TEMPERATURA AMBIENTE E PERFORMANCE DEL TEST ifobt nel programma di screening della regione Emilia-Romagna

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1 copertina TEMPERATURA AMBIENTE E PERFORMANCE DEL TEST ifobt nel programma di screening della regione Emilia-Romagna G. De Girolamo, C. A. Goldoni, R. Corradini 2, O. Giuliani 3, R. Vattiato 3, F. Falcini 3, P. Sassoli De Bianchi 4, C. Naldoni 4, F. Francesconi 4, E. Verdini 4, S. S. Zauli 5 Servizio Epidemiologia AUSL Modena, 2 Programma Screening ColonRetto AUSL Modena, 3 Romagna Cancer Registry - IRCCS Meldola, Forlì, 4 Assessorato alle politiche per la salute Regione Emilia- Romagna, 5 Centro Regionale Ambiente e Salute, ARPA Emilia- Romagna

2 premessa premessa Il test immunologico (ifobt) ha, rispetto al test al guaiaco (gfobt), una maggiore sensibilità e specificità (Brenner and Tao 203) e fornisce un risultato quantitativo. Tuttavia ha maggiori problemi di stabilità legati alla denaturazione della globina. TEMPERATURA.

3 premessa Premessa2 nel programma di screening della regione Emilia Romagna, a livello organizzativo, sono sempre state tenute in adeguata considerazione le problematiche relative alla stabilità del campione, cercando di garantire, in tutte le realtà locali, il rispetto dei tempi di raccolta, stoccaggio ed analisi dei campioni e l adeguata refrigerazione degli stessi.

4 Obiettivo Verificare la relazione tra temperatura ambiente e principali indicatori di processo clinico e di impatto precoce nel programma di screening della regione Emilia-Romagna

5 mat_fonti Materiali e metodi (I) Fonte dati: Sono stati analizzati gli esiti dei test contenuti nella banca dati regionale relativa all invio in regione di Aprile 202. Arpa Emilia-Romagna ha fornito le stime delle temperature medie giornaliere dei comuni della regione (esclusi 8 comuni della provincia di Rimini per motivi tecnici)

6 mat_def Definizioni Materiali e metodi (II) Residenza: è stata attribuita ad ogni test quella rilevata in banca dati Aprile 202 (possibile un certo grado di misclassificazione). Temperatura ambiente: la media tra le temp. medie del giorno di refertazione del test e del giorno precedente, relativa al comune di residenza. Esami di secondo livello: solo quelli effettuati in fase di approfondimento, definiti come quelli effettuati entro massimo 365 giorni dal referto FOBT, fino all eventuale intervento chirurgico.

7 mat_critinclusione Materiali e metodi (III) Criteri di inclusione: Residenza, rilevata in banca dati, in uno dei comuni della regione per i quali erano disponibili le stime dei dati giornalieri della temperatura ambiente; Data referto del Fobt entro 30 giugno 20; Età alla data di esecuzione del fobt tra 49 e 70 anni; Eventuali approfondimenti 2 livello iniziati entro 80 gg

8 determinanti Determinanti indagati Età alla riconsegna, in classi; Sesso Storia screening (tipo di esame); Azienda USL; Temperatura ambiente

9 outcomes Outcomes indagati Percentuale ifobt positivi; Detection Rate per cancro e adenomi; Valori Predittivi Positivi per cancro e adenomi; Cancri intervallo

10 Risultati

11 Flow-pos FOBT in analisi 5289 FOBT (95.2%) FOBT (4.8%) Non aderenti ad approfondimenti 528 (5.7%) Aderenti approf 676 (84.3%) cancri 3370 (5.46%) ad. avanzati 9086 (30.93%) ad. iniziali 9544 (5.46%)

12 hbxtemp Hb per temperatura* temperatura N p95 p96 p97 < (94, 00) 34 (30, 37) 204 (97, 2) (96, 0) 36 (33, 40) 2 (205, 29) (92, 96) 29 (26, 32) 200 (93, 206) (9, 95) 26 (23, 29) 93 (87, 200) (87, 92) 23 (20, 27) 92 (84, 99) >= (85, 92) 24 (7, 30) 9 (80, 203) Tota l (93, 95) 30 (28, 3) 200 (97, 203) * Non considerati dati di Forlì, limite sup. a 0

13 Positività_temp ifobt positività.05 RR %.9 < >=25 * agg. per sesso, età, storia screening e azienda ausl

14 Positività_all TEMPERATURA <5 * >=25 SESSO Donne* Uomini ETÁ per 5 anni TIPO ESAME primi esami esami successivi* AZIENDA piacenza* parma reggio emilia modena bologna imola ferrara ravenna forlì cesena rimini RR (IC95%).0 (0.98,.03) 0.99 (0.97,.0) 0.97 (0.95, 0.99) 0.94 (0.92, 0.96) 0.93 (0.90, 0.96).44 (.42,.46).23 (.22,.24).48 (.46,.50) 0.94 (0.90, 0.97).00 (0.97,.04).0 (0.97,.04) 0.87 (0.84, 0.90) 0.90 (0.86, 0.95).08 (.04,.3) 0.94 (0.90, 0.98) 0.84 (0.80, 0.89) 0.92 (0.88, 0.96) 0.98 (0.94,.02) RR fobt+ correzione per sesso, età, storia screening e azienda * ref.category RR FOBT positivo

15 quantità di emoglobina per tipo lesione * Ciatto, S., Martinelli, F., Castiglione, G., Mantellini, P., Rubeca, T., Grazzini, G., Bonanomi, A.G., Confortini, M., Zappa, M., Association of FOBT-assessed faecal Hb content with colonic lesions detected in the Florence screening programme. Br. J. Cancer 96, Digby, J., Fraser, C.G., Carey, F.A., McDonald, P.J., Strachan, J.A., Diament, R.H., Balsitis, M., Steele, R.J.C., 203. Faecal haemoglobin concentration is related to severity of colorectal neoplasia. Journal of Clinical Pathology. Cut-off:Hb>=400ng/ml I nostri dati: tipo lesione N mean p5 p0 p25 p50 p75 cancro ad. avanzato ad. iniziale Total * Lesione peggiore; Non considerati dati di Forlì, limite sup. a 0

16 Detection Rate per cancro.2. DRR < >=25 * agg. per sesso, età, storia screening e azienda ausl

17 TEMPERATURA <5 * >=25 SESSO Donne* Uomini ETÁ per 5 anni TIPO ESAME primi esami esami successivi* AZIENDA piacenza* parma reggio emilia modena bologna imola ferrara ravenna forlì cesena rimini correzione per sesso, età, storia screening e azienda * ref.category DRcancro_all DRR Cancro DRR k RR (IC95%).05 (0.94,.7).05 (0.94,.7) 0.99 (0.89,.) 0.86 (0.76, 0.97) 0.98 (0.83,.5).74 (.63,.87).56 (.5,.60) 2.76 (2.56, 2.98) 0.97 (0.78,.2).6 (0.94,.43).27 (.03,.56). (0.9,.36).06 (0.8,.39).42 (.5,.75).39 (.3,.7).08 (0.8,.43).3 (.03,.66).33 (.07,.66)

18 DR_ada_temp.05 Detection Rate per adenoma avanzato DRR < >=25 * agg. per sesso, età, storia screening e azienda ausl

19 DR_adi_temp. Detection Rate per adenoma iniziale.05 DRR < >=25 * agg. per sesso, età, storia screening e azienda ausl

20 Cancri intervallo

21 Flow_cintervallo FOBT FOBT refertati entro il periodo di copertura del registro tumori 2007 (BO e FE) 2008 (altre) Registro mortalità Registro tumori colon-retto FOBT (49%) 228 CANCRI INTERVALLO* Insorti nel periodo di follow-up di massimo 2 anni, compreso tra la data di refertazione del FOBT negativo e la minore delle date dei seguenti possibili eventi: - eventuale successivo referto fobt; - fine copertura del registro tumori; - termine dei due anni dal referto negativo; - data morte; - incidenza dell eventuale cancro intervallo Tempo di esposizione: giorni-persona

22 Fwp-tempi&modi Tempi di follow-up Tempi Freq. % < Totale Calcolati come giorni-persona Modalità termine follow-up Motivo termine followup: casi % cancro fine 2 anni morte fobt succ fine copertura reg tumori Totale

23 IRR cancri intervallo Covariate IRR Std. Err. P> z 95% Conf. Interval Temperatura <5 * (0.628 to.423) (0.634 to.468) (0.573 to.352) (0.479 to.238) >= (0.66 to.974) Sesso Donne* Uomini (0.897 to.506) Tipo esame primi esami (.58 to 5.6) esami successivi* Età in classi 49-* (0.762 to.970) (.42 to 2.807) <0.00 (2.247 to 4.979) Azienda PIACENZA* PARMA (0.338 to.90) REGGIO EMILIA (0.626 to 3.26) MODENA (0.63 to 3.223) BOLOGNA (0.445 to 2.45) IMOLA (0.368 to 3.385) FERRARA (0.250 to.79) RAVENNA (0.63 to 3.202) FORLÌ (0.305 to 2.808) CESENA (0.625 to 3.767) RIMINI (0.74 to 4.03)

24 x Covariate IRR Hb IRR Std. Err. P> z 95% Conf. Interval Temperatura <5 * (0.6 to.392) (0.60 to.406) (0.560 to.33) (0.473 to.238) >= (0.599 to.982) Emoglobina (classi) 0-* (0.734 to 5.360) <0.00 (3.503 to.366) <0.00 (5.028 to 5.580) <0.00 (7.334 to 2.959) <0.00 (4.562 to 8.859) Sesso Donne* Uomini (0.864 to.46) Tipo esame primi esami (.54 to 5.040) esami successivi* Età in classi 49-* (0.697 to.850) (.090 to 2.722) <0.00 (2.055 to 4.633) Azienda PIACENZA* PARMA (0.335 to.897) REGGIO EMILIA (0.64 to 3.075) MODENA (0.587 to 3.02) BOLOGNA (0.46 to 2.50) IMOLA (0.374 to 3.446) FERRARA (0.242 to.736) RAVENNA (0.64 to 3.27) CESENA (0.623 to 3.757) RIMINI (0.726 to 3.940)

25 Conclusioni Nel programma di screening dell E-R la temperatura ambiente sembra avere chiaramente un effetto, anche se marginale in termini assoluti e relativamente ad altri determinanti, sulla Positività del test, con un effetto lineare a partire dai 0 C; Poiché le lesioni più gravi sanguinano di più, si ipotizza che la degradazione dell Hb possa incidere maggiormente su adenomi iniziali e avanzati, rispetto ai cancri

26 Conclusioni l effetto è meno chiaro sul detection rate dei cancri, perdendosi quantomeno la linearità dose-effetto, più chiaro sul detection rate degli adenomi avanzati, mentre per gli adenomi iniziali si manifesta un andamento a scalino a partire da 0 C.

27 Conclusioni non sembra sussistere relazione con i VPP e l incidenza di Cancri intervallo; diluizione/confusione dell effetto spostandosi lungo la sequenza degli outcome?.

28 Conclusioni La forte associazione emersa tra valori di Hb e incidenza di cancri intervallo e la distribuzione dei cancri intervallo per le classi di concentrazione di Hb (90% nella fascia 0-79 ng/ml), da una parte confermano le note caratteristiche di questo test, quali la sensibilità non elevata ma la buona correlazione tra concentrazione di sangue misurato e rischio di presenza di lesione cancerosa o precancerosa, dall altra non pare essere sufficiente a mettere in discussione l attuale cut-off di positività del test (00ng/ml).

29 Conclusioni Questi risultati necessitano comunque di ulteriore conferma poiché, pur essendo la coorte analizzata molto ampia, il periodo di riferimento per il quale abbiamo avuto la disponibilità dell'incidenza tumorale è solo di 4 anni ( ) per 9 centri screening, 3 anni ( ) per 2 centri.

30 Indicazioni INDICAZIONI rinforzare con utenti l informazione sulla corretta conservazione dei campioni e sull importanza di una riconsegna celere; garantire tempi ristretti tra riconsegna ed analisi del kit; garantire la catena del freddo ; ridistribuzione degli inviti nei periodi meno caldi? (già presente in alcune realtà).

31 GRAZIE TEMPERATURA AMBIENTE E PERFORMANCE DEL TEST ifobt nel programma di screening della regione Emilia-Romagna G. De Girolamo, C. A. Goldoni, R. Corradini 2, O. Giuliani 3, R. Vattiato 3, F. Falcini 3, P. Sassoli De Bianchi 4, C. Naldoni 4, F. Francesconi 4, E. Verdini 4, S. S. Zauli 5 Servizio Epidemiologia AUSL Modena, 2 Programma Screening ColonRetto AUSL Modena, 3 Romagna Cancer Registry - IRCCS Meldola, Forlì, 4 Assessorato alle politiche per la salute Regione Emilia- Romagna, 5 Centro Regionale Ambiente e Salute, ARPA Emilia- Romagna

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33 allegato

34 biblio Principali riferimenti bibliografici su effetti temperatura ambiente Vilkin et al (laboratorio): la globina umana (utilizzata nell ifobt) va incontro a denaturazione all aumentare della temperatura, con decrementi statisticamente significativi a temperature ambientali oltre i 28 C, rispetto ai 4 C. The Sydney Morning Herald, Cancer bungle recall. In Australia più di test negativi da ripetere perché erano stati usati kit con una soluzione sensibile al caldo con possibilità falsi negativi. Grazzini et al. 200 (screening di popolazione di Firenze): effetti sul valore medio di Hb rilevata, sulla percentuale di ifobt positivi (OR=0.83), sul detection rate di cancri e adenomi (OR=0.87), con valori più bassi in estate rispetto all inverno e % di test positivi decrescente all aumentare della temperatura ambiente (-0.7%/ C).

35 biblio2 Rennert, G., 200. (Gut). Commentando i risultati di Grazzini esprimeva forti dubbi sull opportunità di usare ifobt nei programmi di screenig, suggerendo combinazione di once-lifetime sigmoidoscopy a 60 anni + sensitiv FOBT con minor frequenza tra 50 e 74 anni. van Rossum et al. 20 (screening popolazione Olandese): non è stata riscontrata una differenza significativa sulla positività del test, ma un differente detection rate per cancro e adenomi avanzati, con valori minori in inverno piuttosto che in estate.

36 biblio2 Zorzi et al. 202 (5 centri screening del Veneto): minore percentuale di test positivi (4.53% vs 4.97%, p<0.000;rr=0.9) e minore sensibilità del test (78.5% vs 82.7%; RR=0.95) (metodo dell incidenza proporzionale di cancri intervallo) in estate rispetto alle altre stagioni. La sensibilità del test in estate rimane comunque molto buona. Grazzini et al., 202. (The Authors reply). Commento a risultati di Zorzi e risposta a Rennert. La sensibilità dell ifobt è comunque buona in estate. ifobt dà risultato quantitativo con possibilità di variare i cut-off.

37 Misclas_resid Misclassificazione residenza (I) L assunzione che il comune di residenza del 202 sia, per ogni partecipante, lo stesso negli anni precedenti comporta inevitabilmente un certo grado di misclassificazione della residenza. In uno studio fatto sull anagrafe sanitaria dell AUSL di Modena è risultato che l entità di questa misclassificazione è modesta, con un valore medio del 3.3% crescente man mano che si va indietro nel tempo, con un valore massimo del 6.5% per il In media l errore aumenta di poco meno dell % per ogni anno in più di distanza dal 202. La misclassificazione è in questo caso di tipo non differenziale e porterebbe eventualmente ad una sottostima dell effetto della temperatura sull esito del test FOBT.

38 Misclas_resid2 Misclassificazione residenza (II) resdiff anno 0 Total Total

39 temperatura FOBT+ Stimati FOBT+ FOBT+ Osservati e attesi e attesi Stimati - Osservati differenza % su osservato < >= Stime positività osservabili applicando a tutti i campioni le proporzioni caratteristiche di ogni classe di temperatura. Altri determinanti restano quelli reali.

40 Differenze tra aziende non statisticamente significative per effetto temperatura No Interaz Aziende_temp ifobt positivi per temperatura*.4 PIACENZA PARMA REGGIO EMILIA MODENA BOLOGNA IMOLA FERRARA RAVENNA.2 RR FORLÌ CESENA RIMINI * agg. per sesso, età, storia screening e azienda ausl (interazione)

41 Distribuzione temperature per mese refertazione Temp&meseref t_media lag 0- excludes outside values

42 Distribuzione FOBT per mese refertazione (%) Temp&meseref2.0 %

43 Distribuzione FOBT per mese refertazione e azienda Temp&meseref3 PI ACE NZA PARMA REGGI O EMILIA MODE NA BOLOGNA IMOLA FERRARA RAVENNA % FORLÌ CES ENA RI MINI

44 Sintesi La percentuale di test positivi cala all aumentare della temperatura, con una differenza massima intorno al 7% Il valore del detection rate per cancro non mostra un chiaro trend in diminuzione all aumentare della temperatura, anche se si registra un calo significativo a C (4%). Un trend più evidente è ravvisabile per il DR dell adenoma avanzato, mentre per l adenoma iniziale il calo è a scalino a partire dai 0 C. Nessuna correlazione si evidenzia tra temperatura esterna e Valori Predittivi Positivi. Per tutti questi indicatori è ravvisabile una discreta variabilità tra aziende sanitarie.

45 Sintesi 2 Per quanto riguarda i cancri intervallo non sembra esserci associazione con la temperatura ambiente, né con le aziende. L incidenza è invece correlata con i primi esami, l età e, soprattutto, con il valore di emoglobina del test negativo. Tra i 222 casi di cancro intervallo il 77% (7) sono insorti nella fascia 0-49 ng/ml di Hb, il 90% (200) nella fascia 0-79 ng/ml. Valore Hb (ng/ml) N % % cum < >= totale

46 DRR Adenoma Avanzato DR_ada_all TEMPERATURA <5 * >=25 SESSO Donne* Uomini ETÁ per 5 anni TIPO ESAME primi esami esami successivi* AZIENDA piacenza* parma reggio emilia modena bologna imola ferrara ravenna forlì cesena rimini RR (IC95%).00 (0.96,.05) 0.98 (0.93,.02) 0.96 (0.92,.00) 0.92 (0.87, 0.97) 0.94 (0.88,.0) 2.03 (.98, 2.09).27 (.26,.29).99 (.93, 2.05) 0.65 (0.60, 0.7).8 (.0,.27).4 (.07,.23) 0.89 (0.83, 0.95) 0.84 (0.76, 0.93) 0.77 (0.7, 0.84) 0.89 (0.83, 0.96).06 (0.96,.8) 0.84 (0.76, 0.92) 0.83 (0.76, 0.90) correzione per sesso, età, storia screening e azienda * ref.category

47 DR_adi_all TEMPERATURA <5 * >=25 SESSO Donne* Uomini ETÁ per 5 anni TIPO ESAME primi esami esami successivi* AZIENDA piacenza* parma reggio emilia modena bologna imola ferrara ravenna forlì cesena rimini DRR correzione per sesso, età, storia screening e azienda * ref.category DRR ad. iniziale per temperatura* RR (IC95%).0 (0.95,.07) 0.93 (0.88,.00) 0.94 (0.88,.00) 0.94 (0.87,.0) 0.93 (0.84,.02).94 (.87, 2.03).30 (.27,.32).2 (.6,.26).45 (.27,.66) 2.32 (2.05, 2.63) 2.02 (.77, 2.29).5 (.0,.3).70 (.45,.99).47 (.29,.69).42 (.24,.62).38 (.5,.66) 2.00 (.73, 2.3).7 (.48,.96)

48 Valore Predittivo Positivo (VPP).3 VPP_temp VPPR k per temperatura*.2 VPPR..9.8 < >=25 * agg. per sesso, età, storia screening e azienda ausl. VPPR ad. avanzato per temperatura*. VPPR ad. iniziale per temperatura* VPPR VPPR < >=25.9 < >=25 * agg. per sesso, età, storia screening e azienda ausl * agg. per sesso, età, storia screening e azienda ausl

49 VPPcancro_all TEMPERATURA <5 * >=25 SESSO Donne* Uomini ETÁ per 5 anni TIPO ESAME primi esami esami successivi* AZIENDA piacenza* parma reggio emilia modena bologna imola ferrara ravenna forlì cesena rimini VPPR Cancro RR (IC95%).05 (0.94,.6).07 (0.97,.9).04 (0.93,.5) 0.93 (0.83,.05).07 (0.92,.25).6 (.08,.24).27 (.23,.3).89 (.76, 2.04).04 (0.84,.29) 0.95 (0.78,.6).05 (0.86,.29).6 (0.96,.42).08 (0.83,.4).30 (.05,.59).28 (.04,.57).04 (0.79,.38).20 (0.95,.5).22 (0.98,.52) correzione per sesso, età, storia screening e azienda * ref.category

50 VPPada_all TEMPERATURA <5 * >=25 SESSO Donne* Uomini ETÁ per 5 anni TIPO ESAME primi esami esami successivi* AZIENDA piacenza* parma reggio emilia modena bologna imola ferrara ravenna forlì cesena rimini VPPR Adenoma Avanzato RR (IC95%).00 (0.96,.04).00 (0.96,.04).00 (0.97,.04) 0.99 (0.95,.03).02 (0.97,.08).36 (.33,.40).04 (.03,.05).36 (.33,.40) 0.69 (0.65, 0.74) 0.97 (0.9,.03) 0.96 (0.9,.02) 0.93 (0.88, 0.98) 0.86 (0.79, 0.94) 0.7 (0.67, 0.76) 0.83 (0.78, 0.88).03 (0.95,.2) 0.76 (0.70, 0.82) 0.76 (0.7, 0.82) correzione per sesso, età, storia screening e azienda * ref.category

51 VPPadi_all TEMPERATURA <5 * >=25 SESSO Donne* Uomini ETÁ per 5 anni TIPO ESAME primi esami esami successivi* AZIENDA piacenza* parma reggio emilia modena bologna imola ferrara ravenna forlì cesena rimini VPPR correzione per sesso, età, storia screening e azienda * ref.category VPPR ad. iniziale per temperatura* RR (IC95%).0 (0.95,.07) 0.96 (0.90,.02) 0.98 (0.92,.04).00 (0.94,.07).02 (0.93,.).32 (.27,.37).06 (.04,.08) 0.83 (0.80, 0.86).5 (.33,.7).89 (.68, 2.3).68 (.49,.90).9 (.06,.35).73 (.49, 2.00).35 (.8,.53).3 (.5,.48).34 (.3,.59).78 (.56, 2.04).56 (.37,.78)

52 stadio TNM (v7) Stadiazione TNM cancri intervallo Colon-Retto (C8-C20) n (%) Canale anale, ano (C2) n (%) Totale n (%) I 57 (26.3) 0 (0.0) 57 (25.0) I* 0 (4.6) 0 (0.0) 0 (4.4) II 0 (0.0) 5 (45.5) 5 (2.2) IIA 37 (7.) 0 (0.0) 37 (6.2) IIB 7 (3.2) 0 (0.0) 7 (3.) IIIA 9 (4.2) 0 (0.0) 9 (4.0) IIIB 27 (2.4) 2 (8.2) 29 (2.7) IIIC 5 (6.9) 0 (0.0) 5 (6.6) IV 49 (22.6) (9.) 50 (2.9) NonNoto 6 (2.8) 3 (27.3) 9 (4.0) Totale 26 (00) (00) 228 (00) * sola resezione endoscopica