Impatto ospedaliero e management

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1 DOI /s z ARTICOLO ORIGINALE Impatto ospedaliero e management pratico delle emorragie cerebrali intraparenchimali spontanee associate a terapia anticoagulante orale nel corso degli anni Hospital burden and practical management of oral anticoagulant therapy related spontaneous intracerebral hemorrhages over the years Luca Masotti Fabio Antonelli Paolo Pennati Marcello Fiorini Luciano Villani Alessandro Pampana Ricevuto: 26 dicembre 2011 / Accettato: 27 febbraio 2012 Springer 2012 Riassunto Premesse. L emorragia cerebrale intraparenchimale spontanea (sich) rappresenta la forma più temuta di ictus cerebrale. Nonostante il rischio di sanguinamento intracerebrale associato alla terapia anticoagulante orale (TAO) con farmaci vitamina K antagonisti (VKA) sia rimasto costante, il più ampio uso dei VKA negli ultimi 20 anni ha comportato un incremento delle sich TAO associate (sich-tao). Scopo dello studio. Valutare se la percentuale di sich- TAO è aumentata nel nostro ospedale nel corso degli anni L. Masotti A. Pampana UO Medicina Interna, Ospedale di Cecina, ASL 6 Livorno F. Antonelli L. Villani UO Chimica Clinica, Ospedale di Cecina, ASL 6 Livorno, P. Pennati UO Pronto Soccorso, Ospedale di Cecina, ASL 6 Livorno M. Fiorini UO Laboratorio Analisi Chimico Cliniche, Ospedale di Livorno, ASL 6 Livorno L. Masotti ( ) UO Medicina Interna Ospedale di Cecina Via Montanara, Località Ladronaia Cecina (Li), Italy Fax: / Tel.: /614212, luca.masotti@tin.it e quale è stato e se è cambiato il management pratico del reverse urgente della TAO nel corso degli anni. Metodi. Abbiamo analizzato retrospettivamente i dati clinici, strumentali e di laboratorio dei pazienti consecutivamente ricoverati nel reparto di Medicina Interna del nostro Ospedale dal 2006 con lo scopo di valutare la severità clinica della sich, la terapia antitrombotica assunta prima dell arrivo in Ospedale, i valori di INR all arrivo in Ospedale nei pazienti con sich-tao e dopo il trattamento di reverse urgente e l impatto sulla mortalità totale delle sich-tao. Risultati. Nel periodo analizzato 122 pazienti, 56 maschi, di età media±ds 79,8±9,6 anni, sono stati ricoverati per sich. 25 pazienti (20,4%) assumevano TAO e 44 (36%) antiaggreganti piastrinici prima dell evento. La percentuale di sich-tao è aumentata dal 9% del 2006 al 31,5% dei primi 10 mesi del pazienti (31,96%) sono deceduti. La mortalità è risultata del 56% nei pazienti con sich-tao, del 40,9% nei pazienti in terapia antiaggregante e del 12,8% nei pazienti che non assumevano terapia antitrombotica. I valori medi di INR all arrivo in Ospedale sono risultati 3,55±2,39. Un paziente (4%) è risultato avere valori di INR <2,0, il 48% dei pazienti erano in range terapeutico (2,0 3,0), il 28% aveva valori di INR compresi tra 3,0 e 4,0, il 8% 4,0 5,0, il 12% valori di INR >5,0 (8% 9,0). Il reverse urgente della TAO è stato effettuato nel 80% dei casi con concentrato di complesso protrombinico (CCP), nel 12% dei casi è stato somministrato plasma fresco congelato e nel 16% dei casi fattore VII ricombinante attivato. Il

2 96% dei pazienti ha ricevuto l infusione di vitamina K1. Alla fine della prima infusione di CCP i valori medi di INR sono risultati 1,61±0,76. La mediana di dosaggi dell INR fino alla dimostrazione della neutralizzazione della TAO è stata 3. Conclusioni. Le sich-tao sono un emergenza medica in incremento e ciò è dovuto alla più ampia diffusione dei farmaci VKA. I Medici di Laboratorio sono chiamati a dare risposte rapide dei valori di INR dal momento che il reverse urgente della TAO è imperativa in questo contesto. La stretta collaborazione tra Medici dell emergenza e di Laboratorio è fondamentale. Parole chiave Emorragia intracerebrale Terapia anticoagulante orale Antagonisti della vitamina K Warfarin Rapporto normalizzato internazionale Concentrato di complesso protrombinico Summary Background. Spontaneous intracerebral hemorrhage (sich) represents the most feared subtype of stroke. Despite the intracranial bleeding risk associated to oral anticoagulant (OAT) with vitamin K antagonists (VKA) has remained constant, the wider use of VKA over the last 20 years has proven the increasing of OAT related ICH (OAT-sICH). Aim of the study. To evaluate whether the percentage of OAT-sICH is increased in our hospital and which has been the practical management of OAT urgent reverse and whether this management has changed over the years. Methods. We retrospectively analyzed data records of patients consecutively admitted in the Internal Medicine ward of our hospital for ICH since Of these patients we retrieved clinical, radiological and laboratory findings aimed to investigate the severity of sich, the antithrombotic drugs used before admission, the INR values in OAT-sICH patients at hospital arrival and after OAT reverse and the mortality burden. Results. In the analyzed period 122 patients, 56 males, with mean age 79.8±9.6 years, were admitted. 25 patients (20.4%) were on OAT, whereas 44 (36%) were treated by antiplatelets agents. The percentage of OATsICH increased from 9% in 2006 to 31.5% in the first ten months of patients (31.96%) died. Mortality was 56% in OAT-sICH patients, 40.9% in antiplatelets related sich, while mortality was 12.8% in patients not treated with antithrombotic drugs. Mean values of INR at hospital arrival were 3.55±2.39. One patient (4%) presented INR value <2.0, 48% of patients was in therapeutic range ( ), 28% had INR values between 3.0 and 4.0, 8% , 12% INR values >5.0 (8% 9.0). OAT reverse was performed by using prothrombin complex concentrate (CCP) in 80% of patients, whereas 12% was treated with fresh frozen plasm. 96% of patients received intravenous vitamin K1. At the end of first dose of CCP mean values of INR were 1.61±0.76. Median number of INR assays until demonstration of OAT reversal was 3. Conclusion. OAT-sICH is an increasing emergency due to wider use of VKA. Laboratory physicians are called to give quick results of INR as the urgent OAT reverse is imperative. Therefore close collaboration between emergency and laboratory physicians is fundamental. Key words Intracerebral haemorrhage Oral anticoagulant therapy Vitamin K antagonists Warfarin International normalized ratio Prothrombin complex concentrate Introduzione La terapia anticoagulante orale (TAO), con farmaci vitamina K antagonisti (VKA), rappresenta uno dei principali presidi farmacologici nella pratica clinica ospedaliera, soprattutto in ambito cardiovascolare. Le principali indicazioni alla TAO sono rappresentate dalla profilassi del tromboembolismo arterioso e venoso [1]. La prescrizione della TAO, terapia già in uso da più di cinquanta anni, è incrementata di quattro volte negli ultimi venti anni [2]; ciò in relazione alla migliore conoscenza delle indicazioni, all incremento della popolazione anziana dove sono prevalenti patologie in cui trova indicazione quali, su tutte, la fibrillazione atriale e al miglioramento del monitoraggio clinico-laboratoristico di cui necessita [2, 3]. La TAO è comunque una terapia ancora sotto-utilizzata per le numerose limitazioni a essa associate che determinano remore nella sua prescrizione da parte dei clinici [4]. I fattori che possono determinare il sottoutilizzo dei farmaci VKA sono molteplici e legati alla loro scarsa maneggevolezza (multiple interazioni farmacologiche, variabilità genetica del metabolismo e necessità di un tempo di induzione per raggiungere il range terapeutico), alla scarsa aderenza alla terapia da parte dei pazienti (necessità di monitoraggio laboratoristico frequente dell International Normalized Ratio, INR) nonché al basso indice terapeutico (rischio di emorragia) [4]. Il timore di sanguinamenti rappresenta comunque il principale fattore limitante della prescrizione della TAO [5]; i sanguinamenti sono definiti maggiori quando sono fatali o si verificano in organi critici (sistema nervoso centrale, torace, peritoneo, retro-peritoneo, tratto gastrointestinale, articolazioni con sindrome da compartimentalizzazione, occhio) e minori (il resto dei sanguinamenti) [6]. L emorragia cerebrale intraparenchimale (ICH) rappresenta l emorragia maggiore più temuta per l elevata mortalità a essa associata, che può raggiungere 85

3 86 Riv Ital Med Lab (2012) 8:84 93 l 80% dei casi [7]. Essa può essere spontanea (sich) o traumatica. L incidenza delle sich TAO correlate (sich-tao) è rimasta costante negli anni e varia dallo 0.2 allo 0.4 per 100 pazienti per anno di trattamento [8, 9]; la maggior prevalenza della prescrizione della TAO, tuttavia, rende maggiore il numero assoluto delle sich-tao e il loro impatto ospedaliero [8]. Negli Stati Uniti e in Europa dati della letteratura indicano che la frequenza delle sich- TAO è incrementata del 18 20%, a fronte di una incidenza costante delle sich totali [10, 11]. Tra i fattori di rischio di sich-tao sono da annoverare valori di INR 4.5 che incrementano di sei volte il rischio, l ipertensione arteriosa, l angiopatia amiloide, l uso concomitante di altri farmaci antitrombotici, la presenza di microbleeds evidenziati da sequenze gradient echo di risonanza magnetica cerebrale, malformazioni artero-venose, aneurismi cerebrali, neoplasie, insufficienza renale, etilismo cronico e demenza [12]. È noto che le sich-tao sono clinicamente più severe rispetto alle sich non associate a TAO [13]. Ciò è dovuto alla più frequente espansione dell ematoma cerebrale che si verifica nelle prime ore dopo la rottura vascolare nelle sich-tao per il difetto coagulativo TAO indotto [14, 15]. Di fronte a una sich-tao è pertanto fondamentale un approccio rapido di correzione della coagulopatia iatrogena definito reverse dagli anglosassoni e finalizzato alla neutralizzazione immediata della TAO [12]. Linee guida di pratica clinica indicano di sospendere immediatamente la TAO, somministrare antidoti specifici della TAO rappresentati dai concentrati di complesso protrombinico (CCP), che oggi rappresentano la prima scelta farmacologica, in associazione alla somministrazione endovenosa di vitamina K1. L alternativa ai CCP, solo in mancanza di disponibilità, è rappresentata dal plasma fresco congelato (PFC); dopo promettenti dati della letteratura, attualmente viene considerato come farmaco di terza scelta il fattore VII ricombinante attivato (FVIIra) per l elevato rischio trombotico a esso associato. L obiettivo è riportare i valori di INR 1.4 entro 4 ore dall insorgenza dei sintomi. Al termine dell infusione diviene quindi fondamentale il controllo dei valori di INR per eventuali dosi aggiuntive della terapia neutralizzante. Esso può essere effettuato già entro 30 minuti dall infusione del CCP. In associazione alla terapia di neutralizzazione urgente devono essere messe in pratica le linee guida di management generale delle sich come il monitoraggio dei parametri cardio-respiratori, la profilassi delle emorragie gastriche, la gestione dell ipertensione arteriosa sistemica e di quella endocranica, dell iperglicemia, del tromboembolismo venoso ecc [12]. In Italia esistono pochi studi clinici che hanno valutato la variazione di incidenza delle sich-tao nel corso degli anni. Per tale motivo, l obiettivo primario del presente studio è stato quello di analizzare se, anche nel nostro Ospedale, si è verificato un incremento dell impatto ospedaliero delle sich-tao nel corso degli ultimi anni. Obiettivi secondari sono stati quelli di valutare le caratteristiche cliniche delle sich-tao, i valori di INR dei pazienti con sich-tao al momento dell arrivo in Ospedale e dopo reverse urgente, il management pratico del reverse della TAO e se esso si è modificato negli anni. Materiali e metodi Abbiamo analizzato retrospettivamente i dati clinici radiologici della tomografia computerizzata (TC) encefalo effettuata in regime di urgenza e i successivi controlli di laboratorio dei pazienti ricoverati nel Reparto di Medicina Interna dell Ospedale di Cecina per sich dal Gennaio 2006 all Ottobre Di questi pazienti sono stati rilevati i dati demografici, il trattamento antitrombotico effettuato, la mortalità intraospedaliera, la comorbidità, stato di coscienza mediante Glasgow Coma Scale (GCS), i valori di INR all arrivo in Ospedale. Come dati radiologici abbiamo analizzato sede, volume, presenza di sanguinamento ventricolare, presenza di effetto massa e shift della linea mediana alla prima TC encefalo effettuata in Pronto Soccorso e la presenza di espansione dell ematoma cerebrale alla seconda TC encefalo effettuata. Il volume dell ematoma cerebrale è stato calcolato con il metodo ABC/2 (A=diametro massimo dell emorragia in cm, B=diametro perpendicolare ad A, C=numero di scansioni di 1 cm in cui è visibile l emorragia e 2 è il denominatore del prodotto AxBxC. Il volume è espresso in ml o cc) [16]. Per il dosaggio dell INR sono stati raccolti campioni con provette da 4ml in Na citrato al 3,2%. Come reagente per la determinazione dell INR è stata utilizzata tromboplastina a elevata sensibilità contenente fattore tissutale ricombinante, (RecombiPlasTin 2G, Instrumentation Laboratory) applicata su strumento ACL Advance. Il valore di ISI di ogni lotto di reagente fornito è stato certificato da CISMEL seguendo protocolli OMS. Il valore di ISI (Indice di Sensibilità Internazionale) della tromboplastina è vicino a 1,0 e ciò ha garantito una sensibilità simile allo Standard Internazionale OMS. Durante lo studio è sempre stato utilizzato lo stesso valore di ISI grazie al mantenimento dello stesso lotto; il reattivo è formulato per essere insensibile a livelli terapeutici di eparina. Poiché il fattore tissutale ricombinante umano (RTF) non contiene fattori della coagulazione contaminanti, ha una alta sensibilità alle carenze dei fattori X, VII, V e II, e ciò lo rende adatto al dosaggio dei fattori della via estrinseca. Per i controlli di qualità sono stati utilizzati 3 livelli,

4 normale, patologico basso e patologico, la precisione intra-serie e globale periodica è stata verificata con i tre livelli di controllo ottenendo valori di CV% sovrapponibili a quelli dichiarati (Tab. 1). Per l analisi statistica è stato utilizzato il t-test per la valutazione della significatività delle differenze tra medie di due campioni indipendenti. Un p<0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Risultati Nel periodo in analisi, 122 pazienti, 56 maschi (45,9%), di età media±ds 79, 8±9,6 anni, sono stati ricoverati per sich. Le caratteristiche generali dei pazienti studiati sono evidenziate in Tabella pazienti (20,4%) risultavano in TAO (24 con warfarin, 1 con acenocumarolo), 44 (36%) in trattamento con antiaggreganti piastrinici, 53 (43,6%) non assumevano terapia antitrombotica. Il 68% dei pazienti assumeva TAO per la profilassi antitrombotica della fibrillazione atriale, il 20% del tromboembolismo venoso, l 8% per protesi valvolari, il 4% per cardiopatia ischemica. La Fig. 1 mostra l andamento percentuale negli anni delle sich-tao. La percentuale è incrementata, non linearmente, dal 9% del 2006 al 31,5% dei primi 10 mesi del 2011, termine della nostra analisi. I pazienti con sich-tao hanno presentato più frequentemente ematomi di dimensioni >60 cc rispetto ai pazienti non in TAO (44% vs 29%, p <0,05), ematomi sottotentoriali (24% vs 5,1%, p <0,01), sanguinamento intraventricolare (48% vs 38,1%, p <0,05), valori di GCS 12 (44% vs 35,3%, p <0,05), espansione dell ematoma alla seconda TC encefalo (42,1% vs 12%, p <0,01) e rapido deterioramento neurologico (52% vs 30,3%, p <0,01). Non sono risultate differenze significative per quanto riguarda la sede lobare e profonda dell ematoma, la presenza di effetto massa e shift della linea mediana e i valori di GCS compresi tra e 4 all arrivo in ospedale. 39 pazienti (31,96%) sono deceduti. La mortalità è risultata del 56% nei pazienti con sich-tao contro il 26,8% dei pazienti non in trattamento con VKA (p <0,05). La mortalità è risultata del 40,9% nei pazienti con sich in trattamento antiaggregante e del 12,8% nei pazienti non trattati con farmaci antiaggreganti. La Fig. 2 evidenzia la distribuzione dei valori di INR nei pazienti con sich-tao. L INR medio all arrivo in Ospedale è risulta- 87 Tabella 1 Controllo di qualità della metodica utilizzata per il dosaggio dell'inr Media Pt (sec) Cv% nella serie Cv% (Totale) Controllo normale 11,9 0,9 1,7 Controllo patologico basso 22,8 1,8 2,1 Controllo patologico alto 34 1,6 2,2 Tabella 2 Caratteristiche generali emerse dallo studio totali sich-tao sich non TAO p Numero / Sesso (M/F) 56/66 12/13 45/54 <0,05 Età media ± DS 79,8 ± 9,6 80,3± 9,3 79,9 ± 9,7 ns Mortalità intra-ospedaliera 31,96% 56% 26,8% <0,05 Mortalità entro 48 ore 64,1% 57,1% 69,2% <0,05 Emorragia lobare 35,6% 36% 33,1% ns Emorragia profonda* 55,6% 40% 61,8% <0,05 Emorragia sottotentoriale 8,8% 24% 5,1% <0,05 Volume < 30 cc 57,2% 52% 59,7% ns Volume cc 33,0% 4% 11,3% <0,05 Volume > 60 cc 9,8% 44% 29% <0,05 Sanguinamento intraventricolare 39,5% 48% 38,1% <0,05 GCS % 56% 64,7% <0,05 GCS % 44% 30,3% <0,05 GCS 4 4% 0% 5% ns Effetto massa 49,1% 48% 49,4% ns Shift linea mediana 32,2% 36% 31,1% ns Deterioramento neurologico rapido** 34,6% 52% 30,3% <0,05 Espansione ematoma alla seconda TC encefalo 18,6% 42,1% 12% <0,05 *emorragia profonda: capsulare, talamica, dei nuclei della base; **Il deterioramento neurologico precoce è stato ritenuto essere presente quando veniva soddisfatta una delle seguenti condizioni: GCS all arrivo in PS o in Reparto 4 e/o peggioramento della GCS 3 punti dal PS al Reparto indipendentemente dal punteggio e/o peggioramento della GCS 2 punti dal PS al Reparto ma con valore di GCS in Reparto 4

5 88 Riv Ital Med Lab (2012) 8:84 93 Fig. 1 Impatto delle sich-tao nel corso degli anni sul totale delle sich ricoverate Fig. 2 Distribuzione dei valori di INR nei pazienti con sich-tao to 3,55±2,39, quello mediano 3. Il 58% dei pazienti presentava valori di INR inferiori al limite superiore del range terapeutico (INR mediano 2,2), il 20% dei pazienti presentava valori di INR 4,0. La mortalità nei pazienti con sich-tao è risultata del 66,6% nei pazienti con INR 3,0, mentre è risultata del 50% nei pazienti con INR >3,0 (50% anche nei pazienti con INR >4,0). Il 64,1% dei decessi si è verificato entro 48 ore dall insorgenza dei sintomi. La mortalità entro le 48 ore si è verificata meno frequentemente nei pazienti con sich-tao rispetto ai pazienti non in TAO (57,1% vs 69,2%, p <0,05). Il 80% dei pazienti è stato trattato con CCP a 3 fattori (Uman Complex, Castevecchio Pascoli, Lucca, Italy), il 96% ha ricevuto infusione di VK1, il 12% dei pazienti ha ricevuto PFC (nell 8% dei casi associato a CCP, nel 4% non associato a CCP), il 16% dei pazienti ha ricevuto FVIIra sempre in associazione al CCP. Il 12% è stato trattato solo con VK1, il 4% non ha ricevuto alcun trattamento; i 4 casi relativi a questi trattamenti (con o senza VK1) si sono verificati negli anni Al termine della prima dose di CCP il valore medio di INR è risultato 1,61±0,76, quello mediano 1,5 (p <0,05). Nei pazienti con INR 3,0 all arrivo in Ospedale, il valore mediano al termine della prima dose di CCP è risultato 1,5, mentre 1,7 è risultato il valore mediano in coloro che all arrivo presentavano valori di INR >3,0. Nel 96% dei casi è stato raggiunto l obiettivo target di riportare l INR a valori <1,5; in un caso (4%) non è stato possibile verificarlo perché il paziente è deceduto prima del dosaggio. I valori medi di INR all obiettivo sono risultati 1,20±0,30, il valore mediano è stato 1,3 (1,3 nei pazienti con INR all arrivo in Ospedale 3,0, 1,2 in quelli con INR all arrivo in Ospedale >3,0). Il 36% dei pazienti ha raggiunto l INR target <1,5 e il 52% 1,5 al termine della prima infusione di CCP (22% e 77% rispettivamente nei pazienti con INR 3,0 all arrivo in Ospedale vs 36% nei pazienti con INR >3,0 all arrivo in Ospedale). Nel 42% dei pazienti è stata effettuata l infusione di una dose aggiuntiva di CCP o vitamina K1 per raggiungere l INR target <1,5. Il dosaggio medio di CCP infuso alla prima dose è stato di 1.270±412 UI e la dose media-

6 na di 1000 UI contro un dosaggio teorico calcolato sulla base del valore di INR e del peso corporeo (secondo il seguente schema: se INR <2,0 dosaggio di CCP 20 UI/Kg, se 2,0 3,0 30 UI/Kg, se 3,0 4,0 40 UI/Kg, se >4,0 50 UI/Kg) medio di 2475±785 UI e mediano di 2250 UI. Nei pazienti con INR all arrivo in Ospedale 3,0 il dosaggio mediano infuso alla prima dose è stato di 1000 UI contro una dose teorica di 2000 UI, mentre nei pazienti con INR >3,0 all arrivo in Ospedale il dosaggio mediano infuso alla prima dose è stato di 1500 UI contro una dose teorica di 3000 UI. Il dosaggio medio di CCP infuso dopo le dosi aggiuntive è stato di 1.420±613 UI, il dosaggio mediano di UI. Nel 84% dei casi la prima dose somministrata di CCP è risultata inferiore a quella teorica calcolata sulla base dei valori di INR e peso corporeo. Il dosaggio mediano di vitamina K1 infuso è stato di 10 mg; nei casi in cui è stato somministrato PFC la dose somministrata mediana è stata di 2 unità. Nei casi in cui è stato somministrato FVIIra il dosaggio mediano è stato di 1,2 mg. Il tempo mediano di ripristino dei valori di INR <1,5 è stato di 9 ore. Il 20% dei pazienti ha avuto dimostrazione di INR <1,5 entro 4 ore dall arrivo in Ospedale, il 32% entro 6 ore. Il numero mediano di prelievi di INR fino alla dimostrazione del raggiungimento dell INR target <1,5 è stato 3. Il 52% dei pazienti ha eseguito controllo del INR entro 1 ora dall infusione del CCP. Negli altri casi il controllo è stato eseguito nel 28% dei casi tra 1 e 6 ore, nel 20% dei casi dopo 6 ore. I pazienti trattati nel (10 pazienti) rispetto a quelli trattati nel periodo hanno ricevuto dosi mediane totali significativamente maggiori di CCP (1500 UI vs 1000 UI, p <0,05), dosi aggiuntive di CCP nel 40% dei casi contro lo 0% raggiungendo l INR target in tempi mediani significativamente inferiori (8 ore contro 10,5 ore, p <0,05) e in percentuale maggiore (60% vs 40% INR 1,5, p <0,05). Nel 100% dei pazienti trattati nel il controllo dell INR è stato eseguito al termine dell infusione del CCP contro il 26% di quelli trattati nel (p <0,05); il numero mediano di controlli dell INR fino alla dimostrazione di INR <1,5 è stato in entrambi i gruppi di 3 (p=ns). La mortalità nei 5 pazienti che non hanno ricevuto CCP è stata del 100%, la mortalità nei pazienti che hanno ricevuto CCP è stata del 40% (p <0,05). Il 60% dei pazienti che sono stati trattati con CCP, ha iniziato il trattamento presso il Dipartimento di Emergenza, nel restante 40% il trattamento con CCP è stato iniziato all arrivo nel Reparto di Medicina Interna. Il tempo medio di permanenza nel Dipartimento d Emergenza prima dell arrivo in Reparto è stato di 181±87 minuti. Considerando l analisi solo ai 10 casi verificatisi nel , il trattamento con CCP è stato iniziato in PS nel 80% dei casi, il restante 20% ha iniziato il trattamento in Reparto di Medicina Interna; situazione opposta fino al 2009 quando il CCP è stato iniziato nel Dipartimento di Emergenza nel 25% dei pazienti trattati con tale strategia terapeutica a fronte del 75% dei casi in cui il CCP è stato infuso nel Reparto di Medicina Interna. La mortalità nei pazienti che hanno iniziato il trattamento con CCP in PS è stata del 41,5% contro il 62,5% dei pazienti che l hanno iniziato in Reparto (p <0,05). Discussione La sich rappresenta una problematica di frequente riscontro nella pratica clinica ospedaliera. L incidenza della sich nella popolazione è rimasta costante negli ultimi anni [17], ma l impatto ospedaliero sul totale dei ricoveri è aumentato, soprattutto per le sich-tao [10, 11, 18]. Da una precedente analisi epidemiologica, nella nostra ASL l incidenza di sich è nell ordine di circa 45 casi/ abitanti/anno con una prevalenza di ricoveri per sich sul totale dei ricoveri dello 0,36%; la mortalità intraospedaliera della sich è del 39,4%, essendo responsabile del 4,2% di tutte le morti intraospedaliere [19]. Il presente nostro studio evidenzia, in accordo con precedenti dati della letteratura riferiti alla popolazione americana e britannica [10, 11], che l impatto ospedaliero delle sich-tao è incrementato nel corso degli anni seppur in maniera non lineare, e, a oggi, è possibile stimare che circa 1 sich su 5 6 si verifica in pazienti che assumono TAO. Il nostro studio evidenzia che questa percentuale potrebbe essere maggiore (31,5% nei primi 10 mesi del 2011); è peraltro da sottolineare che, a eccezione del 2008 in cui la percentuale era stata del 28%, negli anni , le percentuali erano state più basse, ma comunque sempre intorno al 20%. Il nostro Ospedale è un Ospedale di primo livello assistenziale che presenta un Pronto Soccorso, una Terapia Intensiva aperta nel Marzo 2011 e un Reparto di Medicina Interna per acuti con all interno un area Stroke dedicata. La Neurochirurgia di riferimento si trova nell Ospedale di secondo livello a circa 30 Km di distanza. Lo Specialista neurochirurgo valuta per via telematica le immagini TC e, preso atto delle condizioni del paziente dal Medico di Pronto Soccorso, indica l eventuale trasferimento finalizzato al drenaggio chirurgico. Pertanto alcuni casi di sich che afferiscono al Pronto Soccorso del nostro Ospedale non vengono ricoverati nel Reparto di Medicina Interna, ma vengono inviati nell Ospedale vicino di livello superiore. Nell anno 2009 il tasso di operabilità neurochirurgica dei pazienti con sich di tutta la ASL è stato del 16% [19]. Va sottolineato che requisito essenziale per l intervento neurochirurgico è comunque la neutralizzazione della TAO. È quindi probabile che la stima delle percentuali delle sich-tao che noi abbiamo evidenziato nel 89

7 90 Riv Ital Med Lab (2012) 8:84 93 nostro studio sia superiore a quella reale, anche se va sottolineato che ciò vale per tutti gli anni analizzati nel nostro studio. Rimane pertanto veritiero l incremento dei casi di sich-tao riscontrato dal 2006 al Le sich-tao hanno una mortalità elevata e ciò si verifica principalmente perché è più frequente l espansione dell ematoma nelle prime ore dopo la rottura vascolare che dà inizio all emorragia [13 15]. La TAO si associa infatti a un rischio relativo di espansione dell ematoma di 3,66 (1,39 9,65, 95% CI), rappresentadone uno dei maggiori determinanti [14]. La mortalità avviene principalmente nelle prime 48 ore dall inizio dei sintomi e si verifica prevalentemente in coloro che hanno un rapido deterioramento cognitivo [15, 20 22]. Anche nel nostro studio i pazienti in TAO hanno presentato un espansione dell ematoma in percentuale significativamente più elevata dei pazienti in trattamento con antiaggreganti e in quelli non trattati con farmaci antitrombotici. Le sich-tao sono risultate associate più frequentemente a volumi maggiori evidenziando un più frequente sanguinamento ventricolare, un più frequente effetto massa e shift della linea mediana, punteggi più bassi alla GCS e un più frequente deterioramento neurologico nelle fasi iniziali. La mortalità nei pazienti in TAO non è comunque risultata dipendente dai valori di INR iniziali, addirittura risultando maggiore nei pazienti con INR 3,0, mentre è risultata associata alla severità clinica della sich. In accordo con precedenti studi clinici [23 24], la grande maggioranza dei pazienti con sich-tao, ha presentato, all arrivo in ospedale, valori di INR entro il range terapeutico o di poco superiori, tanto che l 80% dei nostri pazienti presentava INR 4,0. Questo aspetto è sicuramente da non ignorare per chi si occupa dei pazienti in TAO e solleva interrogativi, a oggi, non completamente risolvibili. Il dosaggio dell INR rappresenta il metodo di laboratorio raccomandato per il monitoraggio della terapia anticoagulante orale; tuttavia, da solo, non sembra affidabile nell individuare i pazienti a rischio di sanguinamento, vista l elevata percentuale dei pazienti in range che sviluppano emorragie maggiori. È noto che il valore di INR potrebbe non esprimere con certezza il processo emostatico, specie in alcuni sottogruppi di pazienti (esempio il paziente epatopatico) e ciò potrebbe in parte dare una risposta all interrogativo sopra sollevato [25]. Inoltre il valore di INR, come già evidenziato, non è di per sé esclusivo fattore di rischio per le emorragie TAO associate, tanto che in score predittivi di rischio emorragico, viene considerato indice più affidabile di rischio il tempo speso in range terapeutico (time in therapeutic range, TTR). Pazienti che hanno un TTR <60% hanno un più elevato rischio di sanguinamento. Tale dato, definito dagli Autori Anglosassoni INR labile (Labile INR), è inserito nello score HAS-BLED insieme ad altre variabili (iper- tensione arteriosa, alterazioni della funzione epatica e/o renale, precedente ictus, precedente sanguinamento, età >65 anni, concomitante uso di farmaci e/o alcool), uno dei principali score utilizzati attualmente per definire il rischio emorragico nei pazienti in TAO [26]. Un punteggio nello score HAS-BLED 3 identifica un rischio di emorragia in TAO >3,5% per anno di trattamento [26]. È pertanto fondamentale, al momento dell identificazione del paziente candidato a eseguire la TAO, stimare sia il rischio trombotico che quello emorragico. Aspetto sicuramente importante che emerge dal nostro studio è quello riferito al trattamento e al successivo controllo dell INR dopo le varie fasi del trattamento di reverse della TAO. Come già indicato, le linee guida internazionali e nazionali indicano il CCP come prima scelta terapeutica, che ha lo scopo di apportare immediatamente i fattori della coagulazione vitamina K dipendenti inibiti dalla TAO, in associazione alla vitamina K1 che ha invece il ruolo di indurre la sintesi epatica de novo di essi [1, 27 32]. Gli attuali CCP disponibili contengono 3 o 4 fattori vitamina K dipendenti; nei CCP a 4 fattori è presente anche il fattore VII che viceversa non è presente in quelli a 3 fattori [27, 33]. Dal momento che, sia per considerazioni fisio patologiche che per una precedente evidenza scientifica [34], i CCP a 3 fattori potevano non essere efficaci nel neutralizzare completamente i farmaci VKA soprattutto quando sovradosati (INR >5,0), in precedenti linee guida [35, 36] pubblicate prima del 2010, si suggeriva di aggiungere, in casi selezionati e a giudizio clinico, ai CCP a 3 fattori il PFC o il FVIIra. Da ciò deriva come nella nostra casistica siano presenti casi in cui al CCP a 3 fattori da noi utilizzato sia stato aggiunto PFC e/o FVIIra. Il CCP ha dimostrato di essere efficace nel ripristinare i livelli di INR e di farlo in tempi più rapidi rispetto al PFC e alla vitamina K1 [24, 37, 38]. Inoltre ha dimostrato di essere più sicuro del FVIIra in termini di eventi tromboembolici secondari [39, 40]. La mortalità per sich-tao risulta essere molto bassa (12% circa) quando il CCP è infuso secondo protocolli ben codificati in termini di tempo di somministrazione e dosaggi basati sui valori di INR e peso corporeo del paziente. Inoltre, studi animali e clinici dimostrano che la somministrazione di CCP determina la riduzione dell espansione dell ematoma cerebrale [24, 37]. Purtroppo la somministrazione di CCP nei pazienti con sich-tao è ancora pratica sotto-utilizzata. Un precedente studio di Baldi e coll. effettuato nei Dipartimenti di Emergenza italiani negli anni dimostra che il CCP veniva somministrato come strategia di reverse della TAO solo nel 6% dei casi [41]. Una recente survey condotta sui Medici giapponesi coinvolti nella gestione di questa problematica conferma tuttavia che il sotto-utilizzo è ubiquitario, dato che essi rispondono di somministrare il CCP solo nel 10% dei casi di sich-tao [42].

8 Il nostro studio dimostra l aderenza alle linee guida sul reverse urgente della TAO da parte del personale medico del nostro ospedale e soprattutto dimostra che nel corso degli anni questa aderenza è migliorata. Nel corso degli anni, infatti, si è assistito a un sempre più routinario inizio del reverse con strategie adeguate e dosaggi sempre più appropriati nel Dipartimento di Emergenza. Negli anni, la percentuale di inizio del reverse nel DEA è salita dal 25% al 80% e i dosaggi effettuati sono aumentati del 50%, pur essendo tuttavia ancora inferiori a quelli stimabili sulla base dei valori di INR e del peso corporeo, comunque in accordo ad altre recenti segnalazioni della letteratura [43]. Negli ultimi anni inoltre, nel nostro Ospedale, il controllo dell INR entro un ora dal termine dell infusione del CCP è arrivato al 100% ed è aumentata la percentuale dei pazienti che riceve una dose aggiuntiva di CCP dopo il controllo dell INR al termine della prima infusione. Il nostro studio conferma peraltro l efficacia del CCP nel ridurre in maniera significativa e rapidamente i valori di INR, dimezzando i valori medi e i valori mediani già dopo la prima infusione, in accordo con precedenti studi clinici [24, 37, 43]. Riteniamo che l introduzione, nell anno 2009, nel nostro Ospedale di un protocollo condiviso di gestione pratica del reverse dei farmaci VKA nelle sich-tao, divenuto pratica consolidata, seppur con rare ma non trascurabili eccezioni (20%), dal 2010, abbia contribuito enormemente alla diffusione dell uso del CCP e dei conseguenti miglioramenti gestionali, in accordo con precedenti esperienze europee [44]. Il miglioramento pratico nel reverse della TAO ha significato risparmio di tempo, evidenziato da una riduzione di 2 ore nella dimostrazione della neutralizzazione della TAO avvenuta negli anni Ripristinare in tempi più rapidi i normali livelli coagulativi potrebbe permettere di ridurre l espansione dell ematoma in associazione, ovviamente, a misure generali, con, in ultima analisi, la possibilità di ridurre gli effetti devastanti in termini di mortalità e disabilità residua delle sich-tao. L inizio del trattamento il più precocemente possibile è fondamentale; nel nostro studio la mortalità è risultata inferiore di circa il 20% (riduzione del rischio assoluto) quando il CCP viene iniziato in PS. Infine è indubbio il vantaggio clinico del CCP dimostrato nel nostro studio, se consideriamo che la mortalità nei pazienti in cui è stato effettuato è risultata del 60% inferiore (riduzione del rischio assoluto) a quella in cui non è stata praticata questa strategia. Conclusioni Le sich-tao sono emergenze mediche di sempre più frequente riscontro nella pratica clinica ospedaliera con un evidente incremento nel corso degli ultimi anni, anche in Centri ospedalieri minori. Il trattamento di reverse urgente deve essere tempestivo, specifico e adeguato nei dosaggi al fine di effettuare l urgente neutralizzazione della TAO con l obiettivo di riportare i livelli di INR entro i limiti di sicurezza per evitare l espansione dell ematoma o il ri-sanguinamento oppure permettere, laddove possibile, di praticare interventi di neurochirurgia evacuativa. Il reverse urgente della TAO è un tipico esempio di collaborazione stretta multidisciplinare tra clinico e medico di laboratorio che è chiamato, in queste situazioni, a dare risposte rapide, talora ripetute nell arco di poche ore, perché è proprio nei tempi ristretti che si giuoca il danno cerebrale. Il medico di laboratorio, in questi contesti, lavora in vera emergenza per limitare al massimo la dispersione dei tempi. Time is brain è un concetto che deve divenire familiare anche al medico di laboratorio. Protocolli interni di gestione pratica delle sich-tao sono pertanto auspicabili in tutti gli Ospedali. Ringraziamenti Si ringrazia il personale Medico dei Reparto di Medicina Interna Pronto Soccorso, Radiodiagnostica, Laboratorio dell Ospedale di Cecina, il personale Medico dei Reparti di NeuroRadiologia e Neurochirurgia dell Ospedale di Livorno, il personale Tecnico di Laboratorio dell Ospedale di Cecina e il personale Infermieristico del Reparto di Medicina Interna, Pronto Soccorso, Radiodiagnostica e Laboratorio dell Ospedale di Cecina per la collaborazione nella gestione pratica quotidiana della patologia oggetto dell articolo. Conflitto di interesse Nessuno Bibliografia 1. Keeling D, Baglin T, Tair C et al (2011) British Committee for Standards in Haematology. 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