infiammazione e Piccole vie aeree : remodelling Maria Pia Foschino Barbaro Giovanna Elisiana Carpagnano giovannaelisiana.carpagnano@unifg.

Transcript

1 Piccole vie aeree : infiammazione e remodelling Maria Pia Foschino Barbaro Giovanna Elisiana Carpagnano Institute of Respiratory Diseases, University of Foggia, Italy giovannaelisiana.carpagnano@unifg.it

2 Passato Piccole vie aeree: silent zone Presente Piccole vie aeree: >200 articoli su pubmed dal 2011

3 Piccole vie aeree (Weibel, 1963)

4 Vie aeree centrali > 2 mm diametro Vie aeree periferiche < 2 mm diametro Trachea

5 PRINCIPALI DIFFERENZE TRA VIE AEREE CENTRALI E PERIFERICHE VIE AEREE CENTRALI Diametro > 2 mm VIE AEREE PERIFERICHE Diametro < 2 mm Piccola area di sezione trasversa Grande area di sezione trasversa Assenza di scambi gassosi (spazio morto anatomico) Contribuisce agli scambi gassosi Flusso turbolento Flusso laminare 80-90% delle resistenze totali 10-20% delle resistenze totali (muscolo liscio piu rappresentato)

6 Peripheral Airways Resistance (cm H2O/ml/min) The peripheral airways are not a silent zone 0,1 0,075 0,05 0,025 0 asthma normal Wagner EM et al, Am Rev Respir Dis. 1990

7 Sono le piccole vie aeree coinvolte nell asma? Sono il sito dell infiammazione Sono il sito del rimodellamento

8 Sono le piccole vie aeree coinvolte nell asma? Sono il sito dell infiammazione Sono il sito del rimodellamento

9 DISTAL LUNG INFLAMMATION IN ASTHMA a) Neutrophil elastase b) Macrophages c) Mast cells (degranulates) d) Lymphocytes e) Eosinphils ER Sutherland, 2004

10 Le cellule infiammatorie sono aumentate nelle piccole vie aeree degli asmatici Eosinofili Vie aeree prossimali Vie aeree distali Parenchima Hamid K et al. JACI 1997

11 Burgel PR et al. Eur Respir Rev 2009

12 Inflammation extends to the distal lung in fatal asthma Eosinophils are increased in the alveolar regions, both peribronchiolar and distal in fatal asthma de Magalhães - Simoes et al, Clinical and Experimental Allergy 2005

13 Perivascular distal inflammation Shiang et al, CEA 2009

14 MEASUREMENT OF EXHALED NO ONLINE Teflon tubing Chemiluminescence analyser O 3 Ozone generator Pump Mouth piece Resistance ~5cm H 2 0 Photomultiplier Chart recorder NO + O 3 NO 2 + O 2 NO 2 NO2 +

15 NITRIC OXIDE (NO) Measurements of NO at multiple exhalation flows associated with specific calculation allow to obtain data regarding NO concentration from different lung compartments: conductive airway compartment respiratory bronchioles and alveoli compartment Van Veen IH et al. Eur Respir J 2006; 27: ; Brindicci C et al, ERJ 2005 and Chest 2007

16 L NO correla con indici di iperinsufflazione nell asma

17 Change in FEV 1 (ml) Change in FEV 1 (ml) Exhaled nitric oxide + FEV 1 predict lung function decline in severe asthmatics during 5 years prospective follow-up 100 Baseline FEV 1 > 80% 200 Baseline FEV 1 80% Exhaled NO (ppb) Exhaled NO (ppb) Van Veen et al, ERJ 2008;32:

18 Alveolar nitric oxide is increased in severe asthma van Veen et al. Eur Respir J 2006

19

20 Espettorato indotto Cellule infiammatorie Marcatori infiammatori solubili nel sovranatante

21 Eosinophils in late-phase sputum (%) Eosinophils in late-phase sputum are the expression of small airways % -43% NS 8 6 * 6.9% Ciclesonide 200µg OD n=3 0 Fluticasone propionate 100µg BID Before After Before After Adapted from: Hoshino M. Allergol Int 2010;59:59-66.

22 Esalato condensato Marcatori infiammatori solubili Marcatori di stress ossidativo solubili Marcatori OMICI

23

24 Nuovi markers di infiammazione delle piccole vie aeree nell EBC Eotaxin-1 RANTES Hydrogen peroxide Endothelin 1

25 Large vs small airways: partitioning in future?

26 Electronic nose analysis Fens et al. Am J Respir Crit Care Med 2009:180:

27 Bronchonose Bronchoscopic segmental enose assessment Van der Schee et al. ATS 2010

28 Sono le piccole vie aeree coinvolte nell asma? Sono il sito dell infiammazione Sono il sito del rimodellamento

29 Rimodellamento delle piccole vie aeree per apposizione di fibre collagene Hogg J et al. NEJM 2004

30 Small airway thickening control asthma fatal asthma Carroll N et al. Am Rev Respir Dis 1993

31 Decreased decorin content in small airways in fatal asthma c fa Matsushita et al. J Pathology,

32 Extracellular matrix/mmp in small airways in fatal asthma Dolhnikoff et al. JACI 2009 OUTER WALL REMODELING

33 Roche. AJRCCM 1998

34 GOLD STANDARD: transbronchial biopsy Halwani R et al, Curr Opin Pharm 2010

35

36 Measurement of airway wall thickness VIDA software package (Dept. of Radiology, Univ. of Iowa)

37 SINTOMO Evidenza di infiammazione/rimodellamento Conseguenze funzionali

38 Functional Characteristics of Obstruction in Distal Airways Relatively small increase in total resistance Premature airway closure & air trapping Regional heterogeneity

39 RV (L) FVC as a measure of air trapping in the small airways NORMAL AIR TRAPPING 4.0 FVC FVC r = 0.71 p = RV RV mean Rp (cmh 2 O/ml/min) Contoli M. et al. Allergy 2010 Kraft M. et al. AJRCCM 2001

40 ZONE DI AIR TRAPPING INSPIRAZIONE ESPIRAZIONE

41 Ventilation heterogeneity in asthma t t Homogeneous lung Heterogeneous lung (t 1 = t 2 = t 3 = t 4 = t n ) (t 1 t 2 t 3 t 4 t n ) Multi-Breath N 2 Wash-Out Conductive (Scond) and acinar (Sacin) airway compartments

42 V/Q inequality as measured by AaDO2 may be a marker of small airway involvement in patients with moderate to severe asthma using inhaled corticosteroids and long-acting b-agonists and that this measurement may reflect different levels of asthma control better than more traditional markers of large airway involvement. Ann Allergy Asthma Immunol 112 (2014) 551e562

43 DEFINIZIONE DI ASMA: 2002

44 Recettori corticosteroidei Recettori beta-2 adrenergici Generation 0 Generation Adcock AJRCCM 1996 Barnes Nature 1982

45 ASMA FATTORI CHE CONDIZIONANO EFFICACIA DEI FARMACI NELLE PICCOLE VIE AEREE Il diametro delle particelle e un fattore critico nella somministrazione di farmaci ad azione topica polmonare, poiche influenza la quantita di farmaco che raggiunge il sito di azione

46 1,5µm (Extrafine) 3µm 6µm Am J Respir Crit Care Med Dec 15;172(12):

47 Formulazioni extrafine in commercio in italia Beclometasione dipropionato (100 microgr) Ciclesonide (100 e 200 microgr) Formoterolo (12 microgr) Beclometasone/formoterolo (100/6 microgr)

48

49 Effects of BDP/FF extrafine combination on small airways BDP/F 100/6µg, two puffs b.i.d. FP/SALM two puffs b.i.d. 125/25µg, # p<0.08 vs. baseline CC: closing capacity (Scichilone et al. Allergy 2010)

50

51 Il corretto utilizzo del device è cruciale per il controllo della malattia Incorrect device use leads to uncontrolled disease and increased costs The reasons for incorrect use are multifactorial and include: Features of the device (e.g. how medication is dispensed, the formulation) Level of physical skill, strength, dexterity, lung capacity and co-ordination required to operate the device correctly Patient beliefs and preferences Knowledge of the healthcare professional about specific devices and their features and benefits Education provided to the patient Cultural barriers (e.g. some CFC-free inhalers contain alcohol) The Inhaler Error Steering Committee, et al. Respir Med 2013

52 Richiedono un trattamento target. Le formulazioni extrafine hanno dimostrato elevata capacita di raggiungere le vie aeree periferiche Conclusioni Le piccole vie aeree non sono una silent zone Sono sede di infiammazione e rimodellamento La loro compromissiome ha conseguenze funzionali e porta alla comparsa di sintomi respiratori Hanno un ruolo chiave nell asma severo non controllato

53 GRAZIE PER L ATTENZIONE ge.carpagnano@live.it