L anemia nel dializzato: 25 anni di uso dell Epo Roberto Minutolo U.O.C. Nefrologia e Dialisi Seconda Università di Napoli

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1 L anemia nel dializzato: 25 anni di uso dell Epo Roberto Minutolo U.O.C. Nefrologia e Dialisi Seconda Università di Napoli

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3 Effetti cardiovascolari degli ESA

4 RCT in 118 pazienti HD Placebo EPO (Hb g/dl) EPO (Hb g/dl)

5 L anemia nel dializzato: 25 anni di uso dell Epo OUTLINE 1. Target di Hb 2. Ottimizzazione della terapia

6 Target Hb: la storia infinita. EBPG >11 g/dl (limite superiore non definito) DOQI g/dl High is Better! KDOQI g/dl EBPG >11 g/dl (limite superiore personalizzato) KDOQI 11 g/dl (cautela >13 g/dl) KDOQI g/dl (non intenzionalmente >13 g/dl) High is Worse! KDIGO Inizia ESA se Hb <9g/dL (9-10 in HD) Sospendi ESA se Hb >11.5 g/dl UK NICE g/dl CSN g/dl CARI g/dl CVD g/dl no CVD UK RA >10 g/dl UK NICE g/dl CARI >11 g/dl CVD g/dl no CVD CARI g/dl CVD g/dl no CVD SIN 11.3 g/dl (no HD), HD, HD e cardiopatie ERBP g/dl (non intenzionalmente >13 g/dl) ERBP g/dl (DM & ictus g/dl) SIN-ISS g/dl (DM & ictus g/dl)

7 CKD-Fase DIALITICA Maggiore sopravvivenza per Hb Non aggiustato Caso misto Caso misto & MICS Mortalità (Hazard Ratio) Pazienti (tot: ) Livello Hb (6 mesi) Regidor et al, JASN 2006

8 CKD-Fase CONSERVATIVA Migliore prognosi cardio-renale per Hb 13 PROMIS Study: N= 3.028, egfr 21 (13-28) FU: 27 months RENAAL Study: N= 1.513, egfr 40±13 FU: 41 months Survival Incidence of ESRD, % Hb <11.3 * Hb * *P<0.05 versus Hb>13.8 Hb * Hb >13.8

9 Effetti della correzione dell anemia sulla qualità di vita Lefebvre CMRO 2006

10 L anemia si associa ad un maggiore rischio di mortalità e entrata in dialisi Se correggo l anemia migliora l outcome? Studi randomizzati e controllati (RCT) correzione completa vs parziale oppure ESA vs placebo

11 1233 HD patients with HF or CHD EPO-α to Htc 42 or 30 Time to death/mi over 14 months CKD-Fase DIALITICA Maggiore rischio CV per Hb alta 30% Besarab et al, N Engl J Med 1998

12 CKD-Fase CONSERVATIVA Una più alta Hb NON riduce il rischio CV 34% 92%

13 L anemia nel dializzato: 25 anni di uso dell Epo OUTLINE 1. Target di Hb 2. Ottimizzazione della terapia Risposta individuale agli ESA (resistenza agli ESA) Carenza marziale Eventi infiammatori intercorrenti Farmacocinetica dei diversi ESA

14 RCT in DIALISI (Besarab trial) Maggiore rischio CV nei pz iporesponsivi all ESA 321 patients from Normal Htc group Quartiles of EPO response: Htc (wk 1 to 3) / EPO dose (wk -1 to 1) Endpoint: mortality in the first year Unadjusted Case-mix adjusted Fully adjusted Nei pazienti con buona risposta all Epo: Rischio di morte 59% Kilpatrick et al, cjasn 2008

15 High doses of ESA and CV prognosis Secondary analysis of CHOIR study HR CV endpoint (Composite of death, HF hosp., stroke, MI) 11.5 >11.5 < Tertiles of Hb achieved at 4 months <5,164 >10,095 5,164 10,095 Maintenance weekly EPO dose McCullough, AJN 2013

16 TREAT trial in CKD-Fase CONSERVATIVA Maggiore rischio CV nei pz iporesponsivi all ESA Quartili suddivisi in base del Hb nel primo mese in risposta alle prime due dosi di Darbo fixed weight-based Hb <2% Hb 2-7.9% Hb % Hb 15% (n=471) (n=467) (n=467) (n=467) Non responders Responders Solomon, NEJM 2010

17 TREAT trial in CKD-Fase CONSERVATIVA Maggiore rischio CV nei pz iporesponsivi all ESA Questi dati suggeriscono che l entità della HR: 1.31 ( ) risposta eritropoietica agli ESA piuttosto che il livello di emoglobina raggiunto, dovrebbe essere il parametro preso in considerazione in corso di terapia con ESA HR: 1.41 ( ) Solomon, NEJM 2010

18 1. Effetti sulla pressione arteriosa per aumentato rilascio endoteliale di vascostrittori (endotelina, renina e angiotensina, prostaglandine) e ridotto rilascio di vasodilattanti (ossido nitrico) 2. Effetti pro-trombotici (aumentato numero di piastrine, aumentata adesione piastrinica, ridotta fibrinolisi) 3. Effetti proliferativi sulle cellule muscolari lisce delle pareti vasali Tutti questi effetti sono dose-dipendenti!

19 Resistenza agli ESA: Determinanti Principali

20 Resistenza agli ESA: Determinanti Principali Immodificabili Sesso Femminile Età avanzata Diabete Alterazioni stato nutrizionale Severità della CKD Comorbidità CV Malattie del sangue Neoplasie Modificabili Deficit marziale Infiammazione Iperparatiroidismo ACEi Ipotiroidismo Sanguinamenti Deficit vitamina B12/Folati Inadeguatezza dialitica

21 Resistenza agli ESA: Determinanti Principali Immodificabili Sesso Femminile Età avanzata Diabete Alterazioni stato nutrizionale Severità della CKD Comorbidità CV Malattie del sangue Neoplasie Modificabili Deficit marziale Infiammazione Iperparatiroidismo ACEi Ipotiroidismo Sanguinamenti Deficit vitamina B12/Folati Inadeguatezza dialitica

22 Ferro ed eritropoiesi EPO Besarab Oncologist 2009

23 Terapia con ferro e consumo di ESA in HD in presenza di deficit marziale Dosi di ESA Emoglobina al basale Variazioni rispetto 15% 5% -5% -15% -25% -35% -45% -55% -65% 14% -33% -35% 9% -40% 1% -46% 6% 18% Hb medio +13% medio delle dosi di ESA - 47% -75% -71% Taylor Sepandj Besarab Fishbane Sunder (1996) (1996) (2000) (1996) (1995) Coyne AJKD 2009

24 26 pazienti HD in terapia di mantenimento con Fe gluconato ( mg/sett) P<0.001 TSAT 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% P=0.001 P= % 36% 36% Basale 48-72h 7 giorni Ferritina (ng/ml) P< Basale 48-72h 7 giorni Monitorare l assetto marziale dopo almeno 7-14 gg di sospensione del ferro e.v.

25 Eventi infettivi e/o infiammatori acuti Anemizzazione: risposta fisiologica Ferro per crescita batterica Viscosità ematica Ossido Nitrico Perfusione del microcircolo Zarychanski, CMAJ 2008

26 Aumento delle dosi di ESA in corso di episodi acuti Besarab Oncologist 2009 Gli effetti di un aumento di dose di ESA effettuato oggi saranno evidenti dopo 3-4 settimane, con elevato rischio di overshooting (Hb>13 g/dl)

27 Farmacocinetica degli ESA Somministrazione 28 gg, Dose s.c.= e.v. Somministrazione 7-15 gg, Dose s.c < e.v. (15%) Somministrazione 2-3 a settimana, Dose s.c. << e.v. (30%)

28 Cosa abbiamo capito dopo 25 anni di ESA? 1. Target di Hb personalizzato (più basso per diabetici, anziani, ictus e più alto per giovani, sintomi ischemici) 2. In corso di terapia, valutare non solo il valore di Hb ma anche le dosi di ESA (max: epo UI/sett., darbo 100 µg/sett., CERA 400 µg/mese) 3. Trattare tutti i determinanti modificabili di iporesponsività/resistenza (deficit marziale in primis) 4. Non aumentare le dosi di ESA in caso di eventi infettivi/infiammatori acuti 5. Nei pazienti iporesponsivi veri accontentarsi di un livello più basso di Hb (evitare dosi elevate di ESA) 6. La frequenza di somministrazione degli ESA deve rispettare la farmacocinetica della molecola utilizzata