Malattia celiaca: presentazione di un caso clinico tipico e di un caso clinico atipico

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1 Sezione ECM Malattia celiaca: presentazione di un caso clinico tipico e di un caso clinico atipico Antonio Carroccio, Lidia Di Prima, Alberto Notarbartolo (Ann Ital Med Int 2004; 19: 63-78) PRESENTAZIONE CLINICA I due casi clinici che seguono sono entrambi casi di malattia celiaca. Essi tuttavia differiscono nella presentazione clinica poiché nel primo vi sono segni e sintomi più classicamente riferibili alla celiachia e si tratta, dunque, di una presentazione che definiamo tipica. Il secondo caso presenta, invece, sintomi meno frequenti nel quadro della malattia celiaca e che, in qualche modo, possono essere confondenti; queste forme di celiachia vengono definite a presentazione atipica. La successiva discussione chiarirà come queste forme atipiche sono così frequenti da meritare la massima attenzione per potere ridurre le mancate diagnosi di celiachia. Caso 1 A.G. donna di 34 anni giunge in ambulatorio per storia di dolore addominale ricorrente, associato ad anemia cronica. La paziente soffre di dolore addominale sin dall infanzia; il dolore è crampiforme e diffuso a tutto l addome, senza correlazione con i pasti. Si attenua ma non scompare dopo le evacuazioni. L alvo è alterno con periodi di diarrea (2-4 evacuazioni/die con feci non formate; non diarrea notturna; non muco né sangue nelle feci) e periodi di stipsi. L anemizzazione è stata obiettivata per la prima volta durante la prima gravidanza, all età di 22 anni. Non vengono riferiti febbre e dimagrimento. In anamnesi remota solo appendicectomia a 18 anni ed aborto spontaneo a 24 anni. Anamnesi familiare positiva per diabete mellito tipo 1 (la sorella). All esame obiettivo si evidenzia magrezza (peso 48 kg; altezza 162 cm) e pallore delle mucose; dolorabilità diffusa alla palpazione profonda dell addome, senza evidenza di masse. Organi ipocondriaci nei limiti, così come l esame del torace e del cardiovascolare. Gli esami di routine ematochimici mostrano una normale funzionalità epatica e renale ed un normale metabolismo glicolipidico; gli indici di flogosi sono negativi (globuli bianchi 7250/mm 3, velocità di eritrosedimentazione alla Cattedra di Medicina Interna (Direttore: Prof. Alberto Notarbartolo), Università degli Studi, Policlinico di Palermo 2004 CEPI Srl prima ora 11 mm, proteina C reattiva negativa). L emocromo conferma il quadro di anemia microcitica (Tab. I) e i valori di ferritina (3 mg/dl; valore normale > 15 mg/dl) sono indicativi di sideropenia. Una ricerca del sangue occulto nelle feci risulta positiva. Nel sospetto di malattia celiaca, vengono eseguiti i dosaggi per gli anticorpi antigliadina (AGA) immunoglobulina (Ig)G, per gli antitransglutaminasi (anti-ttg) IgA e per gli antiendomisio (EmA) IgA. Poiché tutti risultano positivi (Tab. I), si procede ad eseguire un esofagogastroduodenoscopia con biopsie nella seconda porzione duodenale. L endoscopia evidenzia un quadro di esofagite lieve (erosioni < 5 mm, non confluenti) ed un duodeno di aspetto tubulare con netta riduzione delle sue plicature. L esame istologico dei frammenti di mucosa duodenale confermava il risultato dei test anticorpali, evidenziando: severa riduzione in altezza dei villi e marcato approfondimento delle cripte ghiandolari, associato a diffusa infiltrazione linfocitaria della mucosa e della lamina propria. La paziente veniva, quindi, posta a dieta priva di glutine e si iniziava un trattamento con inibitori di pompa per la cura dell esofagite. La rivalutazione ambulatoriale dopo 1 mese, consentiva di evidenziare la scomparsa dei sintomi gastrointestinali (non do- TABELLA I. Dati di laboratorio nel soggetto con presentazione tipica di celiachia. Prima e dopo la dieta priva di glutine. Alla diagnosi Dopo 12 mesi di dieta Emocromo Globuli rossi (/mm 3 ) Emoglobina (g/dl) Globuli bianchi (/mm 3 ) Piastrine (/mm 3 ) MCV (fl) RDW (%) Sierologia per celiachia Anti-tTG IgA (U/mL) EmA IgA Positivo 1:80 Negativo AGA IgA/IgG (U/mL) 2.2/4 1.2/1.8 Valori normali di riferimento: antitransglutaminasi (anti-ttg) < 7 U/mL; antiendomisio (EmA) negativo; antigliadina (AGA) immunoglobulina (Ig)A/IgG < 1.5/2 U/mL. MCV = volume corpuscolare medio; RDW = red cell distribution width. 63

2 Ann Ital Med Int Vol 19, N 1 Gennaio-Marzo 2004 lore e regolarizzazione dell alvo) ed un incremento ponderale di 2 kg. Nuove ricerche del sangue occulto nelle feci hanno dato esito negativo. A distanza di 6 mesi dall inizio della dieta, l emocromo era molto migliorato con valori di emoglobina di 12.3 g/dl; dopo 1 anno di dieta priva di glutine, la paziente era asintomatica, l emocromo e gli indici di riserva marziale erano normalizzati e gli anticorpi per la diagnosi di celiachia erano negativi (Tab. I). Caso 2 B.C. uomo di 32 anni giunge al nostro ambulatorio per la presenza di ipertransaminasemia. Il paziente, donatore di sangue dall età di 25 anni, ha ricevuto, 3 anni fa, comunicazione dal Centro Trasfusionale di un ipertransaminasemia con marcatori virali sierologici per infezione da virus dell epatite B (HBV) e virus dell epatite C (HCV) negativi. Da allora i controlli effettuati ogni 3-6 mesi hanno confermato la presenza di ipertransaminasemia con valori di volte la norma. L anamnesi patologica remota è silente, senza alcuna malattia sin dall età pediatrica. Nulla all anamnesi familiare. L esame obiettivo mostra che il soggetto è in lieve sovrappeso: 76 kg, altezza 170 cm, e non evidenzia nulla di patologico a carico di tutti gli organi e gli apparati esaminati; fegato e milza sono nei limiti. Gli esami ematochimici confermano la presenza di ipertransaminasemia (alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi poco meno di 2 volte la norma); non vi sono altre alterazioni degli indici di funzionalità epatica: fosfatasi alcalina, gamma-glutamiltranspeptidasi, pseudocolinesterasi, attività di protrombina e proteine totali con elettroforesi sono nella norma. Funzionalità renale e tiroidea nella norma. L emocromo non mostra anemia (emoglobina 13.0 g/dl), né alterazioni della conta leucocitaria e piastrinica. Lo studio del metabolismo glicolipidico evidenzia una modesta tendenza all ipercolesterolemia (colesterolo totale 215 mg/dl, colesterolo HDL 41 mg/dl). I dati di laboratorio confermano inoltre la negatività dei marker per epatite B e C. Un ecografia addominale evidenzia una steatosi epatica di grado medio, senza alterazioni di milza, vie biliari, vasi portali ed assenza di linfonodi aumentati di volume. La ricerca di cause meno frequenti di ipertransaminasemia cronica, induce ad eseguire un dosaggio della ferritina, sideremia e transferrina (ipotesi: emocromatosi), della ceruloplasmina e della cupremia (ipotesi: morbo di Wilson) e degli anticorpi per la diagnosi di celiachia. I dati di laboratorio, mentre escludono le prime due ipotesi, evidenziano una positività degli anticorpi anti-ttg (valore osservato 12 UI, valore normale < 7 UI) e degli EmA (titolo 1:80). Per la conferma dell ipotesi diagnostica di celiachia, il paziente accetta di eseguire un esofagogastroduodenoscopia con biopsie duodenali. Il quadro istologico della mucosa della seconda porzione duodenale mostra un atrofia parziale dei villi con ricco infiltrato infiammatorio. Il paziente inizia così la dieta priva di glutine. Il follow-up ambulatoriale mensile mostra una normalizzazione delle transaminasi dopo 2 mesi di dieta e successivamente esse si mantengono sempre nei limiti della norma. Il paziente è rimasto, ovviamente, asintomatico, ma si è registrato un incremento ponderale di 4 kg nel corso dei primi 6 mesi di dieta, per cui è stata consigliata una dieta ipocalorica. Gli anticorpi antittg ed EmA risultavano negativi dopo 1 anno di dieta priva di glutine. COMMENTO AI CASI CLINICI PRESENTATI Caso 1 Il primo caso presentato possiamo definirlo un caso di malattia celiaca a presentazione tipica. Vi erano infatti nella paziente sia sintomi gastroenterologici con alterazioni dell alvo, sia l anemia da carenza marziale che è il segno clinico più frequente al momento della diagnosi di celiachia. Tuttavia, nonostante la sua tipicità, il caso merita alcuni commenti. Il primo riguarda le caratteristiche dell alvo; la paziente riferiva, infatti, periodi di diarrea alternati a periodi di stipsi e questa presentazione associata a dolore addominale che si risolve/attenua dopo l evacuazione è spesso suggestiva della sindrome del colon irritabile, cioè di una patologia considerata conseguente ad un disturbo funzionale. Non vi era dunque la classica diarrea con malassorbimento che ci si aspetterebbe nella celiachia. Questa osservazione vale a ricordare che le chiare manifestazioni da malassorbimento (alvo costantemente diarroico, steatorrea, diarrea anche notturna, dimagrimento, ipoproteinemia, ecc.) sono presenti in meno della metà dei soggetti adulti al momento della diagnosi di celiachia. In molti altri casi vi può essere un alvo normale o perfino stipsi (quest ultima in circa il 5% dei casi alla diagnosi). Inoltre, va osservato che la paziente non era venuta alla nostra osservazione per le turbe dell alvo e il dolore addominale, bensì per chiarire la causa dell anemia. Questa osservazione sottolinea che in caso di alterazioni dell alvo sin dall infanzia (come nel caso da noi osservato), il paziente si abitua alle proprie caratteristiche dell alvo, fino a considerare normale un alvo che obiettivamente può essere considerato irregolare. L anamnesi deve quindi essere accurata e mirata, cercando di rendere chiare le caratteristiche cliniche che il paziente può non avere interpretato correttamente. Il secondo commento da fare riguarda l anemia. Come detto, essa rappresenta il segno clinico più comune al momento della diagnosi di celiachia ed è una diretta con- 64

3 Antonio Carroccio et al. seguenza del malassorbimento degli oligoelementi e delle vitamine coinvolte nell eritrogenesi: principalmente ferro, folati e vitamina B12. La carenza marziale è quella che pare giocare il ruolo più rilevante, tanto che nella maggior parte dei casi l anemia del celiaco è di tipo microcitico e si associa a bassissimi livelli di sideremia e ferritina sierica. Tuttavia, osservando l emocromo della paziente da noi diagnosticata (Tab. I), si può notare che la multipla carenza vitaminica è evidenziata da un altro parametro che spesso non si guarda con la dovuta attenzione: il red cell distribution width (RDW). Questo indice esprime la variazione del volume della popolazione eritrocitaria rispetto al volume medio della stessa. Com è noto il volume medio dei globuli rossi è indicato dal volume corpuscolare medio (MCV); se una popolazione eritrocitaria è uniformemente formata da emazia piccole (quadro tipico dell anemia sideropenica) avremo un MCV basso ed un RDW basso perché tutti gli eritrociti tendono ad essere piccoli. Se però, oltre alla carenza marziale vi è una carenza di vitamina B12 e folati, almeno una parte degli eritrociti saranno alterati in senso macrocitico (com è tipico dell anemia da deficit di B12). Così, pur avendosi un MCV basso (perché questo indice rappresenta una media e la carenza di ferro è nella maggior parte dei celiaci il maggior problema dell ematopoiesi), si avrà un RDW alto perché molti eritrociti avranno un volume nettamente differente dalla media. L utilità di prestare attenzione ai valori di RDW per avere un sospetto iniziale di celiachia, sembra sottolineata da recenti studi che mostrano come le alterazioni del RDW nei celiaci siano più frequenti di altri classici segni laboratoristici di malassorbimento, ivi inclusa la presenza di anemia 1. Per altre considerazioni sulla presenza e le caratteristiche delle alterazioni ematologiche nei pazienti con celiachia si rimanda ai paragrafi successivi. Caso 2 Il secondo caso presentato riguarda un ipertransaminasemia cronica in un paziente peraltro asintomatico. Si tratta, dunque, di una presentazione atipica di celiachia. L atipia consiste nella completa assenza di sintomi gastroenterologici e nell assenza di anemia o altri segni di laboratorio di malassorbimento. Il paziente descritto era perfino un donatore di sangue e l esame obiettivo mostrava che era in sovrappeso. Il riscontro di un ipertransaminasemia orfana (senza cause virali) deve però indurre a valutare altre ipotesi di ipertransaminasemia cronica e fra esse la celiachia. Infatti, due importanti studi italiani hanno evidenziato che circa il 10% dei pazienti con ipertransaminasemia cronica di origine non virale sono affetti da celiachia 2,3. Inoltre, anche le epatopatie croniche dovute ad infezione da HCV, possono avere una maggiore frequenza di celiachia rispetto alla popolazione generale, probabilmente per il ruolo dell HCV nel favorire l autoimmunità 4. Se poi si ribalta il punto di vista, andando a vedere la frequenza di ipertransaminasemia nei soggetti celiaci al momento della diagnosi, ci si accorge che essa è presente in circa il 40% degli adulti 5 e in oltre il 50% dei soggetti diagnosticati in età pediatrica 6. Da tutto ciò l indicazione a sottoporre a screening per celiachia i pazienti con ipertransaminasemia, quanto meno quelli senza chiara eziologia virale. Come nel caso da noi descritto, l ipertransaminasemia del celiaco si associa spesso ad un quadro ecografico di steatosi epatica e non ha alcun carattere di evolutività. La dieta priva di glutine, infatti, normalizza nel breve-medio termine i valori di transaminasi che, nel nostro caso, erano normali dopo solo 2 mesi di dieta. In accordo con quanto riportato in letteratura, si può affermare che l ipertransaminasemia si risolve entro i 6 mesi dall inizio della dieta priva di glutine, tranne che non sia presente una concausa di epatopatia. Un ultima considerazione che deriva da questo caso atipico è che la presentazione clinica di questa ipertransaminasemia poteva ben logicamente essere accostata ad una steatoepatite non alcolica; il soggetto in questione era infatti in lieve eccedenza ponderale e mostrava un ipercolesterolemia, entrambe caratteristiche compatibili con la steatoepatite e non certo immediatamente associabili alla malattia celiaca. Si tratta, ancora una volta, di constatare l atipicità delle presentazioni di celiachia. EPIDEMIOLOGIA E RUOLO DELLA GENETICA La malattia celiaca era considerata, fino a poco più di un decennio fa, una malattia non frequente che interessava circa 1 persona ogni 2000 della popolazione generale negli Stati Uniti 7. L avvento della diagnostica sierologica, con l uso di test sensibili e specifici per la diagnosi di celiachia (anti-ttg, EmA, ecc.) ha aperto la strada a screening di massa nella popolazione generale. Da quel momento si è evidenziato che la frequenza di malattia è molto più alta di quanto si riteneva, ed è oggi stimata fra 1:100 e 1:250 nella popolazione generale La frequenza della malattia nelle diverse aree geografiche mondiali, dipende essenzialmente dai suoi due maggiori fattori patogenetici: la frequenza dei geni predisponenti allo sviluppo di malattia celiaca ed il consumo di cereali. La più alta prevalenza della malattia sinora registrata è quella osservata nelle popolazioni saharawi (di origine berbera-araba) del Sahara, ove si è avuta una frequenza di malattia celiaca di 1:70. In generale, per il resto, la fre- 65

4 Ann Ital Med Int Vol 19, N 1 Gennaio-Marzo 2004 quenza è più alta in Europa e in paesi dove si sono avute grandi ondate migratorie dall Europa come Nord America ed Australia. La tabella II 12 riassume alcune delle prevalenze di malattia celiaca registrate da studi epidemiologici in diverse regioni del globo. Come accennato, la malattia ha una forte componente genetica. L importanza dei fattori genetici è supportata da una frequenza della malattia di circa il 10% in parenti di primo grado di pazienti celiaci, mentre la concordanza in gemelli omozigoti è di circa il 70%. Il maggiore componente della predisposizione genetica in pazienti con malattia celiaca risiede nella regione HLA del cromosoma 6. Infatti, la malattia celiaca è strettamente associata con gli antigeni HLA di classe II; più del 95% dei pazienti con malattia celiaca esprimono l HLA DQ2 (gli alleli DQα1*0501/DQβ1*02 che insieme formano l eterodimero DQ2). La maggior parte dei pazienti HLA DQ2 negativi, sono invece caratterizzati dalla presenza dell HLA DQ8 (DQα1*03/DQβ1*0302) o di uno soltanto degli alleli componenti il DQ2 13. È comunque importante sottolineare che l espressione di alleli HLA determina solo parte della suscettibilità genetica della malattia celiaca e studi recenti indicherebbero nei cromosomi 5 e 11 altri fattori di rischio genetici di malattia celiaca. Tuttavia, nonostante numerosi studi genomici siano stati condotti su famiglie con elevata prevalenza di malattia celiaca, non sono stati identificati con certezza loci genetici chiaramente coinvolti nella patogenesi della malattia celiaca. Inoltre, è da sottolineare che nella popolazione generale europea la frequenza del DQ2 è piuttosto alta (15-30%) ed ovviamente solo una piccola percentuale di soggetti sviluppa la malattia celiaca. MANIFESTAZIONI CLINICHE Come già detto, la presentazione clinica della celiachia viene classificata in tipica (diarrea cronica con sintomi da malassorbimento o anemia sideropenica), ed atipica (manifestazioni extraintestinali). Tuttavia, esiste un ulteriore categoria clinica costituita dalla celiachia silente. Si tratta in quest ultimo caso di pazienti del tutto asintomatici nei quali la diagnosi viene posta casualmente, nel corso di screening sierologici per la ricerca della celiachia. Questa evenienza non è in realtà rara, non solo perché le ricerche sul territorio si sono moltiplicate ed i programmi di screening sono ormai molto diffusi, ma anche perché sono note categorie di soggetti ad alto rischio di malattia celiaca nei quali è doveroso eseguire la ricerca sierologica di malattia celiaca per porre la diagnosi. Tali categorie a rischio includono fra gli altri: i familiari di primo grado dei celiaci, i pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1, i pazienti affetti da tiroiditi autoimmuni, i pazienti affetti da sindrome di Down, ecc. La tabella III mostra un elenco delle possibili manifestazioni cliniche di celiachia. Come si può vedere è impossibile, in questa sede, soffermarsi su ciascuna di esse sia per la loro numerosità che per la complessità. Su alcuni punti è però opportuno un cenno di approfondimento. Del quadro ematologico si è già detto a proposito dell anemia; aggiungiamo che l anemia sideropenica del paziente celiaco ha la caratteristica di non rispondere alla terapia marziale per os. Due studi italiani hanno evi- TABELLA III. Sintomi e quadri clinici di presentazione della malattia celiaca. Segni clinici più comuni Segni clinici meno comuni TABELLA II. Prevalenza della malattia celiaca in diverse regioni del Mondo. Area geografica Prevalenza di malattia celiaca Brasile 1:400 Danimarca 1:500 Finlandia 1:130 Germania 1:500 Italia 1:184 Olanda 1:198 Norvegia 1:250 Sahara 1:70 Slovenia 1:550 Svezia 1:190 Gran Bretagna 1:112 Stati Uniti 1:111 Resto del Mondo 1:266 Da Fasano e Catassi 12, modificata. Adulti Anemia ferro-carenziale Diarrea Bambini Diarrea Distensione addominale Anemia ferro-carenziale Segni clinici generali Bassa statura Pubertà ritardata Segni gastrointestinali Aftosi orali ricorrenti Dolore addominale ricorrente Steatorrea Dispepsia Segni extraintestinali Anemia da carenza di folati Osteopenia od osteoporosi Ipoplasia dello smalto dentario Deficit di vitamina K Ipertransaminasemia Trombocitosi Artralgie Polineuropatia Epilessia occipitale, atassia Infertilità Alopecia Aborti ricorrenti 66

5 Antonio Carroccio et al. denziato che sottoponendo a screening per celiachia pazienti venuti all osservazione per anemia da causa non determinata, la frequenza di celiachia era di circa il 5%; entrambi gli studi documentavano che se si consideravano i soggetti già trattati con terapia marziale per os e non responsivi al trattamento, la frequenza di celiachia saliva a circa il 20% 14,15. Un altra caratteristica dell emocromo del paziente celiaco può essere la piastrinosi (numero di piastrine > /mm 3 ) riportata da alcune casistiche nel 40-50% dei celiaci al momento della diagnosi 16,17. I valori di piastrine possono anche superare /mm 3, ponendo problemi di diagnosi differenziale con condizioni neoplastiche e linfoproliferative 18. La patogenesi della piastrinosi del celiaco non è del tutto chiara. Ma probabilmente hanno un ruolo importante sia la concomitante anemia, sia l iposplenismo che è un altra frequente caratteristica della malattia celiaca 19. In ogni caso, anche questa manifestazione clinica tende a scomparire dopo l inizio della dieta priva di glutine. Un altra manifestazione di interesse internistico sulla quale riteniamo opportuno soffermarci brevemente è l osteoporosi. Essa è più comune nei soggetti celiaci non trattati che nella popolazione generale, ed è probabilmente dovuta ad un deficit di vitamina D, molto comune nei soggetti celiaci al momento della diagnosi. I valori di densità minerale ossea a livello vertebrale sono in media < 30% rispetto alla popolazione generale. La dieta priva di glutine tende a determinare un recupero mineralometrico che è massimo nel corso del primo anno di dieta, ma è stato riportato che anche osservando una dieta corretta, i pazienti celiaci mantengono un tenore calcico dell osso inferiore a quello della popolazione generale 20,21. Il rischio osteoporotico è identico nei maschi e nelle femmine, ma queste ultime, come ovvio, hanno nel periodo postmenopausa un ulteriore calo delle loro concentrazioni di calcio osseo. È rilevante, inoltre, che la severità dell osteoporosi è identica nei soggetti con celiachia silente (senza segni clinici manifesti) e nei soggetti con manifestazioni cliniche tipiche gastroenterologiche 22. Quest ultima osservazione comporta due rilevanti conseguenze: a) lo screening sierologico è importante nelle categorie a rischio per una diagnosi precoce di celiachia che eviti/riduca la frequenza di osteoporosi severa, b) i soggetti con osteoporosi che non hanno fattori di rischio per tale condizione (ad esempio maschi, giovani donne) devono essere valutati per una possibile diagnosi di celiachia atipica. Oltre ai dati mineralometrici, che potrebbero anche essere considerati un endpoint secondario di non diretta rilevanza clinica, è importante ricordare che i pazienti celiaci hanno un rischio di frattura del 40% all età di 70 anni, valore questo che è doppio rispetto alla popolazione generale 23. Un ultimo commento clinico vogliamo dedicarlo agli aspetti ginecologici della malattia celiaca. Le ragazze con celiachia non trattata, hanno un menarca in età più avanzata rispetto alla popolazione generale 24, ed un amenorrea secondaria, o una oligomenorrea, è di riscontro alquanto frequente (20-30% dei casi nella nostra esperienza). Dati discordanti vengono, invece, riportati circa la possibilità di una menopausa precoce nei celiaci 24,25. Anche la vita riproduttiva è certamente influenzata dalla celiachia; la frequenza di aborti è più alta nei celiaci non trattati che nella popolazione generale 24,25 e la conseguente, ovvia, considerazione è che i test sierologici per la diagnosi di celiachia devono essere inclusi fra gli esami da eseguire in donne con poliabortività. Inoltre, la gravidanza può essere il fattore scatenante che determina il manifestarsi dei sintomi di celiachia: sia nella nostra esperienza che in letteratura viene osservato che circa il 10-15% delle nuove diagnosi di celiachia nel sesso femminile, si hanno durante la gravidanza o il puerperio 25. È stato, infine, documentato che l aderenza alla dieta priva di glutine elimina le problematiche ginecologiche legate alla malattia celiaca 25. LA DIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA I criteri diagnostici della malattia celiaca, al pari degli aspetti clinici, epidemiologici e patogenetici, hanno subito nel corso dell ultimo decennio un evoluzione che ha cambiato alcuni dei comportamenti considerati fino a poco tempo il gold standard per la diagnosi. Una protagonista fondamentale del cambiamento nell approccio diagnostico è stata la sierologia per la malattia celiaca, cioè l insieme dei test di laboratorio su sangue che consentono di porre il sospetto di malattia celiaca. Tali test sono, infatti, divenuti sempre più affidabili perché dotati, in genere, di ottima sensibilità e specificità diagnostica, ed inoltre la maggior parte di essi sono di semplice esecuzione ed alla portata di qualsiasi laboratorio. Per tale motivo, i test sierologici vengono eseguiti come esame di primo livello per confermare o smentire il sospetto di malattia celiaca ed una loro eventuale positività determina l esecuzione dell esame di secondo livello, che rimane l esame istologico della mucosa duodenale. Gli attuali criteri diagnostici si basano su quel che è stato approvato dal gruppo di lavoro della Società Europea di Gastroenterologia Pediatrica (ESP- GHAN) nel In quella consensus si affermò che la diagnosi di malattia celiaca doveva basarsi sui cinque criteri elencati di seguito: - presenza di segni clinici compatibili con la diagnosi di malattia celiaca; - presenza di test sierologici positivi per malattia celiaca; - presenza di lesioni istologiche dei villi intestinali (atrofia) alla biopsia duodenale; 67

6 Ann Ital Med Int Vol 19, N 1 Gennaio-Marzo scomparsa dei sintomi in corso di dieta priva di glutine; - negativizzazione dei test sierologici per malattia celiaca durante la dieta priva di glutine. Come si può notare, si tratta di un iter diagnostico che prevede un lungo follow-up del paziente, per accertare la glutine-dipendenza delle alterazioni sierologiche e dei sintomi clinici. Si può, tuttavia, osservare che questo protocollo, pur mantenendo nel suo iter la biopsia intestinale per dimostrare il danno della mucosa duodenale al momento della prima osservazione, non prevede più l esecuzione di ulteriori biopsie nelle differenti fasi della malattia. Si tratta dunque di una semplificazione che rende molto meno invasivo l iter diagnostico; in precedenza, oltre alla biopsia intestinale iniziale, si eseguiva una seconda biopsia dopo circa 1 anno di dieta priva di glutine (per dimostrare la normalizzazione dei villi intestinali), ed una terza biopsia dopo la riesposizione al glutine (challenge diagnostico per dimostrare la ricomparsa di lesioni istologiche intestinali glutine-dipendenti). Dunque, i criteri diagnostici più recenti riducono l importanza della valutazione dell istologia intestinale, semplicemente perché assumono che i test sierologici (e loro variazioni in risposta alla dieta priva di glutine) riproducono fedelmente la condizione di intolleranza al glutine. È dunque opportuno che si approfondisca la conoscenza dei test sierologici per la diagnosi di malattia celiaca oggi a nostra disposizione. Test su siero per la diagnosi di malattia celiaca Numerosi sono i test utilizzati per la diagnosi di malattia celiaca: gli anticorpi AGA, gli anticorpi antireticulina, gli anticorpi EmA, gli anticorpi anti-ttg ed altri ancora, meno frequentemente utilizzati. Noi ci occuperemo dei test che sono di uso più comune e di maggiore utilità nella pratica clinica, soffermandoci dunque su AGA, EmA ed anti-ttg. Gli anticorpi antigliadina Gli AGA sono stati scoperti come marker sierologici di malattia celiaca all inizio degli anni 60; con la loro scoperta e con la possibilità di dosarli con metodo ELISA si è aperta la strada alla diagnosi sierologica per la malattia celiaca ed allo screening per la malattia. Si tratta di anticorpi rivolti verso le frazioni della gliadina, una delle principali proteine del glutine; essi possono essere sia di classe IgG che di classe IgA e vengono normalmente prodotti sia nei soggetti non affetti che negli affetti da malattia celiaca, ma la loro concentrazione è decisamente più alta nei pazienti con malattia celiaca. In letteratura vi è generale accordo che la sensibilità del dosaggio associato di AGA IgG ed IgA è molto alta (considerando cioè come positivo il test anche quando solo uno dei due tipi di anticorpo AGA è presente): le percentuali riportate, in età pediatrica, variano fra il 91 ed il 100%, mentre negli adulti vengono riportati dati fra il 70 ed il 92%. Tali dati sottolineano come il test dia migliori risultati nei bambini, mentre una percentuale più ampia di soggetti adulti affetti da malattia celiaca può risultare negativa al dosaggio degli AGA. Gli elevati livelli di sensibilità del dosaggio associato di AGA IgG + IgA, sono purtroppo controbilanciati da una specificità non molto elevata: essa varia infatti fra il 70 ed il 95% nei bambini e fra il 60 ed il 90% negli adulti. In particolare gli AGA possono essere falsamente positivi per la diagnosi di malattia celiaca, in pazienti affetti da altre intolleranze alimentari, malattia di Crohn, colite ulcerativa, pemfigo, artrite reumatoide, fibrosi cistica, malattia di Sjogren ed altre malattie autoimmuni. Quando si considerano separatamente i risultati degli AGA delle due classi, quelli IgA risultano certamente più specifici (mediamente attorno al 90%), ma sono anche i meno sensibili (in media attorno al 70-80%). Gli AGA IgG sono specularmente dotati di una maggiore sensibilità ma di una minore specificità. Benché la produzione di AGA da parte del paziente celiaco sia oggi guardata come una sorta di epifenomeno con scarse o nulle implicazioni patogenetiche, il dosaggio di questi anticorpi per l antigene alimentare ha ancora un suo ruolo nella pratica clinica. Infatti, in età pediatrica, entro il primo-secondo anno di vita, è possibile trovare soggetti con malattia celiaca di nuova insorgenza che non abbiano ancora prodotto gli EmA e che possono invece essere individuati sierologicamente per gli alti livelli di AGA 27. Gli anticorpi antiendomisio Gli EmA sono attualmente considerati gli anticorpi più sensibili e specifici per la diagnosi di malattia celiaca 28. Si tratta di anticorpi sia di classe IgA che IgG che reagiscono con strutture connettivali non esattamente precisate. Dati degli ultimissimi anni sembrano indicare che l antigene riconosciuto dagli anticorpi EmA sia la proteina transglutaminasi, portando così ad una corrispondenza/identità fra gli EmA e gli anti-ttg 29. Tuttavia, il comportamento clinico e le indicazioni pratiche ricavabili dalla determinazione degli EmA e degli anti-ttg sono per certi versi differenti. Torneremo, dunque, sul problema dell identità tra EmA e anti-ttg, soffermandoci per il momento sull uso degli EmA nella diagnostica per la malattia celiaca. Gli EmA vengono dosati con metodo di immunofluorescenza indiretta e nell uso più comune si determinano gli EmA di classe IgA che sembrano quelli più sensibili e specifici. La metodica richiede un microscopio per la lettura della fluorescenza e, soprattutto, un operatore particolarmente abile che sappia individuare le deboli positi- 68

7 Antonio Carroccio et al. vità (per non dare risultati falsi negativi) e che non consideri i falsi positivi che possono essere dati dalla presenza nel siero del paziente di altri autoanticorpi, principalmente gli antimuscolo liscio. Si tratta, dunque, di una metodica di laboratorio che è molto operatore-dipendente, e questo è il suo maggior limite. Peraltro, la sua accuratezza diagnostica è in genere considerata altissima; sia la sua sensibilità che la specificità si avvicinano, secondo la maggior parte degli autori, al 100% In particolare, la specificità degli EmA è certamente molto elevata: i risultati falsi positivi vengono segnalati quasi aneddoticamente come case report o rarissimamente nel contesto di qualche studio clinico. Qualche caso di falsa positività è stato riportato in pazienti con giardiasi intestinale o con tiroidite autoimmune, ma anche in questi casi non è stato del tutto escluso che i pazienti studiati avessero una condizione di celiachia latente In ogni caso i rarissimi risultati falsi positivi sono sempre a titolo basso. La sensibilità degli EmA viene, in genere, considerata prossima al %; tuttavia, qualche recente segnalazione ha sottolineato come la positività degli EmA sia direttamente proporzionale all entità del danno della mucosa intestinale. I casi istologicamente più severi, caratterizzati da atrofia totale o subtotale dei villi, hanno gli EmA quasi costantemente positivi; nei casi con danno intestinale modesto (atrofia lieve o soltanto presenza di infiltrato infiammatorio) gli EmA possono non essere positivi. Questo aspetto è stato stressato in particolare da Rostami et al. 36 che hanno documentato nei casi in cui vi è un danno intestinale molto lieve una sensibilità degli EmA attorno al 30%. Benché questo dato percentuale appaia eccessivamente basso, occorre dire che la nostra esperienza conferma il rapporto fra entità di danno istologico e sensibilità degli EmA; suggeriamo dunque di considerare pressoché certa una diagnosi di celiachia in presenza di EmA positivi, ma di non escluderla con certezza in presenza di EmA sierici negativi. A tal proposito, abbiamo recentemente dimostrato che se gli EmA vengono dosati nel terreno di coltura di una biopsia intestinale la loro sensibilità diagnostica aumenta notevolmente in confronto con il dosaggio su siero 37. La spiegazione di questo dato di laboratorio è peraltro semplice se si considera che la sede primaria (probabilmente unica) di produzione degli EmA è la mucosa intestinale e da questa sede essi vengono poi immessi in circolo 38. Un danno intestinale lieve, dunque, può determinare una produzione di EmA a basso titolo, tale da non essere evidenziabile su siero, ma da essere identificata direttamente nella coltura di tessuto intestinale. Dunque, abbiamo a disposizione un altra modalità di valutazione della produzione di EmA che appare più sensibile della determinazione su siero e che può aiutare a dirimere alcuni casi con sierologia dubbia o con aspetto istologico duodenale senza una chiara atrofia. Un ulteriore aspetto dell uso diagnostico degli EmA è costituito dalla determinazione degli EmA di classe IgG. Si tratta di un metodo interessante perché fra i pazienti con malattia celiaca vi è un elevatissima frequenza di deficit di IgA (circa 1 caso su 50 pazienti) e quindi i test che ricercano anticorpi di tipo IgA possono risultare falsamente negativi. Dunque, il dosaggio degli EmA di classe IgG trova applicazione nell escludere una mancata diagnosi per deficit di IgA (a tal proposito è sempre raccomandabile qualora persistano dubbi, il dosaggio delle IgA totali). Inoltre, Picarelli et al. 39 hanno evidenziato che gli EmA di classe IgG risultano positivi in un sottogruppo di pazienti celiaci che, pur non avendo un deficit di IgA, hanno una negatività degli EmA di classe IgA. Dunque, la determinazione di entrambe le classi di EmA (IgA ed IgG) aumenta ulteriormente l accuratezza diagnostica dell uso del test. Gli anticorpi antitransglutaminasi La storia degli anticorpi anti-ttg è molto recente e costituisce una delle pietre miliari degli attuali sviluppi nelle conoscenze relative alla malattia celiaca. Infatti, solo nel 1999 Dieterich et al. 29 descrissero in un articolo pubblicato su Nature Medicine la presenza di autoanticorpi nei sieri dei pazienti celiaci che reagivano con la proteina tissutale transglutaminasi; era di estremo interesse l osservazione che i sieri dei pazienti, preadsorbiti con transglutaminasi, perdevano la loro positività per gli EmA: dimostrazione che gli anticorpi anti-ttg erano identici agli EmA. Inoltre, lo stesso articolo dimostrava una perfetta correlazione diretta fra titolo (concentrazione) degli EmA e valori di anticorpi anti-ttg, supportando così ulteriormente l identità EmA-anti-tTG. Questi autoanticorpi erano sia di classe IgG che IgA, ma solo questi ultimi apparivano di particolare utilità diagnostica. La scoperta della transglutaminasi come autoantigene della malattia celiaca ha aperto immense vie alla conoscenza dei meccanismi patogenetici della malattia celiaca, implicava nuovi possibili approcci perfino in campo terapeutico e prometteva di rivoluzionare la diagnostica sierologica della malattia. L implicazione clinica più immediata della scoperta degli anti-ttg era, infatti, la realizzazione di un test sierologico con metodo ELISA per il dosaggio degli anticorpi anti-ttg. Si è potuto cioè realizzare dei kit commerciali che avessero la proteina transglutaminasi come substrato, dosando con metodo di immunoassorbimento la presenza degli anticorpi anti-ttg nei sieri dei pazienti. Il vantaggio più considerevole di tale metodica consiste nella completa automatizzazione del sistema di dosaggio: 69

8 Ann Ital Med Int Vol 19, N 1 Gennaio-Marzo 2004 il metodo ELISA consente infatti di esprimere con un semplice numero la concentrazione degli autoanticorpi anti-ttg presenti nel siero e, stabilendo dei cut-off di normalità nella popolazione non celiaca, si può immediatamente identificare i pazienti con valori di ttg superiori alla norma. Come si può notare, il vantaggio è particolarmente rilevante nei confronti degli EmA che, come già detto, sono soggetti ad un interpretazione soggettiva e sono dunque molto operatore-dipendenti. Si è così gradualmente avanzata l ipotesi di utilizzare i più obiettivi anti-ttg in sostituzione degli EmA, sottolineando anche il vantaggio che deboli positività per gli anticorpi anti-ttg potevano essere evidenziate dal nuovo metodo in ELISA, mentre potevano essere non rilevate dalla lettura degli EmA. Tali suggerimenti venivano supportati da altri lavori clinici che mostravano un eccellente accuratezza diagnostica degli anti-ttg 40,41. In generale, la sensibilità degli anti-ttg è stimata variabile fra il 93 ed il 98% e la loro specificità fra il 94 ed il 99%, con un accuratezza diagnostica prossima al 95% 42. Tuttavia, molte evidenze si sono andate accumulando per meglio comprendere il significato dei valori di anti-ttg oltre la norma e per sottolineare l importanza che hanno i diversi kit commerciali nel determinare l accuratezza del test. Infatti, dopo un iniziale segnalazione di anti-ttg positività in pazienti con malattie epatiche autoimmuni e senza malattia celiaca 43, un nostro studio sistematico su pazienti consecutivamente osservati per ipertransaminasemia (prevalentemente dovuta ad infezione da HCV) mostrava che circa il 10% di essi risultava positivo per gli anticorpi anti-ttg, ma negativo per gli EmA 44. Nessuno di questi soggetti mostrava un danno dei villi intestinali e si trattava, dunque, di falsi positivi per anti-ttg. Tuttavia, utilizzando un diverso kit con transglutaminasi umana ricombinante (come antigene nel sistema ELISA) non si aveva più alcuna falsa positività. Questa interpretazione della falsa positività, esclusivamente legata all antigene utilizzato, non è però del tutto esauriente. Un altro studio su una seconda serie di pazienti con ipertransaminasemia, ha mostrato che anche utilizzando il sistema ELISA basato su transglutaminasi umana, si ha l evenienza di falsi positivi 45. Considerando che l ipertransaminasemia è riportata in oltre il 40% dei pazienti con malattia celiaca 5,6 e che essa può anche essere l unico sintomo/dato di laboratorio di presentazione della malattia celiaca, il riscontro di questi falsi positivi per anti-ttg proprio in questi soggetti costituisce un limite di cui tener conto. Analogamente, è interessante la segnalazione di falsi positivi per anti-ttg in pazienti con malattia di Crohn; anche in questo caso per le possibili somiglianze nella presentazione clinica fra malattia celiaca e morbo di Crohn, è ben importante tener presente la non assoluta specificità del kit per anti-ttg. In generale, appare evidente che vi possono essere false positività in soggetti con malattie autoimmuni 46,47. La spiegazione biologica di queste false positività potrebbe risiedere nella considerazione che la transglutaminasi è una proteina pressoché ubiquitaria che ha un ruolo importante nei processi di riparazione cellulare e nei fenomeni apoptotici; è dunque possibile che nel corso di patologie caratterizzate da attivazione esasperata del sistema immunitario, associata ad aumentata apoptosi, si formino degli anticorpi anti-ttg. Benché studi molto eleganti sembrino aver confermato l identità fra anti-ttg ed EmA 48, è interessante ricordare che nessuno dei falsi positivi per anti-ttg riscontrati negli studi da noi precedentemente citati, è risultato anche positivo per EmA. Ciò, indipendentemente dal giudizio biologico sull identità fra EmA e anti-ttg, induce a considerare gli EmA molto più specifici degli anti-ttg. In particolare, poiché i falsi positivi per anti-ttg lo sono a valori non molto superiori al cut-off (in genere mai > 1.5 volte il limite della norma, nella nostra esperienza), riteniamo opportuno suggerire per i casi con debole positività per anti-ttg, un test di conferma per EmA; solo se anche gli EmA risultassero positivi si procederebbe senza indugio alla biopsia duodenale. Da notare, infine, che come per gli EmA, alcuni autori hanno esperienza dell utilità di ricercare gli anticorpi anti-ttg di classe IgG, essendoci pazienti con malattia celiaca che sono negativi per gli anti-ttg IgA, ma positivi per gli anti-ttg IgG. La tabella IV riassume sensibilità e specificità dei test sierologici per la diagnosi di malattia celiaca, in accordo con i dati presenti in letteratura. La biopsia intestinale La biopsia intestinale per lo studio istologico della mucosa della seconda-terza porzione duodenale costituisce ancor oggi un elemento indispensabile alla diagnosi di malattia celiaca. È stata discussa l opportunità che la biopsia rimanga obbligatoria nel formulare la diagnosi di malattia celiaca 31,49, ma pur con qualche divergenza di opinione, la maggior parte degli autori considera tuttora indispensabile questo passo. Fra i fautori della non assoluta necessità della biopsia intestinale, due argomenti vengono principalmente avanzati: 1) la sierologia (anti-ttg ed EmA) è così accurata nella diagnosi che ci si può affidare soltanto ad essa, 2) non sempre i soggetti con malattia celiaca presentano un quadro di atrofia dei villi intestinali e l istologia non può quindi chiarire ogni dubbio. I fautori della biopsia in ogni caso (e noi, fino ad oggi, fra questi) rispondono alla prima osservazione citando i dati su esposti sulla non assoluta specificità degli anti-ttg e sulla 70

9 Antonio Carroccio et al. TABELLA IV. Sensibilità, specificità e valore predittivo positivo e negativo dei test sierologici per malattia celiaca di uso più comune. Test sierologici Sensibilità Specificità Valore predittivo (%) (%) (%) Positivo Negativo EmA sierici (immunofluorescenza indiretta) 85-98* ELISA con ttg di guinea pig ELISA con ttg umana Antigliadina IgA Antigliadina IgG EmA = antiendomisio; Ig = immunoglobulina; ttg = transglutaminasi. * la sensibilità viene considerata inferiore in pazienti con lesioni di mucosa non gravi (atrofie parziali o quadri infiltrativi). sensibilità degli EmA nei casi con non severo danno mucosale. Circa la seconda osservazione, cercheremo di chiarire i diversi aspetti istologici intestinali per meglio comprendere l utilità della biopsia. La biopsia endoscopica ha l indubbio vantaggio di poter essere eseguita nel corso di un esame che fornisce all operatore numerose altre informazioni su possibili patologie concomitanti; inoltre, l endoscopista può decidere di eseguire la biopsia duodenale, anche in assenza di un precedente sospetto clinico o sierologico, soltanto basandosi sull aspetto endoscopico del duodeno. È stato infatti dimostrato che i pazienti affetti da malattia celiaca hanno molto frequentemente una notevolissima riduzione delle pliche duodenali 50 con un aspetto della mucosa che viene definito a scallopping. Dunque può essere lo stesso operatore che, di fronte ad un quadro endoscopico sospetto per malattia celiaca, decida di eseguire biopsie duodenali per una conferma istologica. La raccomandazione indispensabile è comunque quella di non considerare l aspetto endoscopico come il gold standard diagnostico: la biopsia va sempre eseguita secondo quelle che sono le richieste del clinico che ha valutato sierologia e manifestazioni cliniche. Altra raccomandazione fondamentale per l endoscopista è che vengano eseguite da tre a cinque biopsie in siti differenti; è stato infatti dimostrato che la malattia celiaca si presenta con lesioni patch 51 (non continue, non identiche in ogni segmento intestinale). Dunque un singolo campione bioptico può anche essere normale in un paziente affetto da malattia celiaca, mentre più campioni garantiscono una conclusione istologica affidabile. Un altro aspetto tecnico rilevante nella valutazione istologica è, poi, legato all orientamento del frammento di mucosa subito dopo averlo staccato dalla pinza bioptica. La biopsia deve essere distesa in modo da offrire superiormente la superficie luminale della mucosa intestinale: solo in questo modo si può essere certi che la successiva inclusione e le sezioni per l esame istologico diano preparati adeguati. Ma come deve essere valutata una biopsia duodenale per porre o escludere la diagnosi di malattia celiaca? Diciamo subito che non in tutti i pazienti con malattia celiaca vi è un quadro istologico di atrofia dei villi; vi possono essere lesioni molto meno severe, caratterizzate esclusivamente da un ricco infiltrato infiammatorio, senza alterazioni di villi e cripte intestinali. La più diffusa classificazione del danno intestinale nella malattia celiaca venne proposta da Marsh 52, tuttavia, quella classificazione aveva il torto di non differenziare i diversi gradi di atrofia della mucosa intestinale. A modificare tale classificazione, suddividendo in diverse categorie i diversi gradi di atrofia, è intervenuta una successiva proposta che, a nostro avviso, soddisfa meglio le necessità di clinici e patologi 53. La figura 1 illustra, infatti, i diversi e progressivi quadri di danno dei villi intestinali, osservabili nella malattia celiaca. Un aspetto istologico che è importante rimarcare è che l identificazione atrofia dei villi intestinali = celiachia non è in realtà corretta. Esistono, infatti, varie e non rare condizioni patologiche diverse dalla malattia celiaca, che si presentano con un danno dei villi intestinali; fra esse, molto frequente in età pediatrica l intolleranza alle proteine del latte vaccino ma anche, sia nell adulto che nel bambino, la poliallergia/intolleranza alimentare, la malattia di Crohn, la giardiasi intestinale, ecc. Dunque un quadro istologico di danno dei villi non deve essere automaticamente interpretato come diagnostico per malattia celiaca. Peraltro è vero anche l esatto contrario: presenza di villi intestinali normo-conformati non equivale ad esclusione certa di malattia celiaca; è stato, infatti, già accennato che esistono condizioni di celiachia con lesioni istologiche caratterizzate dal solo infiltrato infiammatorio della mucosa e della lamina propria, senza alterazioni strutturali dei villi. In questi casi, la conferma del sospetto di malattia celica (clinico e/o sierologico), non può venire dall istologia ma solo dal follow-up clinico del paziente ed, in particolari casi, da ulteriori esami complementari (risposta alla dieta priva di glutine ed al challenge con glutine, variazioni sierologiche, EmA-biopsy, tipizzazione HLA per la ricerca degli antigeni predisponenti alla ma- 71

10 Ann Ital Med Int Vol 19, N 1 Gennaio-Marzo 2004 A,B C D FIGURA 1. Spettro degli aspetti istologici delle biopsie duodenali: dalla normalità all atrofia totale. A: aspetto normale di villi e cripte ed assenza di infiltrato infiammatorio; B: aspetto di iniziale atrofia dei villi e presenza di infiltrato infiammatorio (numero di linfociti intraepiteliali > 40/100 cellule epiteliali); C: atrofia parziale dei villi intestinali; D: atrofia subtotale dei villi. Da Fasano e Catassi 12, modificata. lattia celiaca). Anche in questi casi di difficile diagnosi, l istologia può comunque dare dei contributi ulteriori; studi immunoistochimici consentono infatti la conta dei linfociti intraepiteliali CD3 e dei linfociti γ/δ. Nei pazienti con malattia celiaca, entrambi questi sottotipi linfocitari sono aumentati di numero; benché sia ovvio suggerire che queste più accurate valutazioni vengano fatte presso laboratori di riferimento, possiamo dire che un numero di CD3 > cellule epiteliali ed un numero di γ/δ > cellule epiteliali sono indicativi di condizione infiammatoria e suggestivi di malattia celiaca 54,55. Da quanto detto, si può concludere che la biopsia intestinale rimane un elemento fondamentale per la diagnosi perché costituisce, insieme ai marker sierologici di malattia celiaca, alla clinica ed alla genetica, uno dei tasselli indispensabili; è però possibile affermare che l aspetto istologico non sia il giudice unico al quale fare riferimento per porre od escludere una diagnosi di malattia celiaca. PATOLOGIE ASSOCIATE E COMPLICANZE DELLA CELIACHIA La tabella V elenca alcune delle malattie associate alla malattia celiaca e delle complicanze della malattia. La dermatite erpetiforme potrebbe essere considerata, più che una patologia associata, una manifestazione gastroenterologica della malattia celiaca. Nelle tipiche lesioni cutanee di questi pazienti gli studi di immunofluorescen- TABELLA V. Patologie associate e complicanze della malattia celiaca. Patologie associate alla malattia celiaca Dermatite erpetiforme Deficit di IgA Diabete tipo I Patologie autoimmuni della tiroide Malattia di Sjogren Artrite reumatoide Sindrome di Down Sindrome di Turner Miocardiopatia dilatativa Nefropatia da IgA Vasculiti Epatiti e colangiti autoimmuni LES ed altre collagenopatie Complicanze Sprue refrattaria Enteropatia associata a linfoma a cellule T Digiuno-ileite ulcerativa Sprue collagenosica Carcinoma dell orofaringe, esofago e piccolo intestino Linfoma intestinale T cellulare Linfoma non Hodgkin Ig = immunoglobulina; LES = lupus eritematoso sistemico. 72