Piccole vie aeree e devices

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1 Dipartimento Biomedico di Medicina Interna e Specialistica Piccole vie aeree e devices Nicola Scichilone

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3 Vie aeree centrali > 2 mm diametro Vie aeree periferiche < 2 mm diametro Trachea

4 VIE AEREE INFERIORI somma delle aree delle sezioni trachea bronchi bronchioli bronchioli terminali bronchioli respiratori dotti alveolari sacchi alveolari

5 Le piccole vie aeree hanno un ruolo nell asma? Quanto pesa la scelta del device nella gestione dell asma?

6 Le piccole vie aeree hanno un ruolo nell asma? Vi è evidenza di infiammazione nelle piccole vie aeree? Vi è evidenza di rimodellamento nelle piccole vie aeree? L infiammazione e il rimodellamento delle piccole vie aeree si traducono in alterazioni funzionali? Le alterazioni funzionali delle piccole vie aeree si traducono nella comparsa di sintomi respiratori?

7 Vi è evidenza di infiammazione nelle piccole vie aeree?

8 Infiammazione allergica e piccole vie aeree nell asma Large airways Small airways Parenchyma Hamid et al. JACI, 1997

9 Burgel PR et al. Eur Respir Rev 2009

10 OSSIDO NITRICO NELL ARIA ESALATA Teflon tubing Chemiluminescence analyser O 3 Ozone generator Pump Mouth piece Resistance ~5cm H 2 0 Photomultiplier Chart recorder NO + O 3 NO 2 + O 2 NO 2 NO2 +

11 OSSIDO NITRICO (NO) Measurements of NO at multiple exhalation flows associated with specific calculation allow to obtain data regarding NO concentration from different lung compartments: conductive airway compartment respiratory bronchioles and alveoli compartment Van Veen IH et al. Eur Respir J 2006; Brindicci C et al, ERJ 2005 and Chest 2007

12 ASTHMA CONTROL TEST (ACT) ASTHMA CONTROL TEST (ACT) L NO alveolare si associa al mancato controllo dell asma nell asma lieve Alveolar NO r=0.15 p= r=0.24 p= Bronchial NO (ppb) Alveolar NO (ppb) Scichilone N et al. JACI 2013

13 Vi è evidenza di rimodellamento nelle piccole vie aeree?

14 Rimodellamento delle piccole vie aeree nell asma lieve Nihlberg K. et al. Thorax 2010

15 GOLD STANDARD: transbronchial biopsy Halwani R et al, Curr Opin Pharm 2010

16 Imaging e valutazione dello spessore della parete bronchiale VIDA software package (Dept. of Radiology, Univ. of Iowa)

17 % del diametro Misure HRCT dello spessore della parete delle vie aeree 17 asmatici di grado moderato/grave Spessore parietale Diametro 50 p< totale <2 mm >2 mm Scichilone et al, submitted

18 Ispessimento delle strutture centrolobulari all immagine HRCT nell asma 1. Infiammazione peribronchiolare 2. Compressione mucoide intrabronchiolare 3. Rimodellamento della parete bronchiolare Lee YM et al. Chest 2004

19 HRCT in pazienti con asma quasi fatale 1 = lieve; 2 = moderata a severa; 3 = asma quasi fatale Lee YM et al. Chest 2004

20 Riduzione delle fibre elastiche del polmone distale nelll asma grave Mauad T et al, Am J Respir Crit Care Med 2004

21 L infiammazione e il rimodellamento delle piccole vie aeree si traducono in alterazioni funzionali?

22 Peripheral Airways Resistance (cm H2O/ml/min) Resistenze periferiche nell asma mediante tecnica broncoscopica 0,1 0,075 0,05 0,025 0 asthma normal Wagner EM et al, Am Rev Respir Dis 1990

23 Resistenze periferiche dopo stimolo allergico e non allergico in asmatici e non asmatici House dust mite challenge Methacholine challenge Small Airway Function in a Sheep Figure 2. Peripheral airway responses to allergic and non-allerg ic stimuli are isolated to treated lung segments. M two spatially separate lung segments in sheep sensitized to house dust mite (HDM). (a) Percent change in peripheral airway resis resistance after saline following either HDM challenge or novan treatment. der (b) Velden Percent change et al. in PLoS R p fromone saline 2011 following in methacholine (MCh) or no treatment. The doses of methacholine represented on the x-axis are the percentages of methacholine w

24 Compressione dinamica delle vie aeree Fine-inspirazione Espirazione forzata Pintrapl Pintrapl Palv Palv Palv = P intrapl + P ritorno elastico

25 Air trapping and iperinsufflazione polmonare TLC FRC 3 residual volume FRC 2 FRC 1 Elastic load Inspiratory muscle weakness Reduced V T expansion Early ventilatory limitation to exercise Dyspnea

26 DEFINIZIONE: 2006

27 Le alterazioni funzionali delle piccole vie aeree si traducono in sintomi respiratori?

28 Alterazioni funzionali delle piccole vie aeree e gravità dell asma FEV 1 /FVC % predicted FEV 1 /FVC % predicted Sorkness RL et al. J Appl Physiol 2008

29 Alterazioni funzionali delle piccole vie aeree e gravità dell asma Air trapping Jarjour N et al. AJRCCM 2012

30 Alterazioni funzionali delle piccole vie aeree e gravità dell asma Busacker A et al. CHEST 2009

31 Definizione dell asma: 2002 There is evidence of both acute and chronic inflammation that is irregularly distributed throughout the airways, including the smallest airways (less than 2 mm in diameter), and the parenchyma. This wide distribution of inflammation carries implications for delivery of inhaled medications to the appropriate areas of the lung.

32 I fattori che condizionano la deposizione polmonare Erogatore Dimensioni delle particelle

33 Il corretto utilizzo del device è cruciale per il controllo della malattia Incorrect device use leads to uncontrolled disease and increased costs The reasons for incorrect use are multifactorial and include: Features of the device (e.g. how medication is dispensed, the formulation) Level of physical skill, strength, dexterity, lung capacity and co-ordination required to operate the device correctly Patient beliefs and preferences Knowledge of the healthcare professional about specific devices and their features and benefits Education provided to the patient Cultural barriers (e.g. some CFC-free inhalers contain alcohol) The Inhaler Error Steering Committee, et al. Respir Med 2013

34 Deposizione di radiomarcato in soggetto con tecnica inalatoria scorretta

35 Le indicazioni sulla scelta del device sono minime Despite the importance of device choice, very little guidance is given in current asthma and COPD treatment guidelines on: The importance of the device Selecting an appropriate device Outcomes in relation to specific devices Treatment adherence with different inhaler devices Switching of different devices GINA, Global Initiative for Asthma. GOLD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.

36 Evoluzione dei sistemi di somministrazione dei farmaci per via inalatoria

37 The Original Metered Dose Inhaler Medihaler-Epi TM - Approved March 9, 1956

38 L evoluzione tecnologica dei DPI Il primo inalatore di polvere secca 1940 The SpinHaler 1971

39 Vantaggi e limiti dei diversi erogatori Scichilone et al. Patient Pref Adher 2010

40 Cosa si chiede al device? Consentire il raggiungimento da parte del farmaco della zona bersaglio Migliorare l aderenza alla terapia

41 Deposizione del farmaco in funzione delle dimensioni delle particelle Laube B et al, Eur Respir J 2011

42 Diametro aerodinamico mediano di massa (MMAD) Per descrivere la dimensione delle particelle che costituiscono un aerosol si indica il diametro (in µm) che divide in due (mediano) la distribuzione della massa delle particelle della nube aerosolica.

43 Dimensioni delle particelle e formulazione Steroidi inalatori Associazioni ICS/LABA Derendorf, Eur Respir J 2006 Fabbri et al, Expert Opin. Pharmacother. 2008

44 Dimensioni delle particelle e deposizione Martin, J Allergy Clin Immunol 2002

45 Sviluppo della formulazione extrafine Propellant (evaporation) Actuation Drug particles Solution (propellant + nonvolatile component + drugs) Required particle size Non-volatile component Scichilone N et al. J Asthma Allergy 2013

46 Soluzione, sospensione e formulazione EXTRAFINE solution suspension suspension

47 Recettori corticosteroidei Recettori beta-2 adrenergici Generation 0 Generation Adcock AJRCCM 1996 Barnes Nature 1982

48 Percentage LA COMBINAZIONE E PIU EFFICACE DEI SINGOLI COMPONENTI EROGATI SEPARATAMENTE Moderate-severe asthmatics, 6 months treatment Symptom-free days p<0.002 p< % Days asthma control p<0.05 p< Combi Separate BDP 400/ / μg Combi Separate BDP 400/ / μg Huchon G et al. Resp Med 2009

49 INALATORI A POLVERE SECCA NEXThaler Turbohaler Diskus

50 Le dimensioni delle particelle BDP/F sono più piccole rispetto alle altre combinazioni fisse Scichilone N et al. J Asthma Allergy 2013

51 Scintigrafia con farmaco marcato NEXThaler mostra elevata deposizione bronchiale in tutto l albero bronchiale Soggetto sano Asma COPD Mariotti et al, abstract presented at ERS Congress 2011

52 Usability evaluation of NEXThaler Cross over trial 66 asthmatic patients with no previous experience of using DPIs After reading the patient information leaflet, patient performed two inhalation Device-use errors and device preference were assessed through video recording and a standardized questionnaire Voshaar T et al, J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2013

53 Pazienti che hanno inalato senza fare errori (%) Usability study - risultati Participanti che hanno completato l inalazione senza commettere errori (nessun errore, nessun errore critico # ) * * Nessun errore Nessun errore critico Un numero maggiore di pazienti ha utilizzato NEXThaler senza commettere errori (p<0.001 vs Diskus and Turbohaler al primo e secondo utilizzo) 10 0 NEXThaler Diskus Turbohaler Primo utilizzo NEXThaler # Errore critico era definito che causava il mancato rilascio della dose Diskus Turbohaler Secondo utilizzo *p<0.001 vs Diskus e Turbohaler Considerando solo gli errori critici, una maggior % di pazienti non ha commesso errori con NEXThaler, sebbene le differenze non siano statisticamente significative. Voshaar T et al, J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2013

54 Asthma not responsive to treatment Nocturnal asthma Recurrent exacerbation spirometry Suspected small airway phenotype? No Yes Search for comorbid conditions Reassess therapy No Wash-out test IOS Alveolar NO TREAT AS APPROPRIATE Yes

55 Le piccole vie aeree hanno un ruolo nell asma Vi è evidenza di infiammazione nelle piccole vie aeree Vi è evidenza di rimodellamento nelle piccole vie aeree L infiammazione e il rimodellamento delle piccole vie aeree si traducono in alterazioni funzionali Le alterazioni funzionali delle piccole vie aeree si traducono in sintomi respiratori