DIABETE PREESISTENTE ALLA GRAVIDANZA DIABETE TIPO 1 DIABETE TIPO 2 DIABETE DIAGNOSTICATO IN GRAVIDANZA DIABETE GESTAZIONALE DIABETE MANIFESTO

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1 Il diabete in gravidanza Annunziata Lapolla DPT Scienze Mediche e Chirurgiche Università di Padova

2 DIABETE E GRAVIDANZA DIABETE PREESISTENTE ALLA GRAVIDANZA DIABETE TIPO 1 DIABETE TIPO 2 DIABETE DIAGNOSTICATO IN GRAVIDANZA DIABETE GESTAZIONALE DIABETE MANIFESTO

3 Implicazioni per il feto a breve termine dell iperglicemia Diabete pregestazionale severo Malformazioni congenite Mortalità perinatale Prematurità Ipoglicemia neonatale Distocia di spalla Macrosomia Mild GDM

4 Obiettivi della programmazione e del monitoraggio della gravidanza complicata da diabete pregestazionale Prevenzione complicanze materne complicanze metaboliche acute (DKA,ipoglicemie) complicanze ipertensive ostetriche Prevenzione a livello fetale abortività precoce e malformazioni morbilità e mortalità neonatale

5 Preconception care e malformazioni congenite nel diabete pregestazionale PCC No PCC OR 95%CI CM rate 2.1% 6.5% 0.36 ( Ray JG:QJ Med 2001

6 Counseling pregravidico Autore Anni N tipo1/tipo2 Counseling pregravidico tipo1vs tipo 2 Hillman N / vs 16.1 Clausen TD /61 70 vs 5 Italian Multicenter Study / vs 29 Roland JM / vs 28.7 French Multicenter Survey / vs 24 CEMACH / A Lapolla,MG Dalfrà,D Fedele:Diab Res Clin Pract,2008

7 Autore Outcome materno in DM tipo 2 vs tipo 1 Hillman N Clausen TD Italian study Roland JM French study aa N 93/532 61/ / / /289 Counseling pregravidico(%) 16.1/22.6 5/70 29/44 29/41 24/48 PIH (%) 19.4/ /5 9/13-18/19 CS (%) 44/56 36/51 69/ PTD (%) 30.4/ /38 34/38-27/37 Complicanze croniche Retinopatia(%) Nefropatia(%) HbA1c inizio gravidanza(media) - 5/41 13/16 1.1/ / / / / / / /11.8 >8%(%) 22/30 A Lapolla,MG Dalfrà,D Fedele:Diab Res Clin Pract,2008

8 UNITED KINGDOM CM PNM NORD-WEST ENGLAND 9.7(1.0) 3.6(0.8) Casson BMJ 1997 NORTHERN ENGLAND 5.6(2.4) 4.2(1.0) Hawthone BMJ 1997 SCOTLAND 6.0(2.8) 2.8(0.7) Penney BJOG 2003 ITALY GISOG-Lapolla A, NMCVD 2007 DM1 vs DM2 vs National Data PNM 1.2% vs 4.1% vs 0.7% CM 5.9% vs 2.0% vs 0.4% PTD 37.5% vs33.6% vs 5.8% CS 73% vs 69% vs 35% PCCare 44% vs 29% DENMARK NEDERLAND Evers BMJ 2004 DM1 vs national data PNM 0.9% (0.6) CM 8.8%(2.6) CS 64.7%(28.4) PCCare 84% DM1 CM PNM CS LAUENBORG(99-00) Diab Care 2003 JENSEN (93-99) Diab Care 2004 CLAUSEN (96-01) Penney BJOG 2003 DM FRANCE Diab Care 2003 DM1 vs national data PNM 4.4% (0.7) PTD 38.2%(4.7) CS 58.9%(15) PCCare 44.3%

9 Embriopatia diabetica Fattori eziologici Substrati metabolici alterati Iperglicemia materna Iperchetonemia materna Ipoglicemia materna Radicali liberi di ossigeno Inibitori della somatomedina Suscettibilità genetica Altri fattori materni Reece EA et al: Clin Perinat 1993

10 Danno di membrana nell embriopatia diabetica Glucosio Perdita di acidi grassi ROS Lipoperossidazione Danno di membrana Apoptosi Reece EA Homko CJ:Clin OG,2007

11 LIVELLI GLICEMICI MEDI SUGGERITI PER LA PREVENIONE DELLE FETOPATIE NELLE GRAVIDANZE COMPLICATE DA DIABETE Complicanze Glicemia media (mg/dl) Aborto spontaneo <160 Malformazioni congenite <140 Nato morto <110 Maturazione polmonare <110 Complicanze metaboliche <110 Macrosomia/LGA <100 O. Langer :Diab. Rev.,1996

12 PROFILI GLICEMICI IN GRAVIDANZE NORMALI glicemia mg/dl BG = 74.7± w 30 w 32 w 34 w 36 w 38 w ora E.Parretti et al. Diabetes Care 24: , 2001, modif.

13 CGMS in gravide normali 94±9 93,7±9 82,3±7,2 83,6±7,2 87,2±7,2 Siegmund T: Eur J Obstr Gynecol Repr Biol,2008

14 Frequenza del SBGM e CGMS in Gravide con DM CGMS vs SMBG (>10 determinations) CGMS vs SMBG (4-5 (6-9 determinations) Mean BG Glucose Hyper Mean (mmol/l) BG Glucose range episodes Hyper (mmol/l) range episodes Mean BG Glucose 4-5 SMBG range 4-5 Hyper CGMS (mmol/l) 6-9 SMBG 6-9 episodes CGMS >10 SMBG >10 CGMS Hypo episodes Hypo episodes Hypo episodes Kerssen A :Diabetologia 2006

15 CGM in gravidanza e variabilità glicemica Dalfrà MG Lapolla A et al,diabetes Technol Ther,2011

16 MALFORMAZIONI E VARIABILITA GLICEMICA HbA1c 6% HbA1c 6.5% HbA1c 7.8% Kerssen A :Prenat Diag, 2006

17 CGMS nella gravidanza diabetica I sistemi di monitoraggio continuo della glicemia sono poco invasivi e accurati Forniscono importanti informazioni in gravidanza evidenziando anche rapide fluttuazioni della glicemia Permettono di identificare episodi iperglicemici che possono contribuire alle complicanze Permettono di identificare ipoglicemie prolungate e asintomatiche specialmente durante la notte Thorsell A: J Mat Fet Neon Med, 2004

18 Relative risk estimate per 1-percentage point increase in glycated haemoglobin and the outcome of congenital malformation Author Mean SD RR per 1% point increase RR per 1% point decrease Miller, Greene, Evers, Key, Inkster ME:BMC Pregnancy and Childbirth,2006

19 HbA1c and congenital malformations in Denmark HbA1c % Z-score (SD s>mean) CM % RR (95%CI) >10.4 > ( )* < < ( ) 1.8( ) 1.8( ) 1.4( ) Background population *p0.05 Jensen DM,Diabetes Care, 2009

20 Intervallo di riferimento HbA1c in donne gravide e non-gravide *p<0.001 vs controlli nongravide HbA1c% Mediana Percentile Range Gruppi n. 2,5-97,5% Min-max Donne gravide* Non diabetiche GDM IGT Donne non gravide Non diabetiche Mosca A,Lapolla A Clinical Chemistry,2006

21 Diabete gestazionale Definizione glucose intolerance of any degree diagnosed for the first time in pregnancy (incluso il diabete manifesto diagnosticato durante la gravidanza) Diabetes Care:31(suppl1) Jan 2009 Diabetes diagnosed during pregnancy that is not clearly overt diabetes Diabetes Care:34(suppl1) Jan 2011

22 Fisiopatologia Diabete Gestazionale e Diabete tipo 2 Insulin Output Insulin Output DM tipo 2 Tempo: anni NTG RTG Insulin Sensitivity Tempo: mesi NTG Diabete Gestazionale Caratteristiche cliniche comuni del Diabete Gestazionale Insulino-resistenza Riduzione funzione β-cellula Alto rischio sviluppare DM tipo 2 Resistant Insulin Sensitivity Sensitive Mod da Reece,1995

23 Insulino sensitività in donne con normale tolleranza e GDM A * ** QUICKI Early Late B # # * * ## OGIS Early Late Lapolla A:JCEM,2008

24 Insulino sensitività Insulino sensitività Soppressione(%) produzione epatica di glucosio durante Clamp Catalano AJP,1993

25 IRS-1 e β3-ar in GDM Prevalence of β 3 AR gene polymorphism Prevalence of IRS 1 gene polymorphism Fallucca F,Dalfrà MG,Lapolla A : Metabolism,2006

26 Declino della funzione β cellulare dopo il parto in donne con pregressa alterazione della tolleranza glucidica in gravidanza Modifica della funzione betacellulare rispetto il basale (ISSI-2) Ratnakaran R: Diabetes Care,2010

27 Risk of development of type 2 diabetes Cumulative Probability (95% CI) AUTHOR Lee A Diabetes Care 2007 Bellamy L Lancet 2009 FOLLOW-UP YEARS PGDM (N) RR PGDM VS CONTROLS , The risk for type 2 diabetes doubled after 5 years

28 Glucose Intolerance in Pregnancy and Postpartum risk of Metabolic Syndrome in Young Women Prevalenza SM 3 mesi dopo parto Grado di intolleranza glucidica in gravidanza Retankaran R: JCEM,2010

29 GDM increases the risk of Cardiovascular Disease p<0.005 p<0.05 NS Mod. from Carr DB, Diabetes Care, 2006

30 Increased prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in european women with a history of gestational diabetes χ2 test p=0.001 US scan for steatosis Forbes S: Diabetologia, 2009

31 Maternal Cytokines and autoantibodies positivity RsIL2 U/ml 0 IL5 pg/ml AB+ GDM- NGT- Lapolla A:Cytokine,2005

32 Metabolic and immunological follow-up in GDM women 70 GDM women 1 ICA+ GAD+ 1 ICA+ 68 ICA-GAD- IA2-4 seroconverted 64 ICA-GAD- IA2-3GAD+ 1 ICA+ GAD+ 1 DM1 1 NGT 33% 1 DM1 1 NGT 3DM1 10DM2 7IFG 44NGT 4,7% A. Lapolla: Am N. York Acad Sci 2002

33 Outcome GDM in Italia Outcome Materno Terapia insulinica 31% Ipertensione gestazionale 6.5% Preeclampsia 1.4% Eclampsia 0.4% Parto cesareo 34.9% Outcome Fetale Malformaforzioni congenite 2.05 % Distress fetale 3.4% Asfissia neonale 2.5% Iperbilirubinemia 6.9% Policitemia 2.2% Macrosomia 8.7% LGA 19.5% PONDERAL INDEX > % Lapolla A :EJOGRB,2009

34 GIGT outcome OUTCOME % CS 34.3 PTD 6.7 GH 6.1 PE/Eclampsia 2.8 Macrosomia 10.7 PI> SB 0.33 CM 1.48 BMI Classi di BMI Normopeso Sovrappeso Obesità OR 95%CI * ( ) ( ) 2.049* ( ) 3.97 * ( ) *p<0.000 Lapolla A per GISOGD,Diabetes & Metabolism,2009

35 Etnia e gravidanza con GDM Italian Est European GDM fattori di rischio e etnia Arabic Asiatic African Age (yrs) 33.8(4.3) 32.7(6.4) 33.8(5) 32.1(4.3) 31.4(3.9) # italiane esteuropee arabe asiatiche africane BMI(kg/m 2 ) 24.6(5) 26.1(5.7) 27.8(4.5) 24.2(3.3) 28.8(3.9) ## 71,4 Weight gain(kg) 10.1(4.6) 14.7(7.7)** 7.4(4.6) 11.3(4.3) 8.3(5.1) HbA1c at diagnosis(%) 5.1(0.6) 5.6(0.7)*** 5.6(0.5) 5.6(0.6) + 5.8(0.5) ### 50 51, ,4 38,9 40,7 35,7 35,1 33,3 28,1 23,8 16,7 16,7 HbA1c at 3 rd trim(%) 5.2(0.6) 5.5(0.5) 5.7(0.4) 5.6(0.8) (0.8) Insulin therapy (%) #### GCT (g.w.) 24.6(5.4) 25.8(4.6) 24.2(6) 24.2(6) 21.7(6.7) PIH(%) Birthweight (g) 3337(494) 3439(522) 3224(560) 3187(417) 3378(525) Delivery g.w. 38.7(2.2) 38.8(1.8) 38.4(1.4) 38.3(1.4) 38.5(1.8) LGA(%) **** SGA(%) età>35aa familiarità obesità CS(%) Italian controls vs: EE; **p<0.001;***p=0.008,****p=0.039 Arabic p=0.006; p=0.009; p=0.006; p<0.0001, p=0.05 Asia +p=0.035:++p=0.035 Africa #p=0.013;##p<0.001;###p0=0.002;####p<0.0005, Dalfrà MG Lapolla A:Gynecol Endocrinol,2010

36 Obesità outcome gravidanza a Padova BMI >30 <25 Età (aa) 33±5 32±4 BMI pregravidico (kg/m2) 39.4± ±1.4 Incremento ponderale (kg) 6.4± ±5.2 GDM Ipertensione gestazionale(%) Preeclampsia/eclampsia (%) Parto cesareo (%) Parto pretermine (%) Epoca del parto (%) 38.6± ±1.5 SGA (%) LGA (%) Ricovero NICU (%) Lapolla A :casistica personale

37 Gravidanze PRE-LAGB e POST-LAGB Post-LAGB 19 Pre-LAGB 19 Age (yrs) 34.2± ±4.3* Prepregnancy BMI (kg/m 2 ) 35.3± ±6.4 Weight 5.3± ±10.2** GDM(%) Gestational hypertension(%) Preeclampsia (%) CS(%) PTD(%) GW of delivery 39.7± ±2.2 Birthweight (g) 32913± ±473 LGA(%(n )) 11.8(2) 16.7(3) SGA(%(n )) 0(0) 5.6(1) NICU(%(n )) 11.8(2) 5.6(1) Lapolla A Busetto L:Obes Surg,2010

38 Parametri di crescita fetale Peso grammi Percentile % % Lapolla A et al:diabetes Research and Clinical Practice,2007

39 Glicemia materna e outcome fetale Landon MB :OG,2011

40 Conseguenze tardive della intolleranza glicemica materna durante lo sviluppo fetale Il diabete gestazionale materno si associa a: Maggiore adiposità sottocutanea infantile (a 3 aa) Aumentata incidenza di alterata tolleranza glucidica Più Elevata pressione sistolica a 3 aa( 3.2 mmhg( )) Incremento dei bimbi LGA che sviluppano la sindrome metabolica durante l infanzia (<11aa) Pettitte al1983,silverman et al 1991, Plagemann et al 1997, wright et al 2009, Bunt et al 2005,Boney et al 2005

41 Insulino sensitività nei figli (18-27aa) di madri diabetiche GDM Tipo 1 Fattori rischio GDM Popolazion e generale Età (aa) < BMI (kg/m2) Attività fisica %( 30 /die) Matzuda < HOMA -IR p Kelstrup L:43 DPSG Meeting Cambridge september 2011

42 Followup Figli di donne con gravidanza diabetica OR 95%CI O-GDM O-NO GDM O-TIPO1 O-BP SOVRAPPESO 2.09 ( ) 1.36 ( ) 2.15 ( ) 1 SINDROME METABOLICA 5.35 ( ) 3.17 ( ) 2.73 ( ) 1 Clausen TD :JClin Endocrinol Metab:2009

43 Efficacia del trattamento del GDM La diagnosi e il trattamento del diabete gestazionale riduce di 67%rischio serie complicanze perinatali 50% macrosomia 50%( almeno) rischio distocia di spalla 0-20% rischio di parto cesareo primario 30-50% rischio preeclampsia NEJM OG 2009

44 Diabete Gestazionale Prevalenza in Italia Prevalenza (%)

45 Frequenza del GDM nell HAPO HAPO 17.8% blinded 16.1% (range %) + 1.7% unblinded Hadden DR:EASD,2010

46 Impatto dei nuovi criteri sulla popolazione del UOC Diabetologia di Padova Vecchia diagnosi Nuova diagnosi Differenza GDM 35.4% 54.1% +19.7% GIGT 15.9% % NGT 48.7% 45.9% -2.8% Lapolla A :Diab Med,2011

47 IADPSG recomendation outcome delle gravidanze a Padova GDM n=2026 GDM ex NGT n=112 NGT n=1815 Parto (s.g.) 38.6 ± ± ± 2.8 Parto cesareo (%) Morbilità fetale (%) Macrosomia (%) Peso neonato (g) Lunghezza neonato (cm) 41 * 43.6 * 31.1 * ± ± ± ± ± ± 2.2 Indice ponderale (g/cm 3 ) 2.81 ± 0.41 ** 2.95 ± 0.61 ** 2.77 ± 0.34 ** LGA (%) SGA (%) * p<0,005 ** p< 0, Lapolla A et al Diab Med 2011

48 Assistenza al diabete in gravidanza in Italia (341 centri) DM DM+GD M Casi/anno %centri %centri Bonomo M, Lapolla A et al per Mamma Serena : Diabetic Medicine 2008

49 Qualità della vita in gravide con GDM, pregdm e normali Dalfrà MG Lapolla A:Qual Life Res,2011

50 Outcome delle gravidanze seguite con un protocollo di telemedicina T 88 Epoca del parto (s.g.) 38.8(1.5) 38.7(1.8) 36.1(1.9) 35.1(7) Parto cesareo (%) Morbilità materna(%) Peso alla nascita (g) 3268(531) 3249(566) 3307(698) 3467(686) Morbilità neonatale (%) Macrosomia (%) C 115 T1 17 C1 15 p=0.02 Dalfrà MG,Nicolucci A,Lapolla A:JTelemed Telecare,2009

51 Qualità della vita in gravide seguite con sistema di telemedicina Questionario TELEMEDINA CONTROLLI Arruolamento Dopo parto Arruolamento Dopo parto CES-D 17.1(8.9) 24.1(11.2)* 17.5(8.7) 22.6(10.9) Distress 70.5(18.6) 78.9(19.0)** 67.5(17.6) 74.0(20.8) Stress 64.0(12.6) 65.3(11.6) 61.8(12.8) 61.2(14.6) SF-36 PCS 45.0(10.9)***** 48.6(10.0) 45.6(8.6) 50.8(7.4) SF-36MCS 48.3(11.1) 48.9(11.9) 47.1(10.5) 46.8(10.0) *TM arruolamento vs dopo parto *p<0.0001;**p=0.001; CT arruolamento vs dopo parto p<0.0001; p=0.001; TM vs CT p=ns Dalfrà MG,Nicolucci A,Lapolla A:JTelemed Telecare,2009

52 DIABETE E GRAVIDANZA Team TEAM

53 Grazie per l attenzione