgor and elasticity, measured against skin Elastometer EM25 Absence of the product to the touch Aesthetic result: Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS) (i.e., worse=1, no change=2, improved=3, much improved=4, very much improved=5) Doctor s satisfaction, measured on 1-to-10 score (0=no benefit, 10=maximum benefit) Patient s satisfaction, measured on 1-to-10 score (0=no benefit, 10=maximum benefit) Skin elasticity Skin turgor Persistence over time: Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) Table 2. Efficacy variables. 6

6 Facial wrinkles correction and skin rejuvenation (biostimulation) by auto-cross-linked hyaluronic acid middle or deep layers of dermis, the linear a p p roach at middle dermis was constantly applied during the study. Once carried out the treatment with autoc ross-linked hyaluronic acid, the following information was re c o rded in a CRF (Case Report Form): technique used, amount injected, duration of application, any problems or local reactions (appearance of ecchymosis, local erythema or oedema in connection with the injection, measured on 0-3 scale, i.e. 0=absent, 3=marked; local pain due to injection as indicated by the patient on a 0-10 scale, i.e. 0=absent, 10=maximum pain) and time to re m i s s i o n. The subjects subsequently underwent followup examinations at 30, 90 and 180 days after t re a t m e n t. During such follow-ups, in addition to elastici t y, turgor and WSRS score, the following data w e re re c o rd e d : d e g ree of aesthetic improvement according to G A I S ; p resence of the product to the touch; d e g ree of patient s satisfaction; d e g ree of doctor s satisfaction; any adverse event occurred since the last v i s i t. At the 30-day follow-up, patients were off e re d the possibility of applying an additional tre a t- ment ( retouching ), with the identification of any problem appeared in the treated re g i o n during and after treatment, similarly to the examination performed during the first administration of the pro d u c t. Statistical analysis The data obtained were entered into a database set up with Microsoft Access, using the double data entry system, whereby data are v a l i d a t e d. The database was closed on 6th April In order to summarize the parameters gathere d on the two sides of the face in a single entry, the information obtained bilaterally in each re g i o n was condensed in a single measurement when symmetrically equal at least in 80% of the subj e c t s. The criteria used to summarize the information for each parameter are indicated in Table 3. Calculations were carried out by means of Sas System for Windows 9.01, in particular the TA B U L ATE, FREQ, TTEST pro c e d u re s. The following populations were defined for analysis purposes: I n t e n t i o n - t o - Treat (ITT) Population: c o n s i- sting of all the subjects enrolled in the study who were observed after the baseline visit. This population is used for baseline descriptive analysis and efficacy analysis. As for the l a t t e r, only the regions treated since the baseline visit are taken into consideration. Completer (CMP) Population: consisting of the subjects belonging to the ITT population and observed throughout the study. As for this population, only the regions tre a t e d since the baseline visit are taken into consid e r a t i o n. Safety Population: consisting of the subjects recruited. This population is used for tolerability analysis in consideration of all the regions treated at any time during the study. R e s u l t s Population characteristics The case series included 21 women (95.5%) and only one man. Mean age was 48.4 years ± 11.7, with a minimum of 32 years and a maximum of 72. Physical examination of the face skin 77% (17/22) of the subjects had phototype II according to Fitzpatrick. The skin was d ry in 23% of cases, mixed in 59% and oily in the remaining 18%. Parameter Local event: erythema, oedema, ecchymosis Local event: pain Wrinkle severity (WSRS) Global aesthetic improvement (GAIS) Criterion used for each region The most severe result between right and left in each treated region The maximum pain observed on the two sides The worst result observed on the two sides The least positive result observed on the two sides Table 3. Criteria used to summarize bilateral information. 7

7 A. Di Pietro, D.M. Colombo, N. Giordan Elasticity (%) Elasticity (%) Turgor (mm/100) Turgor (mm/100) at 1 cm at 3 cm at 1 cm at 3 cm from nasolabial from nasolabial from nasolabial from nasolabial injection injection injection injection N Mean SD CI 95% (lower limit) CI 95% (upper limit) Table 4. Skin elasticity and turgor on baseline visit. Teleangiectasia was evident in 59% of the subjects (13/22). Table 4 contains the data related to skin elasticity and turgor obtained through the elastometer measurements. Observations were carried out at 1 and 3 cm from the location of the nasolabial injection. Treatment of wrinkles Table 5 indicates the skin regions treated with auto-cross-linked hyaluronic acid on the baseline visit. In four subjects, regions different from the baseline one were treated at follow-ups. They were taken into account for assessment of tolerability, not for assessment of efficacy. The linear technique was constantly applied (picotage was never used), the infiltration level being classified as middle. As far as the nasolabial wrinkles are concerned, the amount of product injected on baseline visit was 0.56 ml ± 0.20 but approached 1mL in the follow-up treatments. Efficacy Assessments only took into consideration the regions treated since the baseline visit and focused on the treatment of nasolabial wrinkles, the only ones accounting for a sufficient number of observations for the synthetic indexes to be significant. Efficacy was analyzed in ITT Population and CMP Population. ITT Population included 21 subjects, CMP included 11. The results related to ITT Population span to the 90-day follow-up, since on the following 6- month visit the population of subjects almost halved (11 out of 21 subjects treated for nasolabial wrinkles on baseline visit). As far as the CMP Population is concerned, the data are available for the 6-month period in relation to the 11 patients who completed the study. WSRS Table 6 indicates the classification of the nasolabial wrinkles according to the changing severity on the visits following the baseline one. After one month from the first treatment with auto-cross-linked hyaluronic acid, 76% of the subjects showed a reduced severity of wrinkles, such percentage remaining unchanged at the 90-day follow-up. On the 30-day visit two subjects showed wrinkle worsening, which however cleared up on the following visit. Frequencies in the three categories (improved, no change, worse) were significantly different on both visits (p = at 30 days and p = at 90 days, Pearson s chi-square test). Region No. of subjects treated Nasolabial 21 Glabellar 1 Periocular 0 Perioral 3 Chin 4 Upper lip 0 Lower lip 0 Table 5. Regions treated on baseline visit. WSRS scale (Changes from baseline) Visit 1 month 3 months N % N % Nasolabial wrinkles Improved No change Worse Total Table 6. Changes from baseline, in the WSRS scale measurements over time, after treatment with auto-cross-linked hyaluronic acid (ITT Population). 8

8 Facial wrinkles correction and skin rejuvenation (biostimulation) by auto-cross-linked hyaluronic acid Nasolabial correction by auto-cross-linked hyaluronic acid BEFORE AFTER 9

9 A. Di Pietro, D.M. Colombo, N. Giordan The results obtained by frequency analysis were confirmed in terms of statistical significance too by the analysis of parameters indicated in Table 7, in which the mean changes from one visit to the other are taken into consideration. The results related to CMP Population confirmed the trends observed in the ITT Population: Table 8 lists the percentages of changes under improved, no change or worse, while Table 9 lists the means of changes. GAIS Table 10 summarizes the results related to the global aesthetic improvement produced by wrinkle treatment with auto-cro s s - l i n k e d hyaluronic acid: 90% of subjects improved at the 30-day follow-up, the improvement achieving 100% at 90 days. The analysis of mean scores showed a mean of 3.7 at 30 days (CI 95%, ) and 3.95 at 90 days (CI 95%, ) (Table 11). It is important to underline that the value no. 2 no change does not appear in any of the confidence intervals, thereby ensuring the statistical significance of the trend to global aesthetic improvement. Similar results were achieved for the 11 subjects belonging to the CMP Population (the related data are not shown). WSRS scale Visit (Changes from baseline) 1 month 3 months Nasolabial wrinkles N Mean SD CI 95% (lower limit) CI 95% (upper limit) Student s t-test P <.001 <.001 Table 7. Mean changes from baseline, in the WSRS scale measurements over time, after treatment with auto-cross-linked hyaluronic acid (ITT Population). WSRS scale Visit (Changes from baseline) 1 month 3 months 6 months N % N % N % Nasolabial wrinkles Improved No change Worse Total Table 8. Changes from baseline, in the WSRS scale measurements over time, after treatment with auto-cross-linked hyaluronic acid (CMP Po p u l a t i o n ). WSRS scale Visit (Changes from baseline) 1 month 3 months 6 months Nasolabial wrinkles N Mean SD CI 95% (lower limit) CI 95% (upper limit) Student s t-test P <.001 <.001 <.001 Table 9. Mean changes from baseline, in the WSRS scale measurements over time, after treatment with auto-cross-linked hyaluronic acid (CMP Population). 10

10 Facial wrinkles correction and skin rejuvenation (biostimulation) by auto-cross-linked hyaluronic acid Visit GAIS scale 1 month 3 months N % N % Nasolabial wrinkles Worse No change Improved Total Table 10. Changes in the GAIS scale measurements over time after treatment with auto-cross-linked hyaluronic acid (ITT Population). GAIS scale Visit 1 month 3 months Nasolabial wrinkles N Mean SD CI 95% (lower limit) CI 95% (upper limit) Table 11. Mean changes in the GAIS scale measurements over time after treatment with auto-cross-linked hyaluronic acid (ITT Population). Elasticity (Changes from baseline) Visit 1 month 3 months 6 months N=12 N=11 N=9 At 1 cm from Mean the implant SD Student s t-test P At 3 cm from Mean the implant SD Student s t-test P Table12. Changes in skin elasticity produced by auto-cross-linked hyaluronic acid over time (CMP Population). Figure 2. Changes over time in skin elasticity produced by auto-cross-linked hyaluronic acid. Presence of product to the touch No residue of product was detected to the touch in 85% of the subjects (both ITT and CMP Populations) after one month, reaching 100% at 90 days. Skin elasticity On baseline conditions the skin elasticity figure (expressed as a percentage) was available for 15 subjects: mean elasticity was 56.3% ± 18.8 at 1 cm from the nasolabial implant and 49.7% ± 16.3 at 3 cm from the implant. The wrinkle treatment with auto-cross-linked hyaluronic acid produced a significant increase of skin elasticity in the region treated after both one month (+ 2.53% ± 3.8 at 1 cm, p = 0.002; % ± 3.8 at 3 cm, p = 0.003) and after three months (+ 4.14% ± 4,72 at 1 cm, p = 0.006; % ± 3.38 at 3 cm, p = 0.001) (Figure 2). Similar results were achieved in the CMP Population (Table 12). Skin turgor On baseline conditions the skin turgor figure (expressed in mm/100) was available for 15 subjects: mean turgor was 11.8 x 10-2 ± 4.7 at 1 cm from the nasolabial implant and 14.6 mm x 10-2 ± 4.4 at 3 cm from the implant. At follow-ups the mean changes of turgor produced by the auto-cross-linked hyaluronic acid were mm x 10-2 ± 0.52 after one month 11

11 A. Di Pietro, D.M. Colombo, N. Giordan and x 10-2 ± 4.86 after three months (statistically non-significant) (Table 13). Similar results were obtained when assessing the changes of turgor at 3 cm from the implant (the related data are not shown) and with reference to the CMP Population alone (the related data are not shown). Degree of satisfaction Following treatment with auto-cro s s - l i n k e d hyaluronic acid, the mean degree of satisfaction (on a 0-10 scale) was already high at the first follow-up after one month: it was 8.2 by the doctor (CI 95%, ) and 8.3 by the patient (CI 95%, ), and increased after 3 months, as shown by Table 14. The results were confirmed in the CMP Population (the related data are not shown). Tolerability The auto-cross-linked hyaluronic acid did not show any serious adverse events thro u g h- out the study. Not a single patient dropped out of the study because of adverse events. Local events during/after treatment The presence and extent of local events, such as erythema, oedema, ecchymosis and pain, were recorded at 30 and 90 days (Tables 15 and 16). As far as the nasolabial wrinkles are concerned, erythema was almost invariably present and was essentially classified as moderate. Oedema appeared in 33% of the subjects, with equal frequency at 30 and 90 days. After the initial treatment, ecchymosis was detected in 5% of the subjects, rising to 16% during the following treatment. Ecchymoses were more frequent in the subjects who had presented with teleangiectasia on baseline visit (3 ecchymoses in subjects with teleangiectasia, 1 ecchymosis in those without teleangiectasia). The extent of local pain was intermediate (4.7 ± 2.5) and tended to increase on following treatment (5.5 ± 2.0). D iscussion The subjects who joined the present study were mainly women (95,5%). Such figure agrees with the findings of a recent survey in which 89% of women declare they would be ready to do something to solve the problem of facial wrinkles, in particular around their Turgor in mm/100 (Changes from baseline) Visit 1 month 3 months N=15 N=14 At 1 cm from Mean the implant SD Student s t-test P At 3 cm from Mean the implant SD Student s t-test P Table 13. Changes in skin turgor produced by auto-cross-linked hyaluronic acid over time (ITT Population). mouth (6). Different techniques against facial wrinkles have been proposed over the years, including the injection of fillers into the dermis (7). None of the molecules used as fillers proved free from risks. This is particularly true for non-biodegradable molecules (8, 9). Hyaluronic acid is a biodegradable molecule that has been used as filler in Europe since In order to determine its filling effect, hyaluronic acid has to undergo a stabilization process (cross-linked) that supplies sufficient half-life (10). Today hyaluronic acid is considered one of the safest fillers for cosmetic indications (10). The results of the present study showed that autoc ross-linked hyaluronic acid is characterized by optimal tolerability, as the local events detected w e re the consequence of the pro c e d u re applied. In keeping with the findings of previous clinical trials with hyaluronic acid (11), auto-cro s s - linked hyaluronic acid proved effective in correcting facial wrinkles in the short and medium Degree of satisfaction Visit 1 month 3 months Doctor N Mean SD CI 95% (lower limit) CI 95% (upper limit) Patient N Mean SD CI 95% (lower limit) CI 95% (upper limit) Table 14. Degree of satisfaction (ITT Population). 12

12 Facial wrinkles correction and skin rejuvenation (biostimulation) by auto-cross-linked hyaluronic acid Nasolabial wrinkles Visit 1 month 3 months N Median 5 6 Mean SD Lower limit 0 1 Upper limit 8 9 Table 16. Local tolerability (pain). Visit 1 month 3 months Oedema 33% 33% Ecchymosis 5% 16% Erythema 100% 95% Table 15. Local tolerability. term, with both patient s and doctor s satisfaction. The correction with auto-cro s s - l i n k e d h y a l u ronic acid ensured an improvement of facial lines and wrinkles with a highly natural outcome. The absence of product to the touch - as ascertained during the study - bears witness to the natural character of the aesthetic re s u l t, without hardening or fibrotic cords. However, the most remarkable effect of auto-cro s s - l i n k e d h y a l u ronic acid was the rejuvenation of the regions treated, as confirmed by re s t o red elasticity and turgor of the skin. Due to its safety, e fficacy and crucial ancillary effects, the autoc ross-linked hyaluronic acid could be of gre a t help to correct the signs of early skin aging and to delay possible surgical interv e n t i o n s. R e f e r e n c e s 1. Batisse D, Bazin R, Baldeweck T, Querleux B, Leveque JL. Influence of age on the wrinkling capacities of skin. Skin Res Technol. 2002; 8: Richard S, Querleux B, Bittoun J, Jolivet O, Idy- Peretti I, de Lacharriere O, Leveque JL. Characterization of the skin in vivo by high resolution magnetic resonance imaging: water behavior and agerelated effects. J Invest Dermatol. 1993; 100: Ghersetich I, Lotti T, Campanile G, Grappone C, Dini G. Hyaluronic acid in cutaneous intrinsic aging. Int J Dermatol. 1994; 33: Brun P, Abatangelo G. Hyaluronic acid: biological role and clinical applications. J Plastic Dermatol. 2005; 1:21 5. Cavallini M. Papagni MF, Mangano A, Marazzi M. Proliferative and morphologic variations of the f i b roblast of human origin in cultivations added with h y a l u ronic acid. J Plastic Dermatol. 2006; 2:43 6. Associazione Donne Dermatologhe Italia. Women and wrinkles. J Plastic Dermatol. 2006; 2:93 7. Donofrio L. Weinkle S. The third dimension on facial rejuvenation: a review. J Cosmetic Dermatol. 2006; 5: Andre P, Lowe NJ, Parc A, Clerici TH, Zimmermann U. Adverse reactions to dermal fillers: a review of European experiences. J Cosmet Laser Ther. 2005; 7: De Boulle KLVM. Risks of facial fillers. J Plastic Dermatol. 2007; 3: Andre P. Hyaluronic acid and its use as a rejuvenation agent in cosmetic dermatology. Semin Cutan Med Surg. 2004; 23: Di Pietro A., Di Sante G. Il recupero dell elasticità e del turgore cutaneo mediante iniezione intradermica di acido ialuronico (Ial-System ) con tecnica cross-linked. Giornale It Dermatol Venereol. 2001; 136:187 13

13 Il trattamento medico-domiciliare del melasma con agenti schiarenti Mauro Barbareschi Valentina Girgenti Giovanna Clerici SU M M A R Y The home treatment of melasma with depigmenting agents Melasma is an hyperpigmentation of the skin of unknown origin exacerbated by diff e r- ent stimuli as UV light, hormones and cosmetics. Genetic predisposition has been postulated. It is the consequence of an increased amount of melanin either within the epidermis, the dermis or both. Avoidance of direct exposure to sunlight and the regular use of bro a d spectrum sunscreens is a pre - requisite before starting therapy. Topical hypo/depigmenting agents are most effective when the increased of melanin content is within the epidermis. Two major groups of hypo/depigmenting agents have been used : phenolic derivatives and non phenolic compounds. Hydroquinone among phenolic derivatives has been used most extensively. It is applied either alone or in combination with tretinoin and corticosteroid. Due to its side effects hydroquinone, at least in I t a l y, is out of the market. Rucinol is an emerging compound in the treatment of melasma patients without side e ffects and proved eff i c a c y. Nonphenolic depigmenting agents include azelaic acid, kojic acid,adapalene,liquorice extracts and many others. One single principle, picnogenol, has demonstrated to be effective in melasma after oral supplementation. KE Y W O R D S: Melasma, Depigmenting agents Istituto di Scienze Dermatologiche Università di Milano Fondazione Policlinico Mangiagalli Regina Elena Ospedale Maggiore I ntroduzione Il melasma, benchè possa presentarsi in entrambi i sessi e in ogni tipo di pelle, è più comune nella donne (1) e in particolare quelle con pelle scura (dal tipo IV al VI secondo Fitzpatrick) e vivono in aree ad intensa radiazione UV, come quelle ispanico/latine, asiatiche e afroamericane (1, 2). Il melasma di solito si sviluppa lentamente e simmetricamente e può durare per molti anni con peggioramento estivo e miglioramento invernale. I fattori predisponenti includono la deriva genetica (3), la gravidanza (4), l uso di contraccettivi orali (5), disfunzioni endocrine o trattamenti ormonali (6), l esposizione alla luce UV, cosmetici e farmaci contenenti agenti fotosensibilizzanti. Alcuni casi di melasma possono essere indotti dallo stress, perché il rilascio dell ormone melanocito-stimolante può essere aumentato dallo stress (7). Il melasma nell uomo condivide le stesse caratteristiche clinico-istopatologiche della donna, con l eccezione che i fattori ormonali giocano un ruolo meno importante (8). Prima del trattamento è utile eseguire un esame usando la lampada di Wood; ciò permetterà di riconoscere la profondità della pigmentazione e al tempo stesso aiuterà a delineare il tipo di melasma (9). In generale il melasma è classificato in: epidermico, dermico e misto. Esaminato con la luce di Wood il tipo epidermico mostra una accentuazione. Il tipo dermico non presenta questa caratteristica. Il tipo misto comprende un accumulo di melanina sia nel derma sia nell epidermide e la variazione del colore indotta dalla luce di Wood varia in base alla prevalenza epidermica o dermica. È interessante notare che la variante puramente 15

14 M. Barbareschi, V. Girgenti, G. Clerici dermica è un fatto eccezionale. Ci sono tre varietà di melasma riconoscibili su base clinica. Queste includono a) la varietà centro-faciale, b) zigomatica e c) mandibolare. Altre localizzazioni come l avambraccio e il collo possono presentarsi con ciascuna di queste varietà. Lo scopo del trattamento è quello di prevenire e/o ridurre la tendenza alla recidiva, l estensione dell area colpita, di migliorare il difetto estetico e di velocizzare la cleareance del pigmento. Tra i principi della terapia del melasma vanno inseriti gli schermi solari a largo spettro da applicarsi quotidianamente per tutto l anno ed utilizzati per un tempo indefinito, l inibizione dell attività dei melanociti e della sintesi di melanina, la distruzione e la rimozione di granuli di pigmento (10). e sostanze schiarenti L Idrochinone (HQ) e sostanze correlate "-idrochinone È un composto fenolico che compete con la tirosina, il naturale substrato della tirosinasi. Impedisce l ossidazione enzimatica della tirosina in dopa con conseguente blocco della sintesi della melanina (11). Una preparazione di HQ al 4% è stata usata con uno schermo solare a largo spettro in pazienti con diverse patologie della pigmentazione (12). Dei 70 pazienti arruolati per lo studio 50 presentavano melasma, 10 efelidi e 10 iperpigmentazione post infiammatoria (PIH). Dalla settimana 0 alla settimana 12 (fine del trattamento) la percentuale di pazienti con pigmentazione moderata è diminuita dal 56% al 2,1%. I pazienti con intensa pigmentazione sono passati dal 44% al 8,4%. Questi risultati vanno interpretati con prudenza, in quanto lo studio non è stato randomizzato e controllato. Lo studio manca della valutazione statistica. La concentrazione d uso di HQ varia normalmente tra l 1,5 % e il 4%. Concentrazioni fino al 2% sono disponibili negli Stati Uniti senza ricetta mentre per concentrazioni superiori al 2% è necessaria la prescrizione. In Italia l idrochinone è stato ritirato dal commercio e in caso di necessità va prescritto in preparazioni galeniche. Il miglioramento si riscontra generalmente dopo due mesi di applicazione del prodotto, tuttavia, in alcuni casi, sono necessari anche sei mesi prima che appaiano i primi benefici. La comparsa di eritema dopo applicazione deve suggerire il rallentamento della frequenza delle applicazioni. Le reazioni avverse più frequentemente riscontrate sono irritazione cutanea, prurito, bruciore, senso di puntura, dermatiti allergiche (12). Gli effetti indesiderati si presentano più frequentemente con l uso di HQ ad alte concentrazioni. L uso cronico di HQ a concentrazioni maggiori o uguali al 5% induce ocronosi e milio colloidale. Lo studio di Haddad (13) riporta che l incidenza di effetti indesiderati e in particolare lo sviluppo di eruzioni pruriginose è presente nel 25% dei casi trattati.!-4n-butyl - resorcinol (Rucinol) È una molecola che deriva dal resorcinolo (14). Rispetto al suo precursore risulta più stabile dal punto di vista molecolare e meno irrirante dopo applicazione topica. La concentrazione d uso è lo 0,3%. La molecola possiede una affinità per la tirosinasi più elevata di quella suo naturale substrato cioè L-DOPA. L attività sulla sintesi di melanina è duplice; da un lato inibisce l attività dell enzima tirosinasi attraverso un meccanismo competitivo (quindi blocca le tappe iniziali del processo metabolico della sintesi di melanina), dall altro, inibisce la proteina TRP-1 (tyrosinase-related protein 1) che controlla le tappe finali della sintesi di melanina (15). Il grado di inibizione del Rucinol verso la tirosinasi è 5.6 volte più potente di quello dell acido cogico, 100 volte di quello dell HQ, 380 volte di quello dell arbutina. Prove di laboratorio su linee cellulari di melanociti murini hanno confermato che l azione inibitoria nei confronti della tirosinasi è specifica e che il blocco è dose dipendente. In uno studio randomizzato in doppio cieco e controllato verso veicolo è stato utilizzato alla concentrazione dello 0,3% su 32 donne affette da melasma (16). Nella prima fase dello studio il principio attivo e il veicolo sono stati applicati due volte al giorno per 12 settimane di trattamento. Durante il trattamento è stata associata una fotoprotezione (SPF 60) quotidianamente. La valutazione dei risultati è stata eff e t t u a t a mediante esame clinico, misurazione del colore cutaneo, ripresa fotografica in condizioni normali e sotto luce ultravioletta. Nella seconda fase dello studio le pazienti hanno applicato il 16

15 Il trattamento medico-domiciliare del melasma con agenti schiarenti prodotto attivo (non più il veicolo) per un periodo di tre mesi. Ventotto pazienti hanno completato la prima fase mentre 26 pazienti la seconda. Dopo le prime 12 settimane di trattamento l azione schiarente del principio attivo è stata superiore rispetto al veicolo in modo statisticamente significativo. Durante la seconda fase del trattamento il principio attivo ha prodotto schiarimento significativo delle aree precedentemente trattate con il veicolo. Lo schiarimento nelle aree precedentemente trattate con il butil-resorcinolo ha mostrato un ulteriore significativo incremento. L analisi colorimetrica ha mostrato un netto miglioramento del colore cutaneo. L azione depigmentante è stata testata su fototipi diversi e diverse condizioni di iperpigmentazione (melasma, lentigo solare, pigmentazioni post -infiammatorie) (17). Test di valutazione in vitro hanno dimostrato assenza di citotossicità sui melanociti (tipica di HQ) e una potenza di inibizione della tirosinasi superiore agli altri principi funzionali depigmentanti (AK, HQ). L uso del prodotto ha causato eritema e prurito in una percentuale di casi inferiore al 2%. Gradevolezza cosmetica, facilità di applicazione, tollerabilità, ipoallergenicità rappresentano importanti caratteristiche associate al prodotto. È possibile l uso nei mesi estivi in quanto non è fototossico ne fotosensibilizzante. Arbutina (A) È composto in grado di inibire la tirosinasi anche se l azione sui melanociti umani non è dimostrata (18). Inoltre interferisce con la maturazione dei melanosomi. Vi sono dati circa la sua buona fotostabilità. Alcuni lavori della letteratura ne mettono in discussione l effetto (19). Recentemente è stata sintetizzata una variante dell arbutina: la de-ossi-arbutina. Su modelli animali ha dimostrato una efficacia superiore all idrochinone unita ad una buona tollerabilità. Tuttavia l effetto schiarente non è duraturo in quanto manca l effetto tossico sui melanociti. Usata al 3% in uno studio in doppio cieco su pazienti con iperpigmentazioni per un periodo di 12 settimane ha prodotto effetti significativi. Acido cogico (AK) Il suo utilizzo nel trattamento del melasma non è stato validato da studi controllati. È un modesto inibitore della tirosinasi in monoterapia, (probabilmente per uno scarso potere di penetrazione). È meglio associarlo ad altri schiarenti per potenziarne gli effetti. In uno studio randomizzato su 39 pazienti la metà dei soggetti ha mostrato risultati equivalenti con una associazione di AK 2% e GA 5% paragonata a AK 2% e HQ 2%. L Acido cogico è risultato più irritante dell idrochinone e può causare reazioni allergiche. Tretinoina (T) La vitamina A e i suoi derivati come l acido retinoico (RA) o tretinoina, sono stati inizialmente utilizzati in combinazione con HQ per migliorarne la penetrazione, ma, in seguito, (a) (b) (c) J0 M3 M6 Riduzione dell iperpigmentazione cutanea. (a) Basale; (b) dopo 3 mesi di trattamento con rucinol emifaccia destra; (c) dopo 6 mesi di trattamento con rucinol su emifaccia destra e sinistra. Evaluation of efficacy and safety of rucinol serum in patients with melasma: a randomized controlled trial A.Khemis; A.Kaiafa, C. Queille-Roussel,*L. Duteil* and J.P.Ortonne BJD , pp

16 M. Barbareschi, V. Girgenti, G. Clerici è stata dimostrata una azione autonoma sulla pigmentazione. L azione della tretinoina come depigmentante si basa sul suo effetto di indurre dispersione dei granuli di pigmento all interno dei cheratinociti, di interferire con il transferimento del pigmento stesso, di accelerare il turnover epiteliale (20), di inibire l induzione della tirosinasi. L efficacia è stata oggetto di uno studio randomizzarono su 50 donne caucasiche con melasma del volto in uno studio di 40 settimane con T topica allo 0,1% verso veicolo (21). Nel gruppo trattato con T, il 68% ha mostrato miglioramento da discreto a intenso contro il 5% del gruppo trattato con il solo veicolo. Trenta pazienti afroamericane con melasma da moderato a severo in uno studio randomizzato in doppio cieco di 40 settimane sono state trattate con crema T 0,1% verso veicolo (22). Alla fine dello studio il MASI si è ridotto del 32% per la tretinoina e del 10% per veicolo. Tale differenza è risultata statisticamente significativa. La tretinoina può utilmente essere associata ad altre sostanza schiarenti. I più comuni effetti indesiderati della tretinoina comprendono la dermatite da retinoide caratterizzata da bruciore, senso puntorio, eritema, desquamazione e pelle secca. La dose va regolata per evitare irritazione in quanto ciò può predisporre alla iperpigmentazione post - infiammatoria (specialmente su cute scura). La maggior parte degli effetti indesiderati sono reversibili; tuttavia l iperpigmentazione può persistere per mesi. Reazioni cutanee indesiderate sono state considerate moderate nell 88% dei pazienti trattati con tretinoina e nel 29% dei pazienti che hanno ricevuto il solo veicolo (21). In 5 pazienti del gruppo trattato con T la reazione è stata indicata come severa. Nessun caso severo è stato osservato nei pazienti trattati con il veicolo. È stato riportato che eritema e/o desquamazione nelle aree trattate con T sono stati registrati nel 67% dei pazienti contro nessun fenomeno nei pazienti sottoposti a placebo (22). Gli effetti indesiderati sono stati lievi o moderati e non hanno determinato la sospensione del trattamento. Non sono stati segnalati casi di iperpigmentazione. I pazienti che fanno uso di derivati della vitamina A possono essere maggiormente suscettibili a scottature solari e irritazione da agenti esogeni quali vento, freddo e clima secco. La potenziale teratogenicità da retinoidi topici rimane materia di discussione. Adapalene (ADA) Adapalene è un derivato dell acido naftoico che regola la proliferazione e la differenziazione cellulare ed ha una significativa azione anti infiammatoria. In uno studio preliminare randomizzato adapalene 0,1% versus tretinoina 0,05% ha dimostrato pari efficacia e minori effetti indesiderati (23). Corticosteroidi (C) I corticosteroidi possono agire direttamente lungo la via biosintetica della melanina benché il meccanismo attraverso il quale la pelle schiarisce non è completamente noto. I melanociti rispondono ad una varietà di mediatori chimici come prostaglandine e leucotrieni. È stato teorizzato che gli steroidi possano interferire con le funzioni melanocitarie attraverso l inibizione di prostaglandine o della produzione di citochine da parte delle cellule dell epidermide. I corticosteroidi possono sopprimere la secrezione di prodotti metabolici da parte dei melanociti senza causarne la distruzione. L uso dei corticosteroidi nel trattamento del melasma è stato più spesso proposto in associazione con altre terapie topiche (es. T e HQ) (20). Ci sono pochi studi e pubblicazioni sull uso in monoterapia. È stata valutata l applicazione di betametasone 17 valerato 0.2% due volte al giorno per 3 mesi come monoterapia nel melasma (24). In questo studio randomizzato in doppio cieco su 15 pazienti con melasma ed 1 paziente con pigmentazione secondaria, sono stati dimostrati effetti depigmentanti statisticamente significativi. Una depigmentazione graduale è stata osservata in 12 pazienti. In 9 pazienti è stato ottenuto un buon miglioramento mentre in 3 pazienti un miglioramento moderato. Quattro pazienti non hanno mostrato depigmentazione. Sfortunatamente lo studio non dimostra se i risultati ottenuti sono stati a lungo termine (24). È stato sottolineato che il trattamento di 10 pazienti con melasma mediante clobetasolo propionato topico allo 0,05%, ha portato alla riduzione della pigmentazione dopo 2 settimane di trattamento. Una clearance dell % della pigmentazione è stata osservata in 7 pazienti dopo 6-8 settimane (25). Tuttavia gli effetti non si sono dimostrati duraturi. I pazienti trattati con steroidi possono sviluppare eruzioni simil rosacea con eritema persistente papule e pustole a distribuzione centrofaciale che risolvono dopo 1-3 mesi dalla 18

17 Il trattamento medico-domiciliare del melasma con agenti schiarenti sospensione. Si osservano dermatiti periorali per lo più in donne adulte. Occasionalmente e paradossalmente i corticosteroidi possono indurre essi stessi dermatiti allergiche da contatto. Esiti atrofici sono un effetto indesiderato presente dopo uso prolungato di steroidi ad alta potenza. La monoterapia con steroidi topici del melasma non è un opzione terapeutica consigliabile. Terapia combinata: HQ, T, e C Kligman e Willis (20) hanno proposto una preparazione contenente HQ 5%, Tretinoina 0.1% e desametasone 21-acetato 0,1% da applicare quotidianamente da 5 a 7 settimane dimostrandone l efficacia. Omettendo uno qualsiasi dei componenti si ottiene una riduzione della efficacia. Diminuendo la concentrazione dei componenti il composto è meno irritante ma anche meno efficace. I retinoidi usati in associazione a steroidi aiutano a prevenire l atrofia della pelle da essi indotta; tuttavia massima cautela deve essere posta n e l l i m p i e g a re componenti steroidei specialmente sulla pelle del viso (26, 27). Effetti indesiderati segnalati sono stati acne, dermatiti periorali, iperpigmentazioni e telangiectasie (28). Acido azelaico (AZA) Benché l intero meccanismo di azione dell acido azelaico (AZA) non sia noto, esso mostra effetti anti infiammatori, anti batterici e cheratolitici, che lo rendono utilizzabile in diverse condizioni dermatologiche. È un acido di-carbossilico a 9 atomi di carbonio che agisce nella melanogenesi inibendo la tirosinasi (29). Possiede una azione anti-ossidante (30). In uno studio di 24 settimane multicentrico, randomizzato, in doppio cieco a gruppi paralleli su 52 pazienti, è stata valuta l efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di una creama AZA al 20% comparata con il proprio veicolo per il trattamento del melasma in individui di fototipo da IV a VI (31). Il gruppo trattato AZA ha mostrato una diminuzione significativa dell intensità del pigmento sia alla settimana 16 del trattamento, sia alla settimana 24 rispetto al placebo. Alla conclusione dello studio il 55% dei pazienti trattati con AzA rispetto al 12,5 % dei pazienti trattati con veicolo, hanno mostrato un miglioramento del grado di pigmentazione. Il dato è stato confermato da studi di colorimetria. La riduzione della superficie dell area di lesione non ha mostrato differenze valutabili tra i due gruppi. È stata eseguita la comparazione, in uno studio randomizzato durato 24 settimane in doppio cieco, tra una crema contenente AZA 20% ed una contenente HQ 2% su 155 pazienti (AZA = 77; HQ = 78) affetti da melasma (32). La riduzione delle dimensioni delle aree pigmentate è risultata essere maggiore nei pazienti trattati con AZA. Complessivamente i pazienti trattati con AzA hanno mostrato una risposta più favorevole rispetto a quelli trattati con HQ. Uno studio durato 24 settimane randomizzato in doppio cieco su 329 donne ha comparato una crema 20% AzA con una preparazione 4% HQ (33). È stata registrata una diminuzione dell area di lesione nel gruppo AzA pari al 71% e nel gruppo HQ pari al 78%. Una riduzione della intensità di pigmentazione è stata registrata nell 84,2% dei pazienti trattati con AZA e nell 89,2% nei pazienti trattati con HQ. Le differenze registrate non sono state statisticamente significative. L associazione risulta eff i c a c e quanto la monoterapia con HQ, con minore tendenza a produrre irritazione cutanea. Lo studio di tipo controllato, ha indicato che AZA al 20% può essere efficace nel trattamento del melasma ed è più efficace di HQ al 2% e paragonabile a HQ al 4% HQ. L acido azelaico deve essere applicato due volte al giorno per un periodo di almeno 2 o 3 mesi. La somministrazione topica di 20% AzA ha prodotto prurito, bruciore, senso di puntura e formicolio nel 1-5 % dei pazienti. Altri effetti indesiderati come eritema, secchezza, eruzione cutanea, peeling, irritazione e dermatite da contatto sono state registrati in meno dell 1% dei pazienti. Raramente possono presentarsi asma, vitiligine, aree di de-pigmentazione ipertricosi, sviluppo di cheratosi pilare, esacerbazione di herpes labiale ricorrente. Estratti da radici di liquirizia Recenti studi hanno mostrato che estratti da radici di liquirizia sono inibitori della tirosinasi e possono in questo modo agire come agenti sbiancanti. Sono disponibili in creme al 2% che schiariscono: a) favorendo la dispersione della melanina e b) attraverso la loro proprietà di rimozione del pigmento epidermico. In uno studio su 20 casi l 80% delle partecipanti allo studio ha avuto un miglioramento rispetto alle condizioni basali con scarsi effetti indesiderati. 19

18 M. Barbareschi, V. Girgenti, G. Clerici Vitamina C Magnesio L ascorbil- 2 fosfato - è un derivato stabile della Vitamina C. Sopprime la produzione di melanina. Alla concentrazione del 10% applicata due volte al giorno in un gruppo di 34 pazienti ha pro d o t- to miglioramento nel 55% dei casi trattati (35). Altre sostanze Molti composti aventi azione inibitoria sulla tirosinasi o altre azioni sul processo di pigmentazione cutanea sono oggi allo studio. Tra questi spiccano i composti simili ai flavonoidi (circa 4000 composti polifenolici) noti per la loro azione immunomodulatoria antiossidante, chelante e ora anche inibitoria sulla tirosinasi. Tra questi principi si può ricordare il resveratrolo i suoi derivati, gli estratti dal the verde (gallati e catechine), pro-antocianidine, acido ellagico, daizeina, genisteina, quercetina, calcone, aloesina e altri ancora. Per tutti questi prodotti gli studi sono in corso e la loro efficacia deve essere ancora essere dimostrata. erapia orale T Picnogenolo Il picnogenolo è un estratto di corteccia di pino marittimo francese (Pinus Pinaster) che ha mostrato di possedere dopo supplementazione orale effetti terapeutici come antiinfiammatorio nel trattamento dell asma, dell osteo-artrite, nella capillaro-protezione dermica e nella prevenzione della carcinogenesi da UV (36). Il picnogenolo è una miscela di procianidine (catechine, epicatechine...) e polifenoli (ac.benzoico e cinnamico) sottoforma di monomeri, di-meri, tri-meri, oligomeri ed eptameri. Sono inoltre presenti nella miscela acido caffeico e ferulico. Possiede una spiccata azione antiossidante (37) (più potente di quella della Vit. C e della Vit. E) nei confronti dei ROS (specie reattive dell ossigeno) che su i RNS (specie reattive dell azoto). L azione anti-infiammatoria si esplica attraverso una inibizione dose-dipendente nei confronti del fattore di trascrizione pro-infiammatorio NFkBeta (p65) (39) e delle metalloproteinasi (MMP-9) plasmatiche (40). Il Picnogenolo è in grado di modulare altre sostanze coinvolte nel processo infiammatorio quali IL 1 beta, TNF alfa, ICAM-1 e VCAM-1. In un test su 30 donne durato 30 giorni si è sco- perto che somministrando oralmente Pycnogenol 25 mg x 3/die l intensità della pigmentazione ha subito una riduzione statisticamente significativa del 22.38% mentre l area di melasma un decremento del 37.85%. Il trattamento è stato valutato efficace nell 80% dei casi. Non sono stati rilevati effetti indesiderati. La tollerabilità del principio attivo è risultata buona (41). Il picnogenolo aggiunto a culture di cheratinociti sottoposte a radiazione UV ha dimostrato di aumentare significativamente la tolleranza ai RUV inibendo l attivazione del fattore di trascrizione pro-infiammatorio NFkbeta (p65) modulando la risposta immune, la regolazione del ciclo cellulare e l apoptosi. Uno studio condotto dopo supplementazione orale di 200 mg/die ha mostrato una inibizione statisticamente significativa della metalloproteinasi (MMM-9). Lo stesso dicasi per la supplementazione orale (1mg/Kg/die) per 4/8 settimane che ha mostrato di aumentare la tolleranza agli UV pari ad un fattore doppio. È stato segnalato che a seguito della assunzione del principio si ha un miglioramento delle condizioni cutanee (texture, elasticità) e generali del paziente. B ibliografia 1. Grimes PE. Melasma: etiologic and therapeutic considerations. Arch Dermatol 1995; 131: Pandya AG, Guevara IL. Disorders of hyperpigmentation. Dermatol Clin 2000; 18:91 3. Sanchez NP, Pathak MA, Sato S, Fitzpatrick TB, Sanchez JL, Mihm MC Jr. Melasma: a clinical, light microscopic, ultrastructural, and immunofluorescence study. J Am Acad Dermatol 1981; 4: Sodhi VK, Sausker WF. Dermatoses of pregnancy. Am Fam Physician 1988; 37: Resnik S. Melasma induced by oral contraceptive drugs. JAMA 1967; 199:95 6. Perez M, Sanchez JL, Aguilo F. Endocrinologic profile of patients with idiophatic melasma. J Invest Derm a t o l 1983;81: Wolf R, Wolf D, Tamir A, Politi Y. Melasma: a mask of stress. Br J Dermatol 1991; 125: Vazquez M, Maldonado H, Benmaman C, Sanchez JL. Melasma in men: a clinical and histologic study. Int J Dermatol 1988; 27:25 9. Gilchrest BA, Fitzpatrick TB, Anderson RR, Parrish JA. Localization of melanin pigmentation in the skin with Wood s lamp. Br J Dermatol 1977; 96: Piamphongsant T. Treatment of melasma: a review with personal experience. Int J Dermatol 1998; 37:897 20

19 Il trattamento medico-domiciliare del melasma con agenti schiarenti 11. Palumbo A, D Ischia M, Misuraca G, Prota G. Mechanism of inhibition of melanogenesis by hydroquinone. Biochim Biophysis Acta 1991; 1073: Amer M, Metwalli M. Topical hydroquinone in the t reatment of some hyperpigmentary disorders. Int J Dermatol 1998; 37: Haddad AL, Matos LF, Brunstein F, Ferreira LM, Silva A, Costa D Jr. A clinical, prospective, randomized, doubleblind trial comparising skin whitening complex with hydroquinone vs placebo in the treatment of melasma. Int J Dermatol 2003; 42: Katagiri T et al. Novel melanogenic enzymes inhibitor for controlling hyperpigmentation; 20 th IFCCS International Congress 1998; 39:1 15. Kobayashi E et al. Tyrosinase related protein (TRP1) functions as a DHICA oxidase in melanin byosinthesis; EMBO J 1994; 13: Khemis A., Kaiafa A., Queille-Roussel C., Duteil L., Ortonne J.P. 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20 Stimolazione mastocitaria con laser erbium:yag VSP in modalità smooth mode: risultati istologici preliminari G. Ivano Luppino 1 Alda Miolo 2 Lucia Petrelli 3 SU M M A R Y Mastocitary stimulation with erbium laser (erbium:yag VSP) in smooth mode: preliminary histological results This hystological pre l i m i n a ry study concerns the adjustment of effectiveness parameters for the application of Smooth not ablative technique with Laser Er:YAG (!= 2940 nm) Fidelis/Dualis SP (Fotona, Lubjana) for the correction of cutaneous, physiological and photo-induced aging in II-IV phototypes. The biological effects of thermal injury, that result from application of various fluences and passes on the healing process, have been hystologically controlled (ematossilina-eosina e blu di toluidina), by means of punch biopsies taken in T0 and in post-treatment days 3 (T3), 15 (T15) e 25 (T25). In particu l a r, intensity and persistence of inflammatory processes have been observed when vary fluence and quality of dermal remodeling. The hystological investigation confirmed that, c o m p a red to base control (T0), laser stimulation (3-3,6J/cm 2-20 Hz- 2x) links to maximum retaining of the post-treatment inflammatory response (T3 e T15) and to the best dermoplastica response at 25 days, observable as optimal derma replenishment and relaxation, no visible sign of blood-vessel and perivascular pain, well-organized and c o rrectly diff e rentiated epidermis. Furthermore, we observed that dermal re m o d e l i n g seems associate to specific pattern mastocitario tissutale that can be repeatead. For all fluences higher than 3-3,6 J/cm 2, or at the same fluence, when increasing re p e t i t i o n, mastociti seem immediately outnumber and untidily distributed in derma, in perivascular spaces, behind the dermal-epidermical junction and in dermal papilla. In these conditions, we never observe dermal replenishmnet of satisfying quality. In conclusion, high fluence and/or excessive repetitions induce, during the re m o d e l i n g an hyper- reactivity mastocitaria status, with consequent delay and/or that the dermoplastico process could be compromised. There f o re, modulating the activation thre s h o l d mastocitaria could be a possible target of dermo-plastico process modulation and fibro b- lasto activity. More o v e r, laser technology, when right hystologically setted and cont rolled, confirms itself like fine biological modulation surg e ry, with possible therapeutic perspectives in healing disorder corre c t i o n. KE Y W O R D S: E r : YAG VSP Laser, Smooth Mode, Mast cell, Fibroblast, Collagenogenesis, Facial re s u rf a c i n g 1 Dermatologo, Catania 2 Centro di Documentazione e Informazione Scientifica (Ce.D.I.S) Innovet Italia srl 3 Dip. Ricerche Mediche e Morfologiche, Sez. Istologia ed Embriologia, Università degli Studi di Udine I ntroduzione Da qualche anno, il rimodellamento della cute del viso con danno attinico (skin resurfacing) può contare, oltre che sulle classiche opzioni terapeutiche (peeling, fillers, dermoabrasione, applicazioni topiche di vit.c, tretinoina), anche su nuove apparecchiature laser (Laser Skin Resurfacing, LSR), studiate e progettate appositamente per: effettuare l ablazione dei tessuti in modo calibrato e facilmente monitorizzabile, ridurre al minimo gli effetti collaterali (es. eritema, iper/ipopigmentazioni) conseguenti al danno termico, contro l l a re il dolore, 23