La Malattia di Parkinson

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1 10 Giugno 2016 La Malattia di Parkinson Vincenzo Silani U.O. Neurologia e Lab. Neuroscienze Università degli tudi di Milano IRCCS Istituto Auxologico Italiano - Milano

2 Classificazione delle sindromi parkinsoniane nella comunità PD idiopatico ~ 85% di tutti i casi MSA-P ~ 2.5% PSP ~ 2.0% Parkinsonismo iatrogeno (DIP) 7% - 9% Parkinsonismo Vascolare~ 3% PD da MPTP, CO, Mn, traumi, tumori PEP

3 Sintomi Non-motori Sintomi Cognitivo/ Comporta mentali Sintomi Motori

4 Gangli della Base

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6 Malattia di Parkinson s Disease

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8 SINDROMI PARKINSONIANE Primary Parkinsonism Parkinson disease or PD (sporadic or familial) Secondary Parkinsonism Drug-induced: dopamine antagonist and depletors Hemiatrophy-hemiparkinsonism Hydrocephalus: normal pressure hydrocephalus Hypoxia Infectious: postencephalitic Metabolic: parathyroid dysfunction Toxin: MN, CO, MPTP, cyanide Trauma Tumor Vascular: multiinfarct state Parkinson-plus Syndromes Cortico-basal ganglionic degeneration Dementia syndromes: Alzheimer disease, diffuse Lewy body disease frontotemporal dementia Lytico-Bodig (Guamanian Parkinson-dementia-ALS) Multiple system atrophy syndromes: striatonigral degeneration, Shy- Drager syndrome, sporadic olivopontocerebellar degeneration (OPCA), motor neuron disease-parkinsonism Progressive pallidal atrophy Progressive sopanuclear palsy Familial Neurodegenerative Diseases Hallervorden-Spatz disease Huntington s disease Lubag (X-linked dystonia-parkinsonism) Mitochondrial cytopathies with striatal necrosis Neuroacanthocytosis Wilson disease

9 Sintomi Motori Lentezza nei movimenti Tremore Rigidità Instabilità posturale

10 Segni/Sintomi: esordio

11 Lentezza dei movimenti Ritardo inizio\rallentamento\diminuzione movimenti abituali (abbotonarsi la camicia, gesticolare nei dialoghi...camminare a piccoli passi) Inoltre Ipomimia Modificazioni della scrittura Voce flebile, monotona Perdita di saliva (sciallorea) PEGGIORA, INVALIDANTE, FREEZING (cadute)!

12 Il contar monete

13 Tremore Esordio nel 70% dei pazienti, difficile da trattare, non necessariamente peggiora A riposo, unilaterale, peggiora con lo stress Meno invalidante della lentezza dei movimenti.

14 Malattia di Parkinson: segni e sintomi

15 Rigidità Esordio ad un arto spesso unilaterale Può presentarsi come dolore (diagnosi errata di patologia articolare) Atteggiamento in flessione

16 Instabilità posturale Dovuta alla perdità dei riflessi posturali Possibilità di frattura (con freezing)

17 Sintomi non-motori Disturbi del sonno Alterazioni regolazione PA Alterazioni apparato urinario (poliuria, urgenza, nicturia difficoltà del mitto.) Alterazioni gastrointestinali ( disfagia, stipsi diarrea alvo alternante, eccesso di salivazione ) Alterata termoregolazione delle estremita Fenomeno di Raynaud Demenza Disturbi psichiatrici

18 Depigmentazione e perdita neuronale nella Substantia Nigra (SN) Lewy bodies (inclusioni eosinofile) Pars compacta della SN (SNc) è la prima colpita: proietta al Putamen Perdita di dopamina (DA) PD Patogenesi Dal 60 all 85 % di perdita dei neuroni nigro-striatali prima dei sintomi Altri neurotrasmettitori coinvolti: acetilcolina, norepinefrina (modificazioni nel locus ceruleus) e serotonina (nel rafe dorsale) Meccanismo patogenetico non è noto

19 PD Patogenesi Nessuna causa specifica identificata Gli studi si sono concentrati su: Tossine esogene: - agente chimico MPTP - nessun fattore ambientale Tossine endogene: - reazioni ossidative cellulari incremento di radicali liberi nei neuroni dopaminergici danno da stress ossidativo Fattori genetici: - studi sui gemelli predisposizione genetica

20 PD Geni associati PARK 1 4q21 Dominante α-sinuclein > 40 ( sinapsi, nuclei, corpi di Lewi ) PARK 2 6q25 Recessivo parkin ( SN ) PARK 3 2p13 Dominante sconosciuta tipico PD PARK 4 4q21 Dominante triplicazione 30 α-sinuclein PARK 5 4 Dominante ubiquitin ligasi PARK 6 1 Recessivo pink-1 (mitoc.) esordio PARK 7 1 Recessivo DJ-1 (? ) precoce PARK 8 12 Dominante LRRK 2 (dardarina) PARK 11 {

21 PD Diagnosi Differenziale PARKINSONISMI EREDODEGENERATIVI Distonia-parkinsonismo giovanile ereditario Malattia dei Corpi di Lewi (autosomica dominante) Malattia di Huntington (HD) Malattia di Wilson (WD) Deficienza ereditaria di Ceruloplasmina Malattia di Hallervorden-Spatz (HSD) Degenerazione Olivopontocerebellare e Spinocerebellare (OPCA/SCA) Amiotrofia-demenzia-parkinsonismo familiare Complesso disinibizione-demenzia-parkinsonismo-amiotrofia Malattia di Gerstmann-Strausler-Scheinker Gliosi subcorticale progressiva familiare Lubag (distonia-parkinsonismo legata al cromosoma X) Calcificazione dei gangli basali familiare Citopatia mitocondriale con necrosi striatale Lipofuscinosi da ceroidi Parkinsonismo familiare con neuropatia periferica Sindome parkinsoniana-piramidale Neuroacantocitosi (NA) Emocromatosi ereditaria

22 Disturbi gastrointestinali Disfunzione gastrica: ritardo svuotamento stomaco (senso di pienezza). Alterazione motilità dell intestino: stipsi da rallentato transito nel colon Scarso/irregolare assorbimento di l-dopa: diminuito effetto dei farmaci!!

23 Fare pasti frequenti e piccoli nel corso della giornata Evitare cibi con alto contenuto di grassi, quali carni grasse, burro e panna. Consumare fibre ed bere molta acqua La caffeina può essere d aiuto. Le bevande alcoliche devono essere consumate con attenzione per l ipotensione La levodopa deve essere assunta preferibilmente a stomaco vuoto, ma è necessario seguire sempre le indicazioni del medico.

24 Alterazioni PA A) Ipotensione ortostatica: - 14% dei PD già all esordio (se molto severa indirizza ad altre patologie-msa), molto frequente con il progredire della patologia. - Importante rischio di cadute traumatiche (prevenire le fratture!!). Uso di calze elastiche Cautela nei passaggi posturali Frazionamento del pasto

25 Modificazione della pressione nella giornata: ipotensione diurna/ipertensione nottura Spesso non diagnosticata (MAP 24 ore) Ipertensione anche severa/grave

26 Disturbi del Sonno

27 REM Sleep Behavior Disorder (RBD) Associazione con a-sinucleinopatie (DLB, PD,MSA) Movimenti semplici o complessi degli arti con vocalizzazione durante la fase REM + aspetti comportamentali riproducenti il contenuto del sogno a paziente risvegliato ed interrogato (lesioni al coniuge) RDB tende ridursi con l aggravarsi della malattia Parasonnie Restless Leg Syndrome (RLS) Bisogno intenso ed irresistibile di muovere le gambe, associato a sintomi sensitivi (disestesie e parestesie) Irrequietezza ed agitazione motoria che fornisce sollievo ai disturbi sensitivi ed al bisogno di muovere le gambe Netta accentuazione dei sintomi con il riposo Peggioramento serale; fascia oraria critica dalle alle 4.00 Prevalenza in Pz. dementi non nota (10%?) Cautela nel trattamento con DA-agonisti (eccessiva sonnolenza diurna, allucinazioni, psicosi) Ricerca e correzione carenza marziale Caratteristiche cliniche di associazione Presenza di movimenti periodici durante il sonno Difficoltà all addormentamento Discinesie in veglia Familiarità Esordio a qualsiasi età Decorso cronico progressivo con occasionali remisssioni Periodic Limb Movements of Sleep (PLMS) Movimenti flessori stereotipati ripetitivi semiritmici ad intervalli di sec fino al risveglio o sonno fragmentato Generalmente accoppiati a RLS Relativamente frequenti in Pz. dementi Aggravamento ipersonnolenza diurna

28 Evoluzione della malattia

29 Evoluzione della malattia Decorso cronico a causa della progressività delle lesioni anatomopatologiche.

30 Marcatori biochimici per PD DAT 18-F fluorodopa (FDOPA) PET

31 La presenza dei c. di Lewy non è limitata alla via nigrostriatale, ma interessa numerose aree non dopaminergiche, con una progressione ascendente che inizia in fase precoce (pre-sintomatica), a livello bulbare. Malattia complessa: deficit dopaminergico sintomi motori: punta dell iceberg

32 PD : Finalità del trattamento RIPRISTINARE LA CARENZA DI DA

33 Malattia di Parkinson: l esempio più felice, ma pur sempre una terapia sintomatica! L-dopa

34 small intestine BB LNAA LEVODOPA dopa-decarboxylase (DDC) LEVODOPA DA DDC inhibitors (carbidopa benserazide) MAOB DOPAC COMT 3-MT COMT HVA MAOB

35 Diversa risposta alla L-DOPA Stadio iniziale Stadio intermedio Stadio avanzato Assunzione terapia

36 PD - Terapia Levo-dopa: il trattamento più efficace L uso cronico è complicato da 2 problemi motori: Fluttuazioni: irregolari, imprevedibili Discinesie: involontarie, solitamente coreiche, distoniche Nelle fasi iniziali le fluttuazioni bene correlano con i livelli plasmatici di levo-dopa (wearing off, end-of-dose, peak dose dyskinesia) Nelle fasi più avanzate, fluttuazioni motorie on-off

37 PD Terapia Farmaci Dopaminergici Levodopa Carbiodopa/Levodopa Levodopa Controlled Release Dopamino-agonisti Bromocriptine Pergolide Pramipexole Ropinirole Aphomorphine Inibitori della Monoamino oxidasi B Selegiline Agonisti indiretti Amantadine

38 PD Terapia Inibitori della Catecolamina-O-metil transferasi Tolcapone Entacopone Altre classi di farmaci Anticolinergici Trihexiphenidyl Biperidin Nuovi neurolettici Clozapine Miscellanea Amitriptilina (per la frammentazione del sonno) Baclofene (per crampi distonici)

39 Complicanze motorie nelle fasi avanzate Progressione della malattia + effetti collaterali della terapia dopaminergica + difficoltà di assorbimento Fluttuazioni motorie = variazioni della risposta motoria al trattamento farmacologico con passaggi da momenti di buona motilità (on) a momenti di blocco (off) Movimenti involontari (discinesie)

40 Complicanze motorie della terapia con L-Dopa FLUTTUAZIONI MOTORIE Deterioramento di fine dose (wearing-off) Fluttuazioni motorie imprevedibili (fenomeno on-off) Dosi inefficaci (on-ritardato) DISCINESIE Discinesie di picco-dose (coreiche e distoniche) Discinesie bifasiche (che compaiono all inizio o alla fine dell effetto di una singola dose di L-Dopa). Spesso le discinesie sono violente con caratteristiche coreo-balliche Distonie in fase off (tipica la distonia in intrarotazione del piede)

41 Parkinsonismi Atipici (AP) MSA, PSP, CBD, etc. Riconosciuti negli anni 60 AP hanno in comune caratteristiche di PD, progrediscono più rapidamente del PD, non respondono alla L-dopa, aspetti clinici addizionali ASPETTI SUGGESTIVI DI AP: MOTORI DISAUTONOMICI OCULOMOTORI COGNITIVi e COMPORTAMENTALI

42 Classificazione per l aggregazione proteica Sinucleinopatie PD Demenza Demenza con corpi di Lewy MSA MSA-P MSA-C Tauopathes PSP Sindrome di Richardson PSP-PD-ismo Acinesia pura CBS FTD Aprassia del linguaggio CBD FTD Afasia progressiva non fluente

43 Frequent clinical features in AP with diagnosed confirmed by postmortem examination PD 100 MSA-P 35 DLB 62 PSP 24 Akinesia x x x x x Rigidity x x x x x Tremor x x L-Dopa response x Gait unstdn x x x x Falls x x x Dysarhria x x x x Dysphagia x x CBD 14 Gaze palsy x Autonomic failure x Dementia x x Apraxia X = discriminantig features X= > 70% cases Colosimo et al., 2011 x

44 Parkinsonismi-Plus Malattie Neurodegenerative caratterizzate da: aspetti clinici simili al PD segni / sintomi aggiuntivi non tipici in generale una prognosi peggiore scarsa risposta alla terapia anti-pd

45 PD Diagnosi Differenziale DEGENERAZIONI MULTISISTEMICHE (Sindromi Parkinson-Plus): 12% Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP) Atrofia Multisistemica Degenerazione Striatonigrale (SND) Atrofia Olivopontocerebellare (OPCA) Sindrome di Shy-Drager (SDS) PD-dementia-ALS complex di Guam Degenerazione Cortico-basale Atrofia Progressiva Pallidale

46 PD Diagnosi Differenziale DEGENERAZIONI MULTISISTEMICHE (Sindromi Parkinson-Plus): 12% Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP) Atrofia Multisistemica Degenerazione Striatonigrale - tremore raro (SND) Atrofia Olivopontocerebellare (OPCA) Sindrome di Shy-Drager (SDS) PD-dementia-ALS complex di Guam Degenerazione Cortico-basale Atrofia Progressiva Pallidale - la più comune PD-Plus - rigidità assiale / acinetico - instabilità posturale - frequenti cadute - freezing prominente - paralisi nella verticalità di sguardo - demenza sottocorticale - T: rara risposta alla L-dopa

47 PD Diagnosi Differenziale DEGENERAZIONI MULTISISTEMICHE (Sindromi Parkinson-Plus): 12% Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP) Atrofia Multisistemica Degenerazione Striatonigrale (SND) Atrofia Olivopontocerebellare (OPCA) Sindrome di Shy-Drager (SDS) PD-dementia-ALS complex di Guam Degenerazione Cortico-basale Atrofia Progressiva Pallidale Vari gradi di disfunzione - piramidale (+ anterocollo) - cerebellare (atassia) - atonomica (ipotensione ortostatica, postprandiale; anidrosi; impotenza; costipazione; alterazioni vescicali, etc) - no tremore - T: rara risposta alla L-dopa

48 PD Diagnosi Differenziale DEGENERAZIONI MULTISISTEMICHE (Sindromi Parkinson-Plus): 12% Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP) Atrofia Multisistemica Degenerazione Striatonigrale (SND) Atrofia Olivopontocerebellare (OPCA) Sindrome di Shy-Drager (SDS) PD-demenza-ALS complex di Guam Degenerazione Cortico-basale Atrofia Progressiva Pallidale Semi di Cicas circinalis

49 PD Diagnosi Differenziale DEGENERAZIONI MULTISISTEMICHE (Sindromi Parkinson-Plus): 12% Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP) Atrofia Multisistemica Degenerazione Striatonigrale (SND) Atrofia Olivopontocerebellare (OPCA) Sindrome di Shy-Drager (SDS) PD-dementia-ALS complex di Guam Degenerazione Cortico-basale Atrofia Progressiva Pallidale - Acromaticità dei neuroni corticali frontoparietali (atrofia), degenerazione nigrale e striatale (no corpi Lewi) - PD + specifici segni corticali - > 60 anni - rigidità focale, asimmetrica - bradicinesia - tremore posturale e d azione - distonia (in un arto sup.) - aprassia (arto alieno): 50% - T: L-dopa o DA agonisti poco attivi

50 PD Diagnosi Differenziale DEGENERAZIONI MULTISISTEMICHE (Sindromi Parkinson-Plus): 12% Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP) Atrofia Multisistemica Degenerazione Striatonigrale - Demenza progressiva (SND) con Atrofia Olivopontocerebellare prominenti deficit (OPCA) attentivi e Sindrome di Shy-Drager visuospaziali (SDS) - Allucinazioni visive + Parkinsonismo PD-dementia-ALS complex di Guam - Degenerazione neocorticale e Degenerazione Cortico-basale limbica con corpi di Lewi, anche nel Atrofia Progressiva Pallidale tronco encefalico - Spettro: LB dementia PD dementia Malattia da Corpi di Lewi diffusi (DLBD)

51 PD Diagnosi Differenziale PARKINSONISMO SECONDARIO (acquisito): 8% VASCOLARE: - lacune (infarti) multiple nei gangli della base (BG) FARMACO-INDOTTO: - bloccano i recettori D2 nello striato - malattia di Binswanger (fenotiazine e butirrofenoni) - infarti più - deplezione ampi ai BG di o DA nello striato (reserpina) TOSSINE: - MPTP, nel territorio CO, Mn, dell a. Hg, metanolo, cerebr. ant etanolo - stato cribriforme (nello striato) TRAUMI: - encefalopatia pugilistica INFEZIONI: - postencefalitico, AIDS, PESS, malattie da prioni IDROCEFALO NORMOTESO Altre cause: tumorali, paraneoplastiche, para- e ipo-tiroidismo

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53 Equipe Multidisciplinare Palliative care TERAPIA PD Italia TEAM RICERCA

54 Neurologo Neuroradiologo Neurochirurgo Neurofisiologo (Sonno) Neuropsicologo Psichiatra Nutrizionalista Fisiatra e Fisioterapista Ortopedico Logopedista PEG/NIV Prescrittori ausili Organizzazione segretariale Volontari / Associazioni

55 Complicanze ortopediche del PD Deformità scheletriche simili all artrite reumatoide descritte già da Charcot (1877) 1. effetto diretto della malattia (movimenti discinetici) sul sistema muscolo-scheletrico (complicanze primarie) 2. effetti secondari (fratture ossee) per le frequenti cadute e traumi legati alla instabilità posturale ed alterazioni cognitive 3. fattori post-chirurgici complicanti legati al PD

56 Complicanze ortopediche primarie deformità articolari e scheletriche indotte da rigidità e distonia (contrazione muscolare involontaria che induce anomalie posturali o movimenti ripetitivi) distonie omolaterale ai primi sintomi, legate a difetto di terapia o a complicanze da L-DOPA nel lungo termine inducono contrazioni muscolari fisse con posizionamento anomalo di ossa o articolazioni in ultima istanza inducono deformità scheletriche quali mano/piede striatale, torcicolo severo, camptocormia, altre dismorfie spinali 1/3 dei Pazienti fino al 70%, generalmente in L-DOPA (stadi avanzati di malattia più che valore causale)

57 Mano e piede striatale (cont.) PIEDE STRIATALE: associato spesso a distonia con piede equinovaro, sintomatico e debilitante, PD giovanile e genetico, omolaterale ai primi sintomi. Talamotomia inefficace, DBS?

58 Deformità assiali CAPTOCORMIA: tipica manifestazione di distonia, anteroflessione del tronco che recede al raddrizzamento al muro, non L-DOPA sensibile, generalmente tardiva, associata ad alterazioni spondilotiche, associata a dolore, patogenesi ignota (distonia focale d azione centrale vs disordine muscolare periferico con miopatia m. docce dorsali e risposta agli steroidi), farmaci inefficaci ad eccezioie di botox, DBS?

59 Deformità assiali SCOLIOSI e SINDROME DI PISA: flessione laterale controlaterale al sito di esordio, negli stadi avanzati, 80% casi, > donne?, con presentazione cronica o subacuta Talvolta similare alla SINDROME DI PISA: distonia assiale rara legata a terapia antipsicotica. Paziente spesso inconsapevole (legata a sbilanciamento farmacologico striatale), scarsamente rispondente alla L-DOPA: prevenzione della contrazione ipertonica anomala paraspinale. DBS? Chirurgia non risolutiva ma sospensione di possibili terapie causali

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