4. Stereoisomeria ottica o enantiomeria

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1 . Stereoisomeria ottica o enantiomeria Fenomeno per cui due (o più) stereoisomeri sono distinguibili solo per via ottica o enzimatica. Nel 1850 Biot scopre l esistenza, in alcuni composti organici, dell ATTIVITA OTTICA capacità di ruotare il piano di vibrazione della luce polarizzata piana. Nel 1875 Vant off e Le Bel deducono da questa proprietà che le valenze del C non sono su un piano, ma si dirigono verso i vertici di un tetraedro regolare. Nel 1880 Pasteur scopre che i composti organici otticamente attivi esistono come coppie di composti che possiedono proprietà chimiche e fisiche identiche con la sola eccezione del segno (+ o -) di rotazione della luce polarizzata piana. Tali coppie di composti vengono denominate: ANTIPODI OTTICI o ENANTIOMERI Uno dei due devia il piano della luce polarizzata in senso destrogiro (o orario), l altro in senso levogiro (o antiorario), ma con identico valore assoluto. Es.: uno dei due +0, l altro

2 .1. Il polarimetro raggio di luce non polarizzata: infiniti piani di vibrazione del campo magnetico () e del campo elettrico (E) ortogonali tra loro. dopo passaggio nel polarizzatore rimane un solo piano di vibrazione del campo elettrico: LUCE POLARIZZATA PIANA Le molecole otticamente attive deviano il piano della luce polarizzata piana. La proprietà è della molecola in sè e non dei cristalli in quanto si osserva anche in soluzione. se nel tubo portacampione sono presenti molecole otticamente attive si ha deviazione del piano di vibrazione della luce polarizzata per ritrovare il piano della luce, l analizzatore deve essere ruotato di α gradi (nell esempio in senso orario) 2

3 .2. Misura dell attività ottica: potere rotatorio osservato e specifico L angolo di deflessione (α) del piano della luce polarizzata piana è una misura del potere rotatorio di una molecola. L angolo osservato sperimentalmente (α oss ) è proporzionale alla lunghezza del tubo polarimetrico utilizzato (L, espressa in dm) e alla concentrazione del campione (c) espressa in g/cm. Si definisce POTERE ROTATORIO SPECIFICO di un composto organico il valore di α oss che si ottiene misurando il potere rotatorio di una soluzione a conc. di 1g/cm mediante un tubo di lunghezza 1 dm. POTERE ROTATORIO SPECIFICO temperatura [α] D 25 = α oss L x C concentrazione = 1 g/cm Lunghezza d onda della riga D del Na λ= 589 nm Lunghezza del tubo polarimetrico = 1 dm Lo [a] D 25 delle varie molecole otticamente attive è una costante chimico-fisica (come il punto d ebollizione) ed è utile per il loro riconoscimento e il loro dosaggio.

4 .. Il potere rotatorio degli antipodi ottici: le configurazioni del carbonio asimmetrico La proprietà dipende dalla struttura molecolare e, in particolare, dall esistenza di asimmetria nella molecola. La geometria tetraedrica del carbonio sp impone che, se i vertici del tetraedro sono occupati da sostituenti diversi, l insieme non possiede alcun elemento di simmetria: è complessivamente ASIMMETRICO. Un C recante sostituenti diversi si definisce asimmetrico e si evidenzia con un asterisco (C*). I sostituenti legati al C* si distribuiscono nello spazio in 2 diversi modi, detti CONFIGURAZIONI, che determinano l esistenza di 2 molecole diverse tra loro solo per la sequenza dei sostituenti nello spazio (enantiomeri o antipodi ottici). Per leggere la parola ALT occorre ruotare lo sguardo in senso orario (molecola di sinistra) o anti-orario (molecola di destra) Le due molecole (antipodi) sono immagini speculari l una dell altra, ma non sono sovrapponibili (come le mani: chiralità) e, quindi, corrispondono a molecole diverse.

5 Nei 2 enantiomeri le distanze interatomiche e gli angoli di legame sono identici e, quindi, tutte le proprietà chimico-fisiche (reattività, costanti di dissociazione, velocità di reazione, bp, mp, ecc.) sono identiche. Conseguenza: i 2 enantiomeri sono inseparabili con i comuni metodi (distillazione, cristallizzazione, ecc.). Gli antipodi si distinguono per 2 sole proprietà: 1. direzione della deviazione del piano della luce polarizzata (orario o anti-orario) 2. proprietà biologiche: un antipodo amaro, l altro dolce (es: aspartame); oppure uno benefico, l altro tossico (es: talidomide) La presenza di C* è condizione sufficiente, ma non necessaria, per il verificarsi del fenomeno. La condizione necessaria è l asimmetria complessiva della molecola. La miscela al 50% di 2 enantiomeri si definisce MISCELA RACEMICA ed è inattiva otticamente. La razionalizzazione del fenomeno di deviazione del piano di polarizzazione della luce è comprensibile utilizzando i modelli molecolari. N.B.: Differenza tra configurazioni e conformazioni delle molecole. La trasformazione di una configurazione del carbonio in quella antipodica comporta la rottura e la riformazione di legami chimici. L energia necessaria è dell ordine delle decine di kcal/mole e la trasformazione non è spontanea: si deve eseguire una reazione. La trasformazione di una conformazione molecolare in un altra necessita di energia inferiore alle 10 kcal/mole ed è spontanea. Di conseguenza, ogni molecola otticamente attiva (configurazione definita) presenta anche tutte le conformazioni possibili. 5

6 .. Rappresentazione degli enantiomeri: proiezioni di FISCER La configurazione del C* negli enantiomeri può essere rappresentata mediante proiezioni di Newman, a cavalletto e di aworth. Oltre ad esse, ed esclusivamente per le molecole a catena aperta, sono utilizzate le proiezioni di Fischer: la posizione nello spazio dei legami (con i relativi sostituenti) che si dipartono da un C* è rappresentata da un croce disegnata rispettando le seguenti condizioni: 1. La catena più lunga deve essere disegnata in verticale 2. il gruppo più ossidato deve essere disegnato in alto. le braccia verticali della croce (catena più lunga) rappresentano legami che si prolungano dietro al foglio di proiezione. le braccia orizzontali della croce rappresentano legami che si protendono verso l osservatore Carbonio asimmetrico * C C 2 C C 2 C -metilesano C 2 C Proiezioni di Fischer C 2 5 nc 7 C C Immagini speculari non sovrapponibili Coppia di enantiomeri C 2 5 nc 7 Per paragonare due proiezioni di Fischer si deve tentare di sovrapporle senza staccarle dal foglio di proiezione. Se sono sovrapponibili: stessa molecola Se non sono sovrapponibili: coppia di antipodi 6

7 ..1. Confronto tra proiezioni di Fischer Talvolta le proiezioni di F. sono ambigue (es.: in mancanza di un sostituente con stato di ossidazione > degli altri) e lo stesso antipodo può essere proiettato in modi diversi. Per riconoscere se 2 diverse proiezioni di F. della stessa molecola corrispondono allo stesso enantiomero o ad enantiomeri diversi, si eseguono scambi successivi dei sostituenti (a coppie) fino a raggiungere la sovrapponibilità delle 2 proiezioni: a. se il numero di scambi necessario è pari le 2 proiezioni rappresentano lo stesso enantiomero: un numero pari di scambi genera una diversa proiezione dello stereoisomero di partenza b. se il numero di scambi necessario è dispari le 2 proiezioni rappresentano 2 diversi enantiomeri: un numero dispari di scambi genera la proiezione dell antipodo dello stereoisomero di partenza Es.: determinare le relazioni di stereoisomeria tra i composti 1, 2 e. 2 si trasforma in con un numero dispari di scambi: 2 e sono tra loro enantiomeri 1 si trasforma in 2 con un numero pari di scambi: 1 e 2 sono due diverse proiezione dello stesso enantiomero 7

8 .5. Nomenclatura degli enantiomeri : configurazioni assolute dei C* Per assegnare un nome ai C* è necessario nominare la configurazione del C*. Tale configurazione può essere RELATIVA (più avanti nel corso) o ASSOLUTA L assegnazione della configurazione assoluta ai C* si esegue, utilizzando le lettere R e S, in base alle regole di Ingold e Prelog: 1. Eseguire una lista di priorità dei sostituenti legati direttamente (primo legame) al C* in base al numero atomico crescente < C < N < O < F < P <S < Cl < Br < I Br > O > C > priorità crescente Es.: C Br C O priorità Se la prima regola lascia delle ambiguità, eseguire la stessa operazione sui secondi legami (e così di seguito) fino a trovare una lista di priorità senza ambiguità. Es.: quale dei 2 gruppi C(C ) 2 o C 2 -C(C ) ha > priorità? a C a C b C* C C b C* C C C c 1 legame (rosso): C 2 legame (blu): C, C, c C 1 legame (rosso): C 2 legame (blu): C,, Il gruppo C(C ) 2 ha > priorità 8

9 N.B.: per l assegnazione delle priorità, legami multipli si considerano (formalmente) doppiamente sostituiti per ciascuno degli atomi coinvolti C C C C 2 C C C 2 C C C C C C C C C C C ; ; N C C C N C C N N C C C O O C C O C Tabella delle priorità più comuni. Orientare il C* al centro di una proiezione di Newmann in modo che il sostituente a priorità minore () sia dietro. Osservare il senso di rotazione dello sguardo nello spostamento dal sostituente a priorità maggiore (1) verso quello a priorità più bassa (): a) se il senso di rotazione è orario: la configurazione assoluta del C* è R (dal latino rectus) b) se il senso di rotazione è anti-orario: la configurazione assoluta del C* è S (dal latino sinister) 9

10 Es.: assegnare la configurazione assoluta all enantiomero del 2,2,-trimetilpentano indicato in proiezione a cavalletto: C C C C 2 C C 2 C C C t. Bu C 2 C C 2 1 a. lista di priorità : < C < C 2 -C < t.bu b. Proiezione di Newmann con dietro c. Si osserva rotazione oraria: la configurazione assoluta del C* è R d. Il nome dell enantiomero è: 2,2,R-trimetilpentano t.bu C C 2 C 10

11 .6. Diastereoisomeri, epimeri e mesoforme Cosa succede se in una molecola c è più di un carbonio asimmetrico? Con 2 C* : entrambi i C* possono avere configurazione S (R nell antipodo), oppure un C* può avere configurazione S e l altro R. Complessivamente: Con 2 C* S,S ; R,R + S,R ; R,S coppia di antipodi coppia di antipodi stereoisomeri totali divisi in 2 coppie di antipodi. Le 2 coppie di antipodi non hanno nessuna relazione di specularità tra loro e si definiscono DIASTEREOISOMERE In generale: si definiscono DIASTEREOISOMERI gli stereoisomeri che non sono immagini speculari l uno dell altro (es.: S,S e S,R) (vedi slides 2 e di lezione ) I DIASTEREOISOMERI hanno proprietà chimiche e fisiche diverse tra loro: sono facilmente separabili con i normali metodi chimico-fisici. Quando 2 (o più) diastereoisomeri differiscono tra loro per la configurazione di un solo C* si dicono EPIMERI (es.: S,S e S,R sono diastereoisomeri ed epimeri) Pertanto: i 2 antipodi della coppia (S,S ; R,R) non sono separabili tra loro (come i 2 antipodi della coppia (S,R ; R,S)), ma la coppia (S,S ; R,R) è separabile dalla coppia di antipodi diastereoisomerici (in particolare, epimerici) (S,R ; R,S). 11

12 Estendiamo l analisi del numero di stereoisomeri possibili ad una molecola con C* Con C* S,S,S ; R,R,R + S,S,R ; R,R,S + S,R,S ; R,S,R + S,R,R ; R,S,S coppia di antipodi coppia di antipodi coppia di antipodi coppia di antipodi 8 stereoisomeri totali divisi in coppie di antipodi tra loro DIASTEREOISOMERE Regola generale: il n massimo di stereoisomeri possibili per una molecola con nc* è dato dalla relazione N max ster = 2 n 12

13 Nomenclatura dei DIASTEREOISOMERI a. nelle molecole cicliche i diastereoisomeri sono identificabili mediante i prefissi cis- e trans- (nelle rappresentazioni planari o nelle proiezioni di aworth). Es. I nomi trans--metil-etilcicloesano e cis--metil-etilcicloesano indicano molecole rappresentabili in due modi, ognuno dei quali costituisce uno dei due possibili antipodi della molecola: 1 1 trans--metil-etilcicloesano oppure 1 1 enantiomero 1S,S enantiomero 1R,R 1 cis--metil-etilcicloesano 1 oppure 1 1 enantiomero 1S,R enantiomero 1R,S 1

14 b. nelle molecole a catena aperta i diastereoisomeri sono identificabili mediante i prefissi sin- e anti- (nelle proiezioni di Noyori : catena più lunga distesa a zig-zag sul piano del foglio e sostituenti orientati verso l osservatore o dalla parte opposta). (S) (S) (R) (R) (S) (R) (R) (S) anti-,-dimetileptano coppia di antipodi Molecole a catena aperta con più di un centro chirale sono rappresentabili anche mediante proiezioni di Fischer. Le Proiezioni di Fischer si eseguono utilizzando una croce a più braccia: tante braccia quanti sono i centri chirali Nel caso dell utilizzo di proiezioni di Fischer, non si usano i prefissi sin e anti, ma solo i simboli R e S (configurazioni assolute dei centri chirali). sin-,-dimetileptano coppia di antipodi C 2 5 S,S-dimetilesano C (S) (S) C 2 5 C S,6S-dimetilottano C (S) (S) C 2 C 2 C C C 2 5 C (C 2 ) 2 C 2 5 C 2 5 C 2 5 1

15 Le MESOFORME Se, pur in presenza di C*, si verificano (in uno o più stereoisomeri) situazioni di simmetria interna alla molecola, viene a cadere la condizione necessaria per l enantiomeria. Pertanto, tali stereoisomeri si definiscono MESOFORME e non sono otticamente attivi. In presenza di mesoforme, il n massimo di stereoisomeri calcolato in base al n di atomi di C* non coincide con il n reale. Il n reale è inferiore a quello calcolato. Es.: quanti stereoisomeri reali ha il,-dimetilesano? In teoria: 2C*= 2 2 = (n massimo) C 2 * C C C C C * C 2 C C C C C piano di simmetria C C C C e D sono sovrapponibili e sono una unica mesoforma (C) che è otticamente inattiva ed è separabile dalla miscela A+B Gli stereoisomeri reali totali sono D C A B A+B è una miscela racemica di antipodi non separabili tra loro, ma separabili da C (diastereoisomero ed epimero). Qualora separati, con metodi che vedremo più avanti, A e B sarebbero otticamente attivi. C Le configurazioni assolute (R,S) delle mesoforme non si assegnano: si usa il prefisso meso. Es.: C=D= meso-,- dimetilesano Le configurazioni assolute (R,S) dei C* nei diastereoisomeri otticamente attivi si assegnano per ogni singolo C*. Es.: A= S,S-dimetilesano; B= R,R-dimetilesano 15

16 Altro esempio: stereoisomeri dello 1,-dietilcicloesano (S) 1 (S) (R) 1 trans - 1, - dietilcicloesano coppia di antipodi (R) 1 piano di simmetria cis - 1, - dietilcicloesano mesoforma

17 .7. Reazioni in cui si formano carboni asimmetrici A. In qualsiasi reazione in vitro tra reagenti simmetrici in cui si formino 1 o più C* si ottengono tutti i possibili diastereoisomeri (in % diverse) costituiti da miscele racemiche (inseparabili) di antipodi ottici. C C 2 C 2 C non contiene C * è simmetrico * C C C 2 C Cl coppia di antipodi: sistema simmetrico + Cl 2 reagente simmetrico reagente simmetrico * Si è formato un C * : C C C 2 C + Cl 1 coppia di antipodi R, S Cl sistema simmetrico * * + Cl 2 C C C C + Cl Cl Cl Si è formato un secondo C * : stereoisomeri costituiti da 2 coppie di antipodi S, S;R, R + S, R;R, S( meso ) sistema simmetrico N.B.: il carbonio che ha subito la reazione che ha generato il C* si definisce stereogenico. 1 Regola: nelle reazioni tra reagenti simmetrici si generano sempre prodotti simmetrici cioè, la simmetria dei reagenti si trasmette ai prodotti B. In qualsiasi reazione in vitro in cui almeno uno dei reagenti è asimmetrico (cioè è un singolo enantiomero) e in cui si formino nuovi C* si ottengono i possibili diastereoisomeri in forma otticamente attiva (R) C C C 2 C (R) (R) + Cl 2 C C C C (R) (S) + C C C C + Cl Cl 1 solo antipodo (otticamente attivo): sistema asimmetrico reagente simmetrico Cl Cl Cl Cl 2 diastereoisomeri, entrambi otticamente attivi 2 Regola: nelle reazioni in cui almeno uno dei reagenti sia asimmetrico si generano sempre prodotti asimmetrici cioè, la asimmetria dei reagenti si trasmette ai prodotti Le sostanze naturali (es. carboidrati, amminoacidi) sono costituite da singoli antipodi puri: in base alla regola 2, i loro precursori devono essere asimmetrici (antipodi puri). Risalendo all indietro nella catena di reazioni che hanno dato origine alle sostanze naturali, quando e come si è formato il primo antipodo puro, cioè la prima asimmetria? Il problema è ancora aperto. 17

18 .8. RELAZIONE TRA PROIEZIONI DI NOYORI E DI FISCER Le proiezioni di Noyori rappresentano la molecola con la catena più lunga a zig-zag (come se fosse in conformazione tutta anti ) mentre le proiezioni di Fischer la rappresentano come se fosse in conformazione tutta eclissata. La trasformazione di una Noyori in una Fischer è complicata: (S) (S) (S) (S) proiezione di Noyori del S,S-dimetileptano legame, ruotato per portare in eclisse la catena più lunga C Pr proiezione a cavalletto C C Pr C proiezione di Fischer in questo corso useremo solo proiezioni di Fischer.

19 I seguenti aspetti applicativi verranno trattati durante le esercitazioni: 1. come assegnare la configurazione assoluta ad uno (o più) C* a partire dalle proiezione di Fischer 2. come eseguire la proiezione di Fischer di uno (o più) C* nota la configurazione assoluta. come assegnare la configurazione assoluta ai singoli C* in molecole cicliche. come trasformare una proiezione di Fischer in una a cavalletto 5. come trasformare una proiezione a cavalletto in una Fischer Le slides successive riportano materiale esplicativo preliminare alle esercitazioni 19

20 1. Assegnazione della configurazione assoluta ad uno (o più) C* a partire dalla proiezione di Fischer Utilizziamo, come esempio, gli stereoisomeri del,-dimetilesano C C C C C C C di A C C C Eseguire un n pari di scambi per portare il sostituente a priorità minore "in basso" (ciò corrisponde ad averlo "dietro" nella proiezione di Newmann) A C 1 scambio C B 2 scambio C C C C (mesoforma) C osservare la direzione di rotazione dello sguardo ed assegnare la configurazione assoluta C C di A C C C C 1 scambio 2 scambio C Eseguire le stesse operazioni Lo stereoisomero A è il S,S-dimetilesano configurazione S C C C configurazione S Lo stereoisomero B è obbligatoriamente il R,R-dimetilesano. Non ha senso assegnare le config. alla forma meso C: si nomina come meso-,- dimetilesano 20

21 2. Ottenimento della proiezione di Fischer di uno (o più) C* nota la configurazione assoluta Eseguire la proiezione di Fischer del 2,R,S-trimetil--etilesano 2 R S i.pr R S C: disegnare la croce di Fischer e porre il sostituente a priorità minore in basso disporre gli altri sostituenti in senso orario (R) dalla priorità maggiore verso la minore C i.pr C C eseguire un numero pari di scambi per portare in verticale la catena più lunga C i.pr C i.pr C C i.pr C C proiezione del C C i.pr C C: eseguire la stessa sequenza i.pr C C Pr.i C C Pr.i C C Proiezione complessiva proiezione del C 21

22 . Assegnazione della configurazione assoluta ai C* in molecole cicliche 1. Utilizzare proiezioni di aworth e, tramite rotazione sul piano del ciclo, portare il C* da assegnare sulla posizione estrema destra (o sinistra) 2. considerare i 2 sostituenti del C* giacenti sul piano del foglio. evidenziare i legami del ciclo con i simboli e se diretti rispettivamente dietro o davanti al piano del foglio.. se nel C* da assegnare il sostituente a minore priorità si trova sotto, eseguire una proiezione di Newmann osservando da sopra ed assegnare la configurazione. direzione di osservazione 5. se nel C* da assegnare il sostituente a minore priorità si trova sopra, eseguire uno scambio ed assegnare la configurazione come nel punto 5. Poi cambiare la lettera. C C 2 S direzione di osservazione C C C C 2 S R C 2 C 1 2 C La molecola in esempio è lo 1S,2S-dimetilciclopropano C C C 2 scambio 1 2 C C C C C

23 Altro esempio: direzione di osservazione C C 2 R C C 2 C C 1 C C 2 configurazione del C1 1 C C C 2 Il nome dello stereoisomero è 1R,Rdimetilcicloesano C 1 configurazione del C C 2 scambio al C direzione di osservazione C C C 2 C 1 C 2 C 2 C C S R N.B.: il metodo consigliato è solo uno dei possibili. Il punto fondamentale è che la direzione di osservazione dei vari C* della molecola sia sempre la stessa: o sempre da sopra o sempre da sotto. C rotazione sul piano del ciclo 2

24 . Trasformazione di una proiezione di Fischer in una a cavalletto Per definizione, i sostituenti posti in verticale nella Fischer sono orientati dietro al foglio, mentre i sostituenti in orizzontale si dirigono verso l osservatore. Pertanto, guardando la Fischer da sopra, i sostituenti in orizzontale si dirigono in alto, mentre quelli in verticale vanno sotto. In definitiva una Fischer corrisponde ad una cavalletto eclissata in cui i sostituenti che sono in verticale nella Fischer puntano verso il basso. N.B.: nel passaggio Fischer/Cavalletto si rischia di disegnare l enantiomero della molecola assegnata. Per non commettere errori è bene abituarsi a seguire sempre lo stesso criterio: es. far corrispondere sempre il C* in alto nella Fischer con quello di destra nella cavalletto. C C S,S-dimetilesano C conformazione eclissata (poco popolata) C C C conformazione sfalsata (molto popolata) N.B.: nel passaggio eclissata/sfalsata è fondamentale mantenere la configurazione dei C*, cioè, nell esempio, la rotazione oraria nella sequenza --C legati al C e la rotazione antioraria nella sequenza --C legati al C 2

25 5. Trasformazione di una proiezione a cavalletto in una di Fischer Si esegue al contrario la sequenza descritta al punto. 1. Mantenendo le configurazioni dei C*, convertire la cavalletto assegnata nella corrispondente eclissata con la catena più lunga rivolta verso il basso 2. trasformare la cavalletto eclissata nella Fischer curando che: a. il C* di destra nella cavalletto diventi quello in alto nella Fischer b. i sostituenti di sotto nella cavalletto vadano in verticale nella Fischer. C cavalletto assegnata conformazione sfalsata (molto popolata) C C C conformazione eclissata (poco popolata) C C Fischer corrispondente 25