Allegato A al Decreto n. 148 del 2 dicembre 2013 pag. 1/22

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1 1/22 PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO ASSISTENZIALE (PDTA) DEL PAZIENTE ADULTO AFFETTO DA INFEZIONE DA HIV/AIDS NELLA REGIONE VENETO INDICE 1. Premessa Dati epidemiologici e impatto sulla spesa Dati epidemiologici Impatto sulla spesa farmaceutica regionale Obiettivo del PDTA Gestione del paziente affetto da malattia HIV/AIDS Percorso diagnostico Diagnostica virologica Determinazione delle sottopopolazioni linfocitarie Test genotipici di resistenza a HIV Percorso terapeutico Preparazione del paziente Gestione della terapia Scelta del regime farmacologico Ottimizzazione della terapia antiretrovirale Il fallimento terapeutico Il fallimento virologico Monitoraggio e sorveglianza della prescrizione Normativa e gestione dei flussi Attività della farmacia ospedaliera Valutazione e riesame del PDTA Bibliografia...16 Appendice Appendice

2 2/22 1. PREMESSA Con l introduzione nella pratica clinica della terapia antiretrovirale ad elevata efficacia (cart), la storia naturale dell infezione da HIV si è modificata mostrando sia una significativa riduzione della mortalità/morbilità HIV-correlata, che un aumento della sopravvivenza, tanto che oggi si parla di infezione cronica da HIV e di terapie a lungo termine. Ne consegue che oggi l approccio al paziente HIV positivo richiede una serie di passaggi obbligati: la selezione di una terapia antiretrovirale massimamente efficace, la gestione della terapia nel tempo con un attenzione alle complicanze morfologiche, metaboliche, cardiovascolari, nonché all aderenza e alla presenza di comorbidità come le coinfezioni, e al cosiddetto aging indotto da HIV stesso. 2. DATI EPIDEMIOLOGICI E IMPATTO SULLA SPESA 2.1. DATI EPIDEMIOLOGICI Dal 1982, anno della prima diagnosi di AIDS in Italia, al 31 dicembre 2010, sono stati notificati al Centro Operativo AIDS (COA) casi cumulativi di AIDS. Di questi, (77,3%) erano di sesso maschile, 773 (1,2%) in età pediatrica (<13 anni) o con infezione trasmessa da madre a figlio, e (8,5%) erano stranieri. L età media alla diagnosi di AIDS, calcolata solo tra gli adulti, era di 35 anni (range: anni) per i maschi e di 33 anni (range: anni) per le femmine. Per quanto riguarda la Regione del Veneto, dal 1984 ad oggi (dati aggiornati al 31 dicembre 2011) sono stati diagnosticati, dalle strutture di assistenza della Regione, un totale di casi di AIDS, di cui (89,1%) residenti nel Veneto e 395 (10,9%) non residenti. Nello stesso periodo sono stati segnalati da altre Regioni altri 275 casi di AIDS riconducibili a persone residenti nel Veneto (portando a i casi dei residenti). Il Sistema di Sorveglianza Regionale per infezione da HIV (SSRHIV), istituito in Veneto a partire dal 1988, ha permesso di segnalare al , nuove diagnosi di HIV. Nel 2011 si sono verificati 231 nuovi casi di infezione da HIV (verosimile sottostima per ritardo di notifica), mentre nel 2010 ne erano stati notificati 317 (grafico 1). Grafico 1 Diagnosi di infezione da HIV per anno di prima positività e sesso nella Regione Veneto Maschi Femmine tot <

3 3/22 Nell ultimo anno si è pertanto avuto un tasso di incidenza al di sotto di 5 casi ogni abitanti. Il 30,3% dei nuovi casi è straniero, con una percentuale più che raddoppiata rispetto al 1996 quando era pari al 13,3%. La diffusione del virus è più rilevante nei maschi; la proporzione di femmine infettate sul totale dei casi è del 28% e oscilla fra il 22% del 2009 e il 37% del Il rapporto maschi/femmine assume quindi valori compresi tra i 1,5 e i 3,5 maschi infettati per ogni femmina con diagnosi di HIV. I tassi specifici per sesso mostrano nel 2011 un incidenza per gli uomini pari a 7/ residenti, mentre per le donne è di circa 2,5/ abitanti. Nel periodo la maggior parte dei nuovi casi HIV si concentra nelle classi di età anni (37%) e anni (31%). Nel corso degli anni è notevolmente diminuita la quota di nuove infezioni nelle classi di età più giovani (15-34 anni), mentre è aumentata nelle classi centrali (35-64 anni). Inoltre, dal 1988 al 2010, l età media della diagnosi è progressivamente aumentata passando dai 27 ai 38 anni. Nei primi anni di sorveglianza l epidemia risultava essere esclusivamente a carico delle persone che facevano uso iniettivo di droghe (80% dei casi). Dal 1996 il fattore di rischio predominante è rappresentato dai rapporti sessuali sia di tipo eterosessuale (44%), che omosessuale (27%) a fronte del 7% per uso di droghe e un restante 22% di cause non note. Il test HIV è effettuato dal 30% delle donne tra i 20 e 35 anni di età e dal 10% degli uomini coetanei. La probabilità di non sviluppare AIDS a dieci anni dalla diagnosi di infezione da HIV è passato dal 64%, per diagnosi poste nel quinquennio , al 75%, per quelle tra , raggiungendo l 85% negli anni Inoltre, la probabilità di sopravvivenza a due anni da una diagnosi di AIDS, che fino al 1996 era intorno al 40%, ha raggiunto il 68% per coloro che si sono ammalati tra il 1996 e il 2000 e raggiunge l 88% per coloro che hanno contratto la malattia nel periodo Il divario è maggiore a cinque anni, passando da meno del 20% del periodo pre-cart a oltre l 85% per i casi di AIDS diagnosticati negli ultimi 6 anni (periodo tabella 1). Tabella 1 Probabilità di sopravvivenza dei casi di AIDS residenti per anno di diagnosi. Regione Veneto ( ) Anno di diagnosi Dopo 2 anni dalla diagnosi Dopo 5 anni dalla diagnosi < % 10% % 17% % 58% % 69% % 85% Un recente studio di sorveglianza delle attività cliniche dei Centri di Malattie Infettive del Veneto ha evidenziato che nel 2011 sono stati seguiti complessivamente pazienti HIV positivi (di cui 384 diagnosticati nel corso dello stesso anno): erano già in cart e 328 hanno iniziato la terapia nel Nei pazienti in trattamento la carica virale risultava soppressa con una percentuale tra 85 e 91%. L aumento dell età alla prima diagnosi di HIV, espressione di una scarsa consapevolezza del rischio, rende necessaria una maggiore sensibilizzazione. La diagnosi precoce, oltre a determinare il rallentamento dell evoluzione in AIDS e ridurre il numero di decessi, limita l espansione di quel serbatoio di soggetti infetti, fonte inconsapevole di contagio.

4 4/ IMPATTO SULLA SPESA FARMACEUTICA REGIONALE I farmaci antiretrovirali hanno un impatto importante sulla spesa farmaceutica ospedaliera regionale dovuto da una parte alla cronicizzazione della malattia e dall altra dal numero dei nuovi casi diagnosticati ogni anno. La spesa regionale per l intera categoria dei c-art nel 2012 è stata di (+3,5% rispetto all anno precedente), rappresentando il 10,1% dell intera spesa farmaceutica ospedaliera regionale. 3. OBIETTIVO DEL PDTA In questo scenario piuttosto complesso, caratterizzato da dati epidemiologici che ci indicano che l infezione da HIV/AIDS non solo non è stata eradicata ma è in costante crescita, si configura la proposta di definire un Percorso Diagnostico Terapeutico del paziente affetto da HIV positivo come strumento di governo dei processi assistenziali in carico ai Centri di Malattie Infettive della Regione Veneto per fornire un omogeneo iter di cura con modalità di accesso ai servizi e di trattamento clinico rendendo ottimale il rapporto tra costi dei servizi e ritorno in termini di salute, nel rispetto della centralità del paziente e della sua patologia. Il presente documento quindi nasce dalla collaborazione di un Gruppo di lavoro costituito da infettivologi, farmacisti, epidemiologi della Regione Veneto, per perseguire i seguenti obiettivi strategici: mantenimento e miglioramento della salute dei pazienti; miglioramento continuo della qualità dell assistenza; miglioramento dell accessibilità dei pazienti ai servizi sanitari; razionalizzazione dell utilizzo delle risorse impiegate. Il documento è da intendersi come strumento plastico, suscettibile di variazioni periodiche, alla luce di evidenze cliniche e dei nuovi farmaci che apportino novità significative alle linee di indirizzo qui espresse. Le raccomandazioni sono state prodotte considerando le più recenti linee di indirizzo nazionali e internazionali e vengono accompagnate nel testo dalla specifica del livello di forza della raccomandazione (A, B, C) e del livello di qualità dell evidenza (I, II, III) come riportato in tabella 2. Tabella 2 Livello di evidenza e forza delle raccomandazioni Forza della raccomandazione A (fortemente raccomandato) B (moderatamente raccomandato) C (opzionale) Livello di evidenza LIVELLO I: I dati sono ricavati da almeno uno studio controllato e randomizzato con potenza sufficiente o da metaanalisi di studi controllati. LIVELLO II: I dati sono ricavati da ricerche non randomizzate o da studi osservazionali di coorte. LIVELLO III: Raccomandazione basata su rassegne casistiche o sul consenso di esperti. 4. GESTIONE DEL PAZIENTE AFFETTO DA MALATTIA HIV/AIDS La Legge 135/90 a ha sancito il ruolo centrale e pressoché univoco dei Centri di Malattie Infettive nella diagnosi e cura dei pazienti con infezione da HIV. Il continuo ingresso di nuovi casi,e la disponibilità di sempre più efficaci terapie farmacologiche, hanno aumentato il carico di lavoro e i costi dell assistenza sanitaria in carico ai Centri di Malattie Infettive tanto da rendere strategico per la Regione Veneto a Piano degli interventi urgenti in materia di prevenzione e lotta all AIDS. GU n 132, 8 Giugno 1990.

5 5/22 standardizzare e ottimizzare la gestione del paziente affetto da HIV/AIDS e valutare il grado di appropriatezza delle prestazioni e delle attività assistenziali che costituiscono l iter di cura di questi pazienti. Il percorso assistenziale è rappresentato dall attività di diagnosi (che inizia con l offerta del test HIV) e dall offerta di terapie antiretrovirali PERCORSO DIAGNOSTICO Le Unità Operative di Malattie Infettive fungono da Centri per la diagnosi di infezione da HIV nei soggetti a rischio di contrarre l infezione. Le procedure per l esecuzione del test HIV sono normate dal Documento della Conferenza Stato-Regione b e comprendono: - un counselling adeguato, somministrato da personale formato allo scopo; - procedure stringenti per assicurare la privacy; - l ottenimento del consenso informato; - procedure di registrazione e conservazione dei dati raccolti. Da molti anni, inoltre, i Centri di Malattie Infettive del Veneto partecipano al Servizio Regionale di Sorveglianza della Infezione da HIV, segnalando e registrando nel database Regionale i nuovi casi di infezione diagnosticati DIAGNOSTICA VIROLOGICA La concentrazione di HIV-RNA nel plasma (viremia o carica virale) si pone come marcatore surrogato e consente di predire il rischio di progressione clinica dell infezione (marcatore prognostico) e di valutare l entità della risposta terapeutica (marcatore di efficacia). L obiettivo principale della terapia antiretrovirale di combinazione, in tutte le classi di pazienti, consiste nel ridurre la viremia a valori non misurabili (non rilevabilità, undetectability), e mantenerla per il maggior tempo possibile [AII]. Per convenzione, e nonostante la disponibilità di test ad altissima sensibilità, si ritiene comunemente che il valore di viremia inferiore a 50 copie/ml rappresenti la soglia di non rilevabilità con un riconosciuto rilievo clinico. Al momento le linee guida suggeriscono di attenersi nei criteri di valutazione del fallimento virologico almeno alla soglia di 50 copie/ml, confermata in almeno due determinazioni [AI]. Nei pazienti naive in follow-up o sottoposti ad un regime terapeutico stabilizzato e di successo, la carica virale dovrebbe essere determinata ogni 3/4 mesi. All inizio del percorso terapeutico la viremia dovrà essere misurata dopo 4 settimane dall inizio della terapia per verificare l efficacia iniziale del trattamento. In tale momento, se la terapia è efficace, si dovrebbe ottenere una riduzione pari ad almeno 1 Log10 rispetto al basale [AII]; il test deve poi essere ripetuto ogni 4-8 settimane, fino al raggiungimento del valore di non determinabilità [BII]. Il mancato raggiungimento di valori non rilevabili a 6 mesi oppure un incremento della viremia dopo iniziale soppressione suggeriscono l opportunità di interventi volti a: incrementare l aderenza del paziente al trattamento [AII], valutare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci (biodisponibilità) [BIII] e le eventuali interazioni farmacologiche [AII], considerare l esecuzione di test di resistenza ai farmaci antivirali DETERMINAZIONE DELLE SOTTOPOPOLAZIONI LINFOCITARIE La quantificazione della conta linfocitaria CD4+ è un marcatore prognostico essenziale. Essa consente di determinare l indicazione all inizio della terapia antiretrovirale e all inizio o alla sospensione delle profilassi delle infezioni opportunistiche [AI]. La conta dei CD4+ rappresenta l indicatore migliore di un rischio di sviluppare patologie AIDS correlate, più attendibile della determinazione di HIV-RNA in pazienti in b Documento di consenso sulle politiche di offerta e le modalità di esecuzione del Test per HIV in Italia Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato le Regioni e le Province Autonome di Trento e Bolzano. Intesa 27 luglio GU n 191 del 18 Agosto 2011.

6 6/22 trattamento con antiretrovirali. Qualsiasi decisione clinica dovrebbe essere presa sulla scorta di almeno due misurazioni consecutive [AII]. In seguito a sospensione della terapia antiretrovirale si registra solitamente un rapido incremento della viremia ed un successivo decremento della conta dei CD4. Pertanto qualora la terapia dovesse essere interrotta, è importante ripetere la conta dei CD4 con una frequenza maggiore (esempio, ogni 1-2 mesi) TEST GENOTIPICI DI RESISTENZA A HIV-1 Il test di resistenza rappresenta uno strumento diagnostico irrinunciabile per un corretto approccio terapeutico finalizzato al mantenimento per lungo tempo della viremia non rilevabile, e dell omeostasi immunitaria e clinica [AI]. L utilizzo del test di resistenza sul quale basare la scelta della terapia di prima linea nei pazienti naive può presentare un vantaggio in termini di costo-efficacia laddove, ed è il caso italiano, la prevalenza di resistenze nella popolazione infetta sia superiore a 1%; allo stesso modo, in caso di fallimento virologico, la scelta di successive linee terapeutiche basata sul test di resistenza presenta un vantaggioso rapporto costo-efficacia. Per questi motivi, l impiego dei test di resistenza è attualmente raccomandato sia per la scelta della terapia di prima linea [AII] che per la scelta della terapia alternativa in caso di fallimento virologico [AI]. I pazienti pretrattati in fallimento virologico andrebbero sottoposti a test di resistenza in presenza di livelli viremici almeno pari a 500 copie/ml e mentre la terapia è in corso. In caso di sospensione il test di resistenza va eseguito non oltre le 4 settimane dalla interruzione PERCORSO TERAPEUTICO Il paziente con infezione da HIV deve essere preso in carico dai Centri di Malattie Infettive dove è disponibile personale sanitario competente nella gestione di tutte le problematiche legate alla storia dell infezione da HIV/AIDS. Pertanto, l iter di cura del paziente include: - la visita iniziale e la valutazione clinica alla diagnosi (tabella 3); - le visite successive; - gli esami ematochimici ed immunovirologici (Appendice1); - l inizio del trattamento ed il suo monitoraggio (Appendice1). Tabella 3 Valutazione clinica alla diagnosi - Anamnesi ed Esame fisico (Peso Altezza, BMI, Circonferenza addominale, PAO) - Valutazione psico-sociale - Esame neuropsicologico - Framingham score - FRAX-score PREPARAZIONE DEL PAZIENTE In questo ampio sistema organizzativo, la specifica preparazione del paziente all inizio della terapia antiretrovirale è un momento particolarmente cruciale in cui devono essere garantiti al paziente: un colloquio da effettuarsi all insegna della privacy con il tempo necessario alla comprensione, all ascolto e alla risposta alle domande del paziente; la spiegazione dettagliata del razionale della terapie di combinazione e dei motivi per i quali è opportuno e/o necessario iniziare la cart;

7 7/22 la discussione sulla tipologia della cart scelta, le motivazioni che hanno portato a tale scelta, i suoi benefici nonché i limiti, con particolare attenzione ai possibili effetti collaterali dei singoli farmaci e delle varie combinazioni; un analisi sul significato e l importanza dell aderenza alla terapia in tutti i suoi aspetti e le conseguenze di una mancata aderenza GESTIONE DELLA TERAPIA La terapia antiretrovirale viene prescritta dall Infettivologo che ha in carico il paziente e che opera nei Centri regionali autorizzati. Nell ottica di agevolare il paziente, sarà di volta in volta consegnata la terapia sufficiente a garantire una compliance ottimale, rispettando il quantitativo massimo erogabile che non può superare i 3 mesi, coerentemente con il follow up clinico. Durante l erogazione sarà stabilito assieme al paziente, il termine temporale per accedere nuovamente al Centro di riferimento, in modo da essere certi che la terapia consegnata sia sufficiente per tutto il periodo considerato. L'aderenza sub-ottimale alla terapia è associata a progressione clinica di malattia, morte, regimi terapeutici complessi, costi sanitari più elevati e rischio di trasmissione di HIV. La valutazione e il sostegno dell'aderenza alla terapia cart costituiscono, quindi, elementi fondamentali nella gestione dei pazienti HIV positivi. Non esiste un gold-standard per la misurazione della compliance, ma l'aderenza auto-riportata dal paziente, se indagata con atteggiamento non giudicante, di ruotine, è il metodo più adatto per la rilevazione dell'aderenza. Il controllo dell assunzione della terapia necessita di un approccio integrato tra medico paziente e personale infermieristico. Può essere effettuato con diverse modalità: auto-compilazione di un questionario da parte del paziente (si riporta, solo a titolo esemplificativo, un modello di questionario da somministrare al paziente -Appendice 2-) qualitativo dal medico durante la visita in modo da correggere eventuali effetti collaterali e quantitativo, mediante la verifica da parte del personale infermieristico del quantitativo del farmaco erogato nell arco di tempo considerato. Nell ottica di ridurre l incidenza delle morbilità associate alla infezione da HIV ed alla terapia cart, vengono favoriti tutti quei comportamenti che si sono dimostrati efficaci a tal riguardo, in particolare l eliminazione del fumo di sigarette, l introduzione di una dieta equilibrata, l aumento della attività sportiva, anche con il supporto di gruppi di auto-aiuto fra gli stessi pazienti. Nel box 1 sono indicate le condizioni per le quali l inizio della terapia è raccomandato. Box 1 Condizioni per le quali l inizio ella terapia cart è fortemente raccomandato: In qualsiasi paziente con AIDS (AI) o con patologia HIV correlata (gruppo B secondo CDC 1993) (AII) Nei pazienti con infezione acuta sintomatica severa (AII) soggetti asintomatici alle presenza di conta di CD4+ < 350/mm 3 (AI) o < 500/ mm 3 (AII) Indipendentemente dal valore dei linfociti CD4 nelle seguenti condizioni a) donna in gravidanza*; b) nefropatia HIV associata; c) neoplasie non AIDS-definenti; d) presenza di disordini neurocognitivi; e) coinfezione con HBV quando il trattamento dell epatite è indicato; f) condizioni che comportino elevato rischio di trasmissione secondaria (specialmente nel caso di coppie discordanti); g) nel soggetto asintomatico con CD4+> 500 in caso di rapido declino immunologico (calo dei CD4 superiore a 100 cell/mmc /anno) e/o elevata replicazione virale (> copie/ml) (AII).

8 8/22 Condizioni per le quali l inizio della terapia è moderatamente raccomandato: Nei soggetti asintomatici con CD4+ > 500 nelle seguenti condizioni: a) pazienti con epatopatia cronica HCV correlata (BII) b) età superiore ai 50 anni (BII) c) elevato rischio CV (BIII) *il proseguo della terapia a termine della gravidanza andrà valutato caso per caso Si sottolinea che esiste ampio dibattito scientifico sul timing più corretto dell inizio della terapia cart per cui le indicazioni riportate potrebbero essere riviste anche nell arco di breve tempo sulla base dei risultati degli studi in corso SCELTA DEL REGIME FARMACOLOGICO La scelta del regime iniziale deve necessariamente basarsi su: condizioni cliniche del paziente (comorbidità, assunzione di altri farmaci e quindi possibili interazioni, gravidanza, grado stimabile di aderenza); dati viro-immunologici (carica virale, test di resistenza, CD4 circolanti); caratteristiche dei farmaci (efficacia, tossicità, tollerabilità e barriera genetica). A parità di condizioni, la scelta del regime terapeutico sarà poi guidata da criteri di costo-rischio /efficacia che tengano conto anche di una strategia terapeutica a lungo termine (tabelle 4, 5 e 6). I costi dei regimi terapeutici per la 1 linea terapeutica attualmente in uso, sono stati suddivisi per livello di evidenza e forza di raccomandazione: in assenza di controindicazioni e a parità di livello di evidenza e forza di raccomandazione verrà scelto il regime a costo inferiore. Per quanto riguarda il costo dei farmaci antiretrovirali si fa riferimento a quello ospedaliero comprensivo di IVA al 10%. Si sottolinea inoltre che la prossima introduzione dei generici potrebbe modificare il costo dei regimi qui riportati. Il generico potrà essere quindi utilizzato in un ottica di riduzione dei costi. Tabella 4 Regimi terapeutici per il trattamento del paziente naive Tenofovir/Emtricitabina^ Abacavir/Lamivudina Efavirenz AI AI se HIV RNA< c/ml Atazanavir/r AI AI se HIV RNA< c/ml Darunavir/r AI BIII Lopinavir/r BI BI Nevirapina RP BI BIII Raltegravir AI BIII Rilpivirina AI se HIV RNA< c/ml BI se HIV RNA< c/ml ^ La emtricitabina può essere sostituita con 3TC e viceversa (secondo le linee guida DHHS)

9 9/22 Tabella 5 Posologia die e costo ospedaliero dei singoli antiretrovirali e delle co-formulazioni a dose fissa (IVA inclusa) Costo mese di terapia Principio attivo-formulazione cpr/die Costo die terapia^± (30 gg) ^± Abacavir 2 7,49 224,58 Abacavir / Lamivudina 1 13,27 398,19 Abacavir / Lamivudina / Zidovudina 2 16,69 500,66 Atazanavir 1 (300 mg) 11,10 332,97 Atazanavir 2 (200 mg) 16,78 503,32 Darunavir 2 (400 mg) 11,62 348,69 Darunavir 2 (600 mg) 17,60 528,00 Didanosina 1 (250 mg) 3,27 97,98 Didanosina 2 (125 mg) 3,27 98,00 Didanosina 1 (400 mg) 5,23 156,77 Didanosina 2 (200 mg) 5,23 156,79 Efavirenz 1 7,15 214,46 Enfuvirtide 2 (flaconi) 45, ,37 Etravirina 2 13,20 396,00 Fosamprenavir 2 10,54 316,29 Indinavir 6 (400 mg) 9,09 272,73 Lamivudina 2 (150 mg) 2,88 86,46 Lamivudina 1 (300 mg) 2,88 86,46 Lamiduvina / Zidovudina 2 4,72 141,50 Lopinavir / Ritonavir 4 ( mg) 11,92 357,62 Maraviroc* 2 (150 o 300 mg) 30,11 903,16 Nevirapina e nev RP 1 (400 mg) 6,27 188,10 Nevirapina e nev RP 2 (200 mg) 6,27 188,21 Raltegravir 2 17,38 521,26 Rilpivirina 1 7,69 230,70 Rilpivirina / Emcitrabina / Tenofovir Disoproxil 1 21,70 650,86 Ritonavir Variabile (booster 100 mg) 0,83 24,97 Saquinavir 4 (500 mg) 10,24 307,26 Stavudina 2 (30 mg) 4,36 130,95 Stavudina 2 (40 mg) 4,51 135,31 Tenofovir 1 9,23 276,98 Tenofovir / Emtricitabina 1 14,63 438,86 Tenofovir / Emtricitabina / Efavirenz 1 21,78 653,32 Tipranavir 4 24,12 723,72 Zidovudina 2 (250 mg) 4,00 120,12 ^ Si sono considerati i prezzi di cessione ospedaliera o se presenti i prezzi di aggiudicazione da gara regionale ± Arrotondamento dei costi alla seconda cifra decimale * Il dosaggio di maraviroc viene dimezzato (monosomministrazione di una cps da 150 mg/300 mg) e di conseguenza anche il costo terapia, in caso venga somministrato in associazione a IP o nei pazienti con Clearence < 80ml/min. Tabella 6

10 10/22 Costi ospedalieri dei regimi terapeutici per il paziente naive suddivisi a per livello di evidenza e forza di raccomandazione (IVA inclusa) Regime terapeutico Cpr/die Costo/die terapia Costo/mese terapia (30 gg) AI (livello di raccomandazione) Abacavir/Lamivudina + Efavirenz** 2 20,42 612,64 Tenofovir/Emtricitabina/Rilpivirina** 1 21,70 650,86 Tenofovir/Emtricitabina/Efavirenz* 1 21,78 653,32 Tenofovir/Emtricitabina + Efavirenz 2 21,78 653,32 Tenofovir/Emtricitabina + Rilpivirina** 2 22,32 669,56 Tenofovir/Emtricitabina +Atazanavir (300 mg) + Ritonavir (100 mg) 3 26,56 796,80 Tenofovir/Emtricitabina + Darunavir (2 x 400 mg) + Ritonavir (100 mg) 4 27,08 812,52 Abacavir/Lamivudina+Atazanavir (300 mg) + Ritonavir (100 mg)** 3 25,20 756,13 Tenofovir/Emtricitabina +Raltegravir 3 32,00 960,12 BI (livello di raccomandazione) Tenofovir/Emtricitabina + Nevirapina RP 2 20,90 627,07 Abacavir/Lamivudina +Rilpivirina** 2 20,96 628,89 Abacavir/Lamivudina + Lopinavir/rtv 5 25,19 755,81 Tenofovir/Emtricitabina + Lopinavir/rtv 5 26,55 796,48 BIII (livello di raccomandazione) Abacavir/Lamivudina + Nevirapina RP 2 19,54 586,29 Abacavir/Lamivudina +Darunavir (2 x 400mg) + Ritonavir (100 mg) 4 25,73 771,85 Abacavir/Lamivudina +Raltegravir 3 30,65 919,44 ^ Si sono considerati i prezzi di cessione ospedaliera o se presenti i prezzi di aggiudicazione da gara regionale ±Arrotondamento dei costi alla seconda cifra decimale. *La coformulazione in singola compressa di Tenofovir/Emtricitabina/Efavirenz non è registrata in Europa per i pazienti naive. ** Se HIV RNA < c/ml OTTIMIZZAZIONE DELLA TERAPIA ANTIRETROVIRALE Nel paziente che abbia raggiunto una stabile soppressione della replicazione virale (HIV-RNA <50 copie/ml da almeno 12 mesi) possono essere prese in considerazione strategie di semplificazione ed ottimizzazione della cart, tenendo presente che il primo criterio irrinunciabile è il mantenimento dell efficacia virologica e che al momento le evidenze scientifiche a riguardo non sono complete e le linee guida internazionali e nazionali non prevedono che questa strategia sia praticabile in tutti i pazienti, ma piuttosto a casi selezionati di pazienti Queste strategie devono rispondere alla necessità di migliorare la qualità di vita (QoL) delle persone HIV positive agendo sulla riduzione delle tossicità a medio e lungo termine dei farmaci antiretrovirali, sul numero di compresse/somministrazioni quotidiane; sulle interazioni farmacologiche, sul miglioramento dell aderenza per ridurre il rischio di fallimento della terapia. Dovrà anche essere rispettato un criterio di costo/efficacia del nuovo regime proposto rispetto a quello originario. In particolare si parla di semplificazione gestionale quando si prevede una riduzione del

11 11/22 numero/somministrazioni di compresse giornaliere, ma sempre ricorrendo ad uno schema di terapia a 3 farmaci, e di semplificazione schematica quando si prevede la riduzione del numero dei farmaci antiretrovirali impiegati. In questa prospettiva si pongono i regimi di de-intensificazione, come la duplice terapia (p.e. PI/rtv + lamivudina, PI/rtv + raltegravir, PI/rtv + maraviroc) e la monoterapia. Per quanto riguarda quest ultima, gli inibitori della proteasi (lopinavir/ritonavir: 2 cpr BID; darunavir/ritonavir: 800/100 mg/die QD), per l alta barriera genetica che li caratterizzano, appaiono come possibili candidati a questo tipo di scelta. Il razionale di tali strategie consiste nel tentativo di ridurre le tossicità associate agli NRTI, di facilitare l aderenza del paziente e di ridurre i costi del trattamento stesso. Queste iniziative terapeutiche, salvo i casi in cui la tossicità degli NRTI induca alla loro sospensione, devono pertanto essere riservate a gruppi di pazienti attentamente selezionati senza storia di fallimento virologico, con viremia non rilevabile (<50 copie/ml) da almeno 12 mesi, con buon recupero immunologico e nadir dei CD4+ >100 cellule/μl, che abbiano sempre dimostrato una buona aderenza alla terapia ARV, che siano stabilmente in trattamento con IP e privi di mutazioni di resistenza agli IP (determinata prima dell inizio del trattamento antiretrovirale). La selezione dei pazienti da candidare a queste strategie terapeutiche va fatta dall Infettivologo sulla base dei parametri sopra indicati e del proprio giudizio clinico. In ogni caso, in questi pazienti è necessario un iniziale (primi 3 mesi) stretto monitoraggio virologico al fine di identificare precocemente eventuali fallimenti nonché la messa in atto di strategie periodiche di controllo dell aderenza del paziente alla terapia c-art (tabella 7). Ad oggi, gli unici farmaci ad essere autorizzati alla somministrazione in monoterapia, ai sensi della L. 648/1996, sono Darunariv e Lopinavir/Ritonavir, mentre negli altri casi si tratta di strategie terapeutiche off-label, in particolare per quanto riguarda la monoterapia e quindi verrà gestito secondo la normativa nazionale e regionale vigente. Tabella 7 Esempi di modificazione della terapia antiretroviraleriguardanti le Linee di Indirizzo per l ottimizzazione della cart nel paziente in soppressione virologica Considerare la semplificazione verso regimi di comparabile o superiore efficacia, durevolezza e tollerabilità ma con costo inferiore rispetto al regime in atto. Tale strategia di semplificazione potrebbe essere proattiva e potrà essere condotta anche con l obiettivo di ottenere un vantaggio in termini di costoefficacia, rispettando comunque la validità scientifica della scelta. Le strategie di semplificazione sono applicabili nei pazienti con soppressione virologica prolungata (HIV- RNA <50 copie/ml da >12 mesi), che non presentino controindicazioni o limitazioni in base alle strategie applicate. Cambio da regimi con PI/rtv a regimi contenenti NNRTI ( efavirenz, nevirapina, etc). Cambio dal back-bone di TDF/FTC ad ABC/3TC ( solo se HLA-B*5701 negativo). Cambio da regimi a tre farmaci contenenti PI/rtv o NNRTI a regimi a due farmaci con PI/rtv + lamivudina, PI/rtv + raltegravir, PI/rtv + maraviroc. Cambio da regimi a tre farmaci contenenti PI/rtv o NNRTI a regimi di monoterapia con PI/rtv (DRV/rtv o LPV/rtv). Cambio verso regimi ad incremento di costo solo nei casi di provata tossicità e/o intolleranza e assenza di strategie alternative IL FALLIMENTO TERAPEUTICO Il fallimento terapeutico può essere distinto in clinico, immunologico e virologico (box 2). Box 2

12 12/22 Definizioni di fallimento terapeutico Il fallimento clinico, determinato dall insorgenza di eventi clinici HIV/AIDS correlati in pazienti in terapia antiretrovirale da almeno tre mesi, non comporta la modifica del regime antiretrovirale in atto, se il paziente è in soppressione virologica completa e con una risposta immunologica adeguata. Il fallimento immunologico può essere definito come un incapacità a recuperare e mantenere unrecupero di linfociti CD4+, pur in presenza di una soppressione virologica. La valutazione dei singoli fattori coinvolti nel mancato ripristino dei linfociti CD4+ circolanti è fortemente raccomandata mentre non vi sono indicazioni per proporre modificazioni ragionate del regime antiretrovirale in atto in presenza di un fallimento immunologico nel paziente a viremia negativa. Il fallimento virologico è definito dalla mancata soppressione della viremia di HIV a valori inferiori alle 50 copie/ml di HIV-RNA plasmatico (undetectability) dopo 24 settimane dall inizio della stessa o dall incremento della replicazione virale (rebound), confermato in due determinazioni consecutive, in pazienti che avevano precedentemente raggiunto una soppressione virale completa. Pazienti con viremie basali > copie/ml, che non abbiano raggiuntouna soppressione completa della replicazione virale a 24 settimane, non sono da considerarsi infallimento virologico se è possibile documentare una riduzione progressiva e costante della viremiain controlli ravvicinati IL FALLIMENTO VIROLOGICO Di fronte ad un paziente in fallimento virologico, prima di modificare la terapia antiretrovirale, è pertanto raccomandato: indagare l aderenza alla terapia antiretrovirale e correggere le cause di un eventuale mancata aderenza; valutare e rimuovere la presenza di possibili interazioni farmacocinetichenegative del regime in atto; effettuare il test genotipico di resistenza; effettuare la determinazione del tropismo virale nei pazienti in fallimento con maraviroc e in quelli in cui maraviroc rappresenta una possibile opzione terapeutica del nuovo trattamento antiretrovirale. La valutazione delle ragioni che hanno determinato il primo fallimento virologico e la modifica efficace e ottimale del regime antiretrovirale sono fondamentali per garantire un efficacia duratura nella prosecuzione della terapia e assicurare opzioni terapeutiche future (tabella 8). Tabella 8 Indicazioni per impostare un nuovo regime antiretrovirale nel paziente in fallimento virologico Nel paziente in fallimento, un nuovo regime antiretrovirale deve contenere almeno 2, preferibilmente 3 farmaci completamente attivi [AII]. In caso di primo fallimento è opportuno utilizzare farmaci di classi non utilizzate in precedenza. Alcune mutazioni archiviate possono non essere evidenziate all ultimo genotipo effettuato con i test standard. Considerare pertanto tutti i test effettuati in precedenza dal paziente; non sempre, infatti, un farmaco mai assunto in precedenza è un farmaco completamente attivo. Considerare tutte le potenziali interazioni farmacologiche negative del nuovo regime; non sempre infatti un farmaco un farmaco mai assunto in precedenza è un farmaco completamente attivo quando inserito in un nuovo regime terapeutico. Nei pazienti che non hanno a disposizione tre farmaci completamente attivi considerare che alcuni farmaci antiretrovirali (es. NRTI) possono contribuire all efficacia del nuovo regime con una attività virale residua, pur in presenza di resistenza, mentre per altri farmaci (es. enfuvirtide, NNRTI, reltegravir) questo non è dimostrato. Alcuni fattori sono associati ad una risposta virologica più favorevole indipendentemente dal tipo di regime utilizzato (es. bassa viremia ed elevati CD4+ al momento della modifica del regime, l utilizzo di un farmaco di una nuova classe, numero di farmaci attivi e di conseguenza GSS e PSS ad essi correlati). Il percorso terapeutico consigliato al primo fallimento virologico raccomanda:

13 13/22 a) Fallimento di una prima linea terapeutica contenente 2 inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) + 1 inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI): o è consigliato l utilizzo di 2 inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa scelti sulla base del risultato del test di resistenza + 1 IP/r. In alternativa: IP/r in associazione alla sola lamivudina o emtricitabina è meno raccomandato. L utilizzo di etravirina, raltegravir o maraviroc, in sostituzione dell NNRTI fallito, può essere considerate in base al risultato del test genotipico e solo a condizione che non si evidenzino mutazioni per gli NRTI. b) Fallimento di un regime di prima linea includente inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) + inibitori della proteasi (IP o IP/r): o è consigliato l utilizzo di 2 analoghi nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa + 1 nuovo IP/r scelti sulla base del risultato del test di resistenza. c) Fallimento di regimi includenti solo inibitori nucleosidici/nucleotidico della trascrittasi inversa di HIV: o la scelta dovrà essere basata su 2 NRTI, se disponibili come indicato dal test di resistenza, + 1 IP/r. In presenza di più mutazioni per NRTI che compromettono l efficacia di tutta la classe. E consigliato un regime terapeutico fondato sull associazione 1 IP/r + 1 NNRTI, 1IP/r + 1 Inibitore dell integrasi (INI), 1 IP/r + inibitore CCR5. d) Fallimento di un regime di prima linea includente inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) + inibitori dell integrasi (INI): o sono consigliati per il cambio terapia regimi includenti 2 NRTI scelti sulla base del risultato del test di resistenza + 1 IP/r o 1NNRT e) Fallimento di un regime di prima linea includente inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) + inibitori del CCR5: o sono consigliati per il cambio terapia regimi che includono 2 NRTI + NNRTI oppure 2 NRTI + IP/r. La gestione dei fallimenti virologici successivi al primo è condizionata dalla disponibilità di farmaci attivi e dalla complessità e variabilità delle condizioni cliniche. L attenta valutazione del test genotipico di resistenza e del tropismo virale nei pazienti multifalliti è ancor più indispensabile per valutare la possibilità di impostare una terapia efficace, basata sulla disponibilità di almeno 2 farmaci attivi tra tutti i disponibili, compresi quelli forniti in protocolli di accesso precoce, e le possibili attività antivirali residue di singoli farmaci. Quando non ci sono farmaci attivi, o quando uno solo è disponibile, non sarà possibile la scelta di un regime terapeutico alternativo efficace e l eventuale decisione di proseguire o modificare la terapia antiretrovirale dipenderà da valutazioni di altro tipo (rischio di progressione clinica, rischio al mantenimento della terapia in atto, probabilità di ottenere un abbattimento della carica virale ecc.). Il mantenimento di una terapia antiretrovirale è comunque consigliato anche quando non sono disponibili farmaci efficaci a determinare una completa soppressione virologica perché l interruzione terapeutica completa è correlata ad un maggior rischio di progressione clinica (tabella 9). Tabella 9 Gestione dei fallimenti virologici successivi al primo SITUAZIONE Disponibilità di almeno 2 farmaci attivi* Disponibilità di un solo farmaco attivo* SCELTA Cambiare il regime il più rapidamente possibile. Se possibile includere nel regime farmaci ad alta barriera genetica (nuovi inibitori della proteasi) da associare ad altre molecole di classi differenti in base al risultato del test di resistenza. E la situazione più delicata, la decisione di cambiare la terapia antiretrovirale deve tener conto del rischio immediato di progressione clinica, dei rischi relativi al mantenimento del regime in atto e delle probabilità di successo virologico a medio termine del regime successivo. Può essere ragionevole un regime di mantenimento in attesa di un altro farmaco attivo. Assenza di farmaci attivi Impostare un regime di mantenimento. * tra tutti i farmaci disponibili, in commercio o in protocolli di accesso precoce.

14 14/22 5. MONITORAGGIO E SORVEGLIANZA DELLA PRESCRIZIONE 5.1. NORMATIVA E GESTIONE DEI FLUSSI Per il controllo e la valutazione del percorso diagnostico terapeutico dei pazienti affetti da HIV nella Regione Veneto è previsto il mantenimento di tre diversi flussi informativi: 1. Sistema Sorveglianza nazionale infezione HIV e Registro Nazionale AIDS. La Regione Veneto aderisce infatti al Registro nazionale AIDS, istituito in Regione già dal 1982, oltre che al sistema di sorveglianza per l infezione da HIV, istituito nel 1988, per la sorveglianza nazionale delle nuove diagnosi di infezione da HIV, diventato successivamente obbligatorio anche a livello nazionale con il DM del 31 marzo 2008 (pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 175 del 28 luglio 2008), che ha provveduto ad aggiungere l infezione da HIV all elenco della Classe III delle malattie infettive sottoposte a notifica obbligatoria. 2. Flussi della Farmaceutica Ospedaliera (FarOsp) e della distribuzione diretta. Tutti i Centri di Malattie Infettive abilitati all erogazione dei farmaci antiretrovirali dovranno continuare la registrazione dei farmaci erogati tramite i flussi informativi della farmaceutica (FarOps e DDF3). Infatti, come da Decreti Ministeriali (D.M. del 4 febbraio 2009 e del 31 luglio 2007) recepiti attraverso varie Circolari Regionali, le Aziende Sanitarie hanno l'obbligo di trasmettere mensilmente alla Regione i dati di consumo e spesa relativi ai farmaci erogati/somministrati acquistati dal SSR. Relativamente ai farmaci cart per i quali, secondo la legge 135/1990, è ammesso l anonimato, la Regione ha aggiornato le specifiche tecniche relative al flusso informativo della Distribuzione Diretta e DPC dei Farmaci (DDF3). Le modifiche sono finalizzate a consentire un migliore monitoraggio a livello regionale per questi pazienti. Infatti, con nota prot del 10/12/2012 è stato chiarito che per tutte le fattispecie per cui è previsto il mantenimento dell anonimato, le regole da seguire sono: il campo identificativo utente dovrà essere valorizzato con un codice avente, nei diversi invii mensili, lo stesso codice/valore; il campo comune o stato estero di residenza dovrà essere valorizzato con il comune o stato estero di residenza o almeno con il codice ASL di residenza del paziente. 3. Registro dei pazienti in terapia c-art in Veneto. La Regione Veneto sta valutando l attivazione di un Registro dei pazienti in terapia c-art al fine di creare un primo database sulle attività prescrittive nei singoli Centri, che verranno analizzate semestralmente al fine di valutare l iter diagnostico/terapeutico dei pazienti ATTIVITÀ DELLA FARMACIA OSPEDALIERA Laddove possibile la Farmacia Ospedaliera supporta il team di assistenza: il farmacista, accedendo direttamente all Unità Operativa e collabora con il personale dei Centri autorizzati alla prescrizione dei farmaci c-art, per l attività di approvvigionamento, distribuzione farmaci, informazione al paziente, verifica dell appropriatezza prescrittiva e monitoraggio dei consumi. Collabora inoltre con medici e infermieri per la corretta applicazione delle attività di farmacovigilanza e della sperimentazione clinica. La Farmacia Ospedaliera ha inoltre specifici obiettivi di monitoraggio da raggiungere coerentemente con il modello organizzativo locale: 1. ottimizzare la gestione delle scorte (non superiore al mese); 2. garantire la correttezza e la tempestività della registrazione dei dati nel File F e nei flussi della farmaceutica ospedaliera (FarOsp) e di distribuzione diretta (DDF3), trasmessi dalle Aziende Sanitarie alla Regione e quindi al Ministero della Salute; 3. verificare presso il Centro la correttezza della compilazione dei flussi, anche tramite controlli a campione, e la congruità delle scorte rispetto alle quantità mediamente distribuite (si raccomandano verifiche almeno trimestrali).

15 15/22 La finalità è tendere all allineamento tra il flusso DDF3 e le quantità consegnate nel periodo di valutazione detratte le giacenze del Centro. Fatti salvi i normali controlli del File F e dei flussi della farmaceutica, il farmacista si interfaccia con il controllo di gestione per verificare l assegnazione del corretto codice anonimizzato al paziente, secondo le direttive vigenti. 6. VALUTAZIONE E RIESAME DEL PDTA Il presente PDTA necessita di un percorso di monitoraggio della sua applicazione al fine di produrre dati necessari per valutare il carico di lavoro dei singoli Centri, programmare le attività future e l impatto economico, verificare la necessità di aggiornarne il contenuto. A tal fine sono previste in capo alle Direzioni Sanitarie in collaborazione con i Direttori dei Centri Malattie Invettive e con i Direttori di UO di Farmacia le seguenti azioni: diffusione delle informazioni e raccomandazioni contenute nelle linee guida nazionali e nel protocollo regionale a tutti gli operatori sanitari coinvolti nella presa in carico di pazienti con infezione da HIV/AIDS; audit interni per il controllo dell appropriatezza prescrittiva, in particolare per i farmaci ad elevato costo. A questo proposito le singole Amministrazioni devono quindi mettere a disposizione dei professionisti sanitari le informazioni inerenti il numero dei pazienti in trattamento e i trattamenti farmacologici dispensati; controllo sull applicazione dell obbligatorietà di una puntuale e corretta segnalazione dei nuovi casi di sieropositività secondo i flussi indicati dalle apposite circolari. Si suggerisce che periodicamente vengano in particolar modo monitorati da parte delle Direzioni Sanitarie in collaborazione con i Direttori dei Centri Malattie Invettive e con i Direttori di UO di Farmacia i seguenti parametri: il numero totale dei pazienti in terapia antiretrovirale al 31 dicembre di ogni anno, nelle more dell attivazione del nuovo tracciato DDF3 che verrà implementato del campo identificativo anonimizzato del paziente; il numero di pazienti che iniziano la terapia antiretrovirale nel periodo di riferimento, estrapolati attraverso il programma informatizzato Regionale, non appena quest ultimo verrà attivato; la spesa e le confezioni dei seguenti farmaci antiretrovirali ad alto costo: o Atazanavir 200 mg o Raltegravir 400 mg o Darunavir 600 mg o Maraviroc 150/300 mg A livello regionale verrà svolto un ulteriore monitoraggio relativamente a: spesa e numero di confezioni di farmaci antiretrovirali per ciascuna Azienda ULSS del Veneto, con produzione di report trimestrali che verranno trasmessi alle AULSS; spesa e numero di confezioni dei farmaci antiretrovirali ad alto costo (Atazanavir 200 mg, Raltegravir 400 mg, Darunavir 600 mg, Maraviroc 150/300 mg) per ciascuna Azienda ULSS del veneto, con produzione di report trimestrali che verranno trasmessi alle AULSS; elaborazione del costo medio per paziente in trattamento con terapia antiretroviarele. A tale proposito, nelle more della messa a regime del flusso DDF3 con il campo identificativo del paziente, le Aziende ULSS invieranno al Servizio Farmaceutico Regionale i dati sul numero dei pazienti in trattamento.

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20 20/22 APPENDICE 1 Test di labortorio e indagini da eseguire prima e dopo l inizio della terapia antiretrovirale Diagnosi HIV Follow-up prima cart Inizio/ modifica cart 4-6 sett. dall inizio cart Follow-up cart: ogni 4-6 mesi 1/aa Fallimento HIV-RNA Ogni 6 mesi CD4 e CD8a ^^ Test di resistenza genotipica + HIV sottotipo HLAB * 5701 Sierologia toxo, CMV Anti HAV Anti HCV se positivo: HCV-RNA+genotipo virale Sierologia sifilide Sierologia HBV se HbcAb+: HBV-DNA+ genotipo; vaccina se HbsAg - Emocromo Ogni 6 mesi se CD4+ >500 Ogni 6/12 mesi Glicemia, ALT, AST, Creatinina, Es urine FA Gamma GT, PT, PTT, Se cirrosi Bilirubina tot/fraz, α-fetoproteina ogni 6 mesi Colesterolo tot. HDL, LDL, trigliceridi Ca,P, Vit D, PTH Clearance creatinina Test trofile(tropismo corecettoriale) Per anti CCR5 Framingham score* FRAX score* Test gravidico Visita OGN +PAP test Esame rettale + PSA (> 50aa ) Esplorazione rettale +PAP test ECG + eco addome+ Rx torace* Mammografia (>40 aa) PPD se CD4> 400 * Per Framingham score e FRAX score, ECG, eco addome la tempistica sarà stabilita sulla base della storia clinica e fattori di rischio del paziente. ** In caso di negatività al Baseline. **