I nuovi farmaci antidiabetici riducono la mortalità cardiovascolare: cosa deve conoscere il cardiologo?

Transcript

1 XVII Congresso Regionale A.R.C.A. Lazio Roma, Settembre 2017 I nuovi farmaci antidiabetici riducono la mortalità cardiovascolare: cosa deve conoscere il cardiologo? Dr. Roberto Gagliardi Ospedale «Sandro Pertini» Roma

2 Diabete e rischio cardiovascolare Le malattie cardiovascolari e renali sono le più frequenti e temibili complicanze croniche del diabete. Le persone con diabete rappresentano il 25% circa dei ricoverati in unità di terapia intensiva coronarica, il 9% dei ricoverati per stroke ischemico e circa il 20% di quelli in terapia dialitica. Il diabete è tra le prime 10 cause di morte in Italia e le malattie cardiovascolari sono la prima causa di morte fra i diabetici. L eccesso di mortalità per malattie cardiovascolari nel diabete è pari al 30% 40% rispetto alla popolazione senza diabete. In Italia, inoltre, lo scompenso cardiaco è la principale causa di ricovero ospedaliero (pari all 8%).

3 ADA 2016

4 Analoghi del GLP 1 e agonisti del recettore GLP 1: effetti cardiovascolari e sulla funzione endoteliale Bose et al. Diabetes 2005;54:146 51; Nikolaidis et al. Circulation 2004;110:955 61; Kavianipour et al. Peptides 2003;24:569 78; Thrainsdottir et al. Diab Vasc Dis Res 2004;1:40 3; Nikolaidis et al. Circulation 2004;109:962 5; Nystrom et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E ; Nystrom et al. Regul Pept 2005;125:173 7; Yu et al. J Hypertens 2003;21: ; Gutzwiller et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:

5 Risultati dei trials con inibitori DPP 4 sul rischio CV Trial Patients Primary CV endpoint Follow up (years) Saxagliptin: SAVOR TIMI53* 1,2 N=16,492 Type 2 diabetes Either established CVD disease or with 2 CV risk factors Composite CV death, non fatal MI, non fatal stroke Due to complete 2.1 (median) 2013 Linagliptin: CAROLINA 3 N=6000 Type 2 diabetes Pre existing CVD OR end organ damage OR 70 y OR 2 CV risk factors Linagliptin: CARMELINA 4 N=8300 Type 2 diabetes High risk of CV event AND/OR impaired renal function Alogliptin: EXAMINE* 5 N=5380 Type 2 diabetes ACS Sitagliptin: TECOS* 6 N=14,000 Type 2 diabetes Existing CV condition Composite CV death, non fatal MI, non fatal stroke, hospitalisation for unstable angina Composite CV death, non fatal MI, non fatal stroke, hospitalisation for unstable angina Composite CV death, non fatal MI and non fatal stroke Composite CV death, non fatal MI, non fatal stroke, or hospitalisation for unstable angina ~ ~ (median) 2013 ~ *Randomised placebo-controlled trial. Randomised, double-blind active comparator trial. ACS, acute coronary syndrome; y, years Scirica BM, et al. N Engl J Med 2013; DOI: /NEJMoa/ ; White B, et al. N Engl J Med 2013; DOI: /NEJMoa ; 6. Bethel MA, et al. Presented at 69th Scientific Sessions of the ADA, New Orleans, USA, June 2009: Poster 2152-PO.

6 Una nuova classe di farmaci ipoglicemizzanti: le gliflozine o inibitori del SGLT2 Bloccando il cotrasportatore sodio glucosio nel tubulo prossimale del nefrone facilitano l escrezione urinaria del glucosio Si possono associare a tutte le altre classi di ipoglicemizzanti oggi disponibili Grazie alla maggiore escrezione di glucosio per via urinaria facilitano la perdita di peso corporeo Mediante l aumentata escrezione di sodio e liquidi hanno effetti positivi sull ipertensione arteriosa e sull iperattivazione del SRA

7 Studio EMPA-REG OUTCOMES Empagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes September 17, 2015 B. Zinman and Others (DOI: /NEJM oa )

8 Morti per cause cardiovascolari HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) p< Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 8

9 Ospedalizzazioni per scompenso cardiaco HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p= Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 9

10 Mortalità per tutte le cause HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p< Kaplan Meier estimate. HR, hazard ratio 10

11 EMPA REG OUTCOME : risultati Empagliflozin ha ridotto il rischio di MACE del 14% Empagliflozin ha ridotto l ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca del 35% Empagliflozin ha ridotto le morti cardiovascolari del 38% Empagliflozin ha migliorato la sopravvivenza riducendo tutte le cause di mortalità del 32% CV, cardiovascular 11

12 Pressione arteriosa sistolica Adjusted mean (SE) systolic blood pressure (mmhg) Week Placebo Empagliflozin 25 mg Empagliflozin 10 mg Placebo 2322 Empagliflozin 10 mg 2322 Empagliflozin 25 mg All patients (including those who discontinued study drug or initiated new therapies) were included in this mixed model repeated measures analysis (intent to treat) X axis: timepoints with reasonable amount of data available for pre scheduled measurements 12

13 HbA1c Adjusted mean (SE) HbA1c (%) 9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 6, Week Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg All patients (including those who discontinued study drug or initiated new therapies) were included in this mixed model repeated measures analysis (intent to treat) X axis: timepoints with reasonable amount of data available for pre scheduled measurements 13

14 Peso Adjusted mean (SE) weight (kg) Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Week Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg All patients (including those who discontinued study drug or initiated new therapies) were included in this mixed model repeated measures analysis (intent to treat) X axis: timepoints with reasonable amount of data available for pre scheduled measurements 14

15 Normale Feedback Tubuloglomerulare(TGF) A Normal TGF Na + /glucose reabsorption Appropriate afferent arteriole tone Normal GFR Macula densa Increased Na + /glucose reabsorption SGLT2 Normal physiology GFR, glomerular filtration rate; SGLT2, sodium glucose co transporter 2; TGF, tubuloglomerular feedback Cherney D, et al. Circulation 2014;129:

16 Alterato Feedback Tubuloglomerulare e conseguente aumento della pressione di filtrazione intraglomerulare B Alterato TGF Vasodilazione Arteriola afferente Aumentato GFR Ridotto apporto Na + alla macula densa SGLT2 Iperfiltrazione nella fase precoce della nefropatia diabetica GFR, glomerular filtration rate; SGLT2, sodium glucose co transporter 2; TGF, tubuloglomerular feedback Cherney D, et al. Circulation 2014;129:

17 L inibizione del SGLT2 ristabilisce TGF e riduce la pressione intraglomerulare C 4 Vasocostrizione arteriola afferente Restored TGF 5 3 Normalizzazione del GFR Aumentato apporto Na + alla macula densa 1 Na + 2 Inibizione SGLT2 nel tubulo prossimale Glucosuria L inibizione del SGLT2 riduce l iperfiltratione mediante TGF GFR, glomerular filtration rate; SGLT2, sodium glucose co transporter 2; TGF, tubuloglomerular feedback Cherney D, et al. Circulation 2014;129:

18 SGLT2i: ipotizzati meccanismi metabolici ed emodinamici α cells Glucagon Improved glycaemic control Ketones Free fatty acids Free fatty acids Adipose tissue Aortic stiffness Wall stress Weight Preload Blood pressure Extracellular fluid volume AT 2 receptor Angiotensin1 7 Systemic vascular resistance Uric acid excretion NaCl/H 2 O Excretion Modified from: Abdul Ghani M, et al. Diabetes Care 2016; 39:

19 Heerspink, Circulation 2016

20 Rajasekeran, Harindra et al. Kidney International, Volume 89, Issue 3,

21 Outcome Trials with SGLT2 Inhibitors will Also Generate Data on Renal Endpoints Trial Patient cohorts N Endpoints CANVAS R 1 Canagliflozin/placebo 1: Primary: Progression of albuminuria Secondary: Regression of albuminuria, egfr, UACR CANVAS 2 Canagliflozin/placebo 2: Primary: MACE (CV death, non fatal MI or non fatal stroke) Secondary: Fasting insulin secretion, progression of albuminuria, blood glucose reduction DECLARE 3 Dapagliflozin/placebo 1: Primary: MACE noninferiority and then superiority of co primary endpoints of MACE and hospitalization for heart failure or CV death Secondary: all cause mortality; renal composite endpoint (sustained 40% decrease in egfr to egfr <60 ml/min/1.73m2 and/or ESRD and/or renal or CV death) CREDENCE 4 Canagliflozin/placebo 1: Primary: Composite renal and CV endpoint (ESRD, doubling of serum creatinine, renal or CV death] Secondary: 5P MACE (CV death, non fatal MI or non fatal stroke, hospitalization for CHF, hospitalization for unstable angina), renal composite endpoint (ESRD, doubling of serum creatinine, renal death), all cause mortality CANVAS and CANVAS-R DECLARE CREDENCE CV, cardiovascular; CHF, congestive heart failure; egfr, estimated glomerular filtration rate; ESRD, end stage renal disease; HF, heart failure; MACE, major adverse cardiac event; MI, myocardial infarction; SGLT2, sodium glucose co transporter 2; UACR, urine albumin:creatinine ratio 1. clinicaltrials.gov NCT ; 2. clinicaltrials.gov NCT ; 3. clinicaltrials.gov NCT ; 4. clinicaltrials.gov NCT [clinicaltrials.gov accessed: ]

22 Limiti delle gliflozine Sono inefficaci in caso di volume di filtrato glomerulare inferiore a 60 ml/min La loro associazione con diuretici dell ansa impone un monitoraggio dello stato di idratazione, dei valori pressori e degli elettroliti La maggiore incidenza d infezioni genito urinarie comporta una particolare attenzione anamnestica a dette patologie e raccomandazioni ai paziente finalizzate ad una accurata igiene Va evitato l uso in pazienti con sottopeso, in alcoolisti, in diabetici tipo 1 all esordio, per evitare il rischio di chetoacidosi

23 Conclusioni Le gliflozine ( inibitori del Cotrasportatore Sodio Glusosio 2) sono una nuova classe di farmaci ipoglicemizzanti che hanno notevole efficacia nel compenso metabolico dei pazienti con diabete tipo 2 Hanno anche effetto sul calo ponderale e sulla pressione arteriosa Riducono in maniera rilevante il rischio cardiovascolare Ci stanno svelando alcuni meccanismi eziopatogenetici che sottintendono allaf requente associazione di cardiopatia e diabete