LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELLE SINDROMI ACINETICO- RIGIDE

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1 2000 LIMPE - pubblicazione luglio 2000 LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELLE SINDROMI ACINETICO- RIGIDE (PARKINSON E PARKINSONISMI) PREMESSA PROF. T. CARACENI Le sindromi acinetico-rigide costituiscono un importante capitolo della patologia dei gangli della base e rappresentano il nucleo sintomatologico più significativo di affezioni di particolare rilevanza, sia per la loro prevalenza nella popolazione generale, sia per i problemi diagnostico terapeutici che pongono. Di queste sindromi fanno parte la malattia di Parkinson ed i parkinsonismi su base degenerativa: l atrofia multisistemica (AMS) nei suoi vari sottotipi (AMS tipo Shy Drager, AMS tipo striato-nigrica,e AMS tipo olivopontocerebellare), la paralisi sovranucleare progressiva (PSP), la degenerazione cortico-basale (DCB) e la malattia a corpi di Lewy (MCL).Nell ambito della malattia di Parkinson vanno distinte le forme sporadiche da quelle geneticamente determinate. Le forme acinetico-rigide secondarie a cause note ( tossici, farmaci, tumori, idrocefalo od altro) non verranno considerate, poiché in genere facilmente identificabili per mezzo della TAC o della RMN o perché l agente causale è noto. Non verranno considerate neppure alcune altre forme degenerative per le quali la diagnosi è solo possibile post mortem o perché sono associate a specifiche alterazioni dimostrabili con esami strumentali (Vedi tab. 2). Elementi comuni a queste sindromi acinetico-rigide sono: 1)L eziologia sconosciuta. Gli studi attuali sono orientati alla individuazione di fattori tossici, esogeni o endogeni, o di fattori genetici. 2) La compromissione di varie strutture del sistema nervoso centrale, differenziate a seconda delle diverse affezioni ed in ispecie dei nuclei della base, per cui la loro sistematicità ne permette l individuazione neuropatologica. MALATTIA DI PARKINSON SPORADICA IDIOPATICA La malattia di Parkinson è una affezione degenerativa del SNC caratterizzata sotto il profilo clinico da : esordio in età adulta ( prevalenza da 40 a 65 anni), decorso lentamente progressivo, e da un

2 sintomatologia consistente in acinesia, tremore a riposo e/o posturale, rigidità, ed instabilità statica. L alterazione neuropatologica consiste in: spopolazione dei neuroni della sostanza nera del mesencefalo, gliosi nella stessa regione, granuli di neuromelanina sparsi o contenuti nei macrofagi, presenza di corpi di Lewy nelle cellule nervose sopravvissute. Pur prevalendo a livello della sostanza nera ( SN) tutte queste alterazioni sono visibili anche in altri nuclei pigmentati quali il nucleo ceruleus, il nucleo dorsale del vago. La diagnosi della malattia è un diagnosi clinica apparentemente semplice; alcuni studi di correlazione anatomo-clinica hanno dimostrato che con una frequenza, circa del 20%, la diagnosi malattia di Parkinson fatta in vivo era sbagliata, trattandosi invece nella maggior parte dei casi di altri parkinsonismi degenerativi. Per questo motivo e per rendere la diagnosi più sicura è opportuno attenersi a criteri ben precisi ( Vedi criteri clinico-diagnostici per la malattia di Parkinson). Nella fase iniziale di malattia la diagnosi necessita di un criterio clinico farmacologico molto importante e cioè è necessaria una risposta positiva alle sostanze dopaminergiche. Talora, essendo la sintomatologia in fase iniziale assai modesta, difficile può risultare una valutazione della modificazione del quadro clinico e quindi si potrebbe concludere per una assenza di risposta, così pure nel caso di un malato che presenti un quadro prevalentemente tremorigeno, non infrequentemente la risposta alla L-dopa o agli farmaci dopaminergici può essere insufficiente e questo, o perché si tratta di un tremore particolarmente resistente al trattamento farmacologico, o perché si sono usate dosi insufficienti ad ottenere un beneficio. In questi casi non si deve concludere per una assenza di risposta e considerare erroneamente quindi il paziente come colpito da un parkinsonismo degenerativo. Sarà opportuna una attenta valutazione del malato in successivi controlli, anche a distanza di tempo. CRITERI CLINICO-DIAGNOSTICI PER LA MALATTIA DI PARKINSON IDIOPATICA, SPORADICA 1) Criteri clinici di inclusione a) obbligatori: evoluzione lentamente progressiva acinesia, associata a tremore ( a riposo e/o posturale) e/o rigidità

3 . risposta positiva ad un trattamento specifico ( ad esempio L-dopa + IDD a dose piena per 1-2 mesi ) b) facoltativi: asimmetria della sintomatologia perdita delle reazioni di raddrizzamento scialorrea ammiccamento ridotto voce monotona bassa freezing micrografia facies amimica. 2) Criteri di esclusione a) altra causa nota b) sindrome cerebellare c) turbe neurovegetative ## fin dall inizio d) demenza in fase iniziale e) turbe di senso f) chiara famigliarità 3) Criteri strumentali a) RMN: normale, è compatibile con la diagnosi la presenza di lacune ischemiche b) SPECT: aumento della perfusione a livello striatale o perfusione normale. ## considerare come segni di compromissione neurovegetativa l ipotensione ortostatica (variazione superiore ai 30 mmhg ) e le variazioni dell intervallo R-R inferiori a 1.02., alla prova lying/standing.

4 MALATTIA DI PARKINSON GENETICAMENTE DETERMINATA Gli studi di genetica che sono stati compiuti in anni recenti hanno permesso di identificare almeno 3 forme di Malattia di Parkinson geneticamente determinate: 2 a carattere autosomico dominante ed 1 a carattere autosomico recessivo. Le fome autosomiche dominanti sono molto rare. La prima, nota anche come famiglia di Contursi, ha il gene alterato sul braccio lungo di cromosoma 4 e l alterazione consiste in una mutazione del gene della alfa synucleina. Le carattersitiche principali sono: 1) penetranza elevata (80%) 2) esordio precoce, in media 46 anni. 3) decorso rapido ( durata malattia in media 9 anni) 4) buona risposta alla L-dopa 5) frequente compromissione cognitiva I corpi di Lewy sono stati dimostrati in due soggetti nei quali fu possibile eseguire uno studio autoptico. Nella seconda forma autosomica dominante, identificata in alcune famiglie tedesche e danesi, il locus è situato sul braccio corto del cromosoma 2, ma il gene non è stato ancora identificato. In questa forma la penetranza è piuttosto bassa (40%), il che potrebbe giustificare salti generazionali; alcuni individui sviluppano demenza, l esordio si verifica in media a 59 anni, e l esame neuropatlogico ha dimostrato la presenza di corpi di Lewy. Certamente più frequente è la forma autosomica recessiva il cui gene alterato, definito parkina, è situato sul braccio lungo del cromosoma 6. L esame neuropatologico di due malati ha dimostrato la presenza di una perdita neuronale a livello della sostanza nera e del locus ceruleus associata a gliosi, e non ha evidenziato la presenza di corpi di Lewy.

5 Le caratteristiche cliniche principali sono, oltre all ereditarietà di tipo autosomico recessivo, 1) l esordio precoce intorno ai 30 anni o prima, 2) frequente è la distonia di un arto inferiore come primo sintomo, 3) decorso molto lento, 4) buona o ottima risposta alla L-dopa, 5) precoce comparsa di fluttuazioni e/o discinesie, 6) assenza di demenza e di turbe neurovegetative L esordio precoce della sintomatologia, che può presentarsi sotto forma di una distonia degli arti inferiori, ed il rilievo di una famigliarità pongono il problema della diagnosi differenziale con quei rari casi di DRD nei quali l esordio della sintomatologia si verifica in età più avanzata, intorno ai 30 anni. E questo a maggiore ragione perché non infrequentemente il parkinson ereditario può presentare una certa variabilità della sintomatologia, in analogia a quanto si verifica nella DRD. Infatti frequente è l osservazione di una migliore condizione nelle ore del mattino rispetto a quelle serali. Elementi chiarificatori, determinanti per distinguere le due diverse affezioni sono: 1) l ereditarietà autosomica dominante nella DRD, recessiva nella forma parkinsoniana 2) la precoce comparsa di fluttuazioni o discinesie nel parkinson ereditario, e l assenza di queste nella DRD 3) la risposta a dosi moto basse di L-dopa nella DRD, a dosi medionormali nel parkinson ereditario 4) la dimostrazione con studio PET della perdita di terminali dopaminergici a livello striatale nel parkinson ereditario, la conservazione degli stessi nella DRD. CONCLUSIONI Le forme ereditarie autosomiche dominanti sono molto rare e quindi costituiscono una evenienza eccezionale da osservarsi. A questo proposito è da segnalare per completezza: 1) che sono state descritte in passato alcune famiglie con una ereditarietà di tipo autosomico dominante, per le quali non è stato identificato né il locus né il gene e 2) che recentemente, in una coppia di fratelli appartenenti ad una famiglia tedesca, è stata descritta una mutazione del gene della ubiquitinaidrolasi-l1-carbossiterminale situato sul braccio corto del cromosoma 4. Assai più frequente è invece la forma autosomica recessiva, dovuta a mutazioni del gene della parkina, che può essere responsabile anche di

6 casi apparentemente sporadici I criteri diagnostici suggeriti sono per il momento quelli qui di seguito presentati. Nei casi che rispondono a questi criteri si può procedere alla ricerca genetica rivolgendosi al Gruppo di Studio Europeo sulla suscettibilità genetica nella malattia di Parkinson. CRITERI CLINICO-DIAGNOSTICI PER IL PARKINSON AUTOSOMICO RECESSIVO DA MUTAZIONE DEL GENE DELLA PARKINA La diagnosi di certezza è evidentemente possibile solo dopo l accertamento genetico. Diagnosi di probabilità 1) criteri clinici obbligatori a) più germani affetti b) acinesia, associata a rigidità o tremore c) buona risposta alla L-dopa d) assenza di demenza e di alterazioni neurovegetative e) decorso molto lento e progressivo 2) criteri clinici facoltativi a) esordio precoce, prima dei 30 anni b) esordio con distonia dell arto inferiore c) precoce comparsa di fluttuazioni e/o discinesie ATROFIA MULTISISTEMICA (AMS) L atrofia multisistemica è caratterizzata dalla coesistenza di sintomi che dimostrano il coinvolgimento di più sistemi, il sistema neurovegetativo, il sistema extrapiramidale, il sistema cerebello pontino, e talora anche quello piramidale. Le manifestazioni cliniche possono essere presenti tutte nello stesso soggetto, ad esempio ipotensione ortostatica,

7 incontinenza urinaria, acinesia e rigidità, atassia cerebellare e nistagmo. Talora invece prevalgono o sono isolati i sintomi di uno dei tre principali sistemi coinvolti nella malattia. Sulla base di questa prevalenza l'ams può essere distinta in tre principali sottotipi: 1) AMS tipo sindrome di Shy-Drager (sono particolarmente evidenti i segni di compromissione neurovegetativa), 2) AMS tipo degenerazione striato-nigrica ( prevale il quadro acinetico rigido), 3) AMS tipo atrofia olivopontocerebellare (OPCA),in cui il primo sintomo o la sintomatologia più evidente è quella di tipo cerebellare. Caratteristiche comuni a tutti questi sottotipi sono: 1) coinvolgimento di almeno due sistemi 2) simmetricità della sintomatologia ( non costante) 3) evoluzione progressiva e rapida, per cui già dopo solo 2-3 anni dall inizio vi è una grave compromissione dell autonomia del paziente. 4) Scarsa o assente risposta alla L-dopa. Nonostante la validità di questi criteri è da segnalare che in particolare nella degenerazione striato-nigrica non sempre vi è una evidenza clinica di un compromissione di due sistemi, ad esempio extrapiramidale e neurovegetativo, ma spesso la sintomatologia è limitata ad un quadro acinetico-rigido associato o meno a tremori. Le strutture colpite dal processo degenerativo sono lo striato, la sostanza nera, i nuclei pontini, la corteccia cerebellare e le colonne intermediolaterali del midollo spinale. Caratteristico è il riscontro al microscopio di inclusioni argirofile negli oligodendrociti. Nella AMS tipo striatonigrica prevalgono le alterazioni a livello nigrale e striatale, in quella tipo OPCA le alterazioni cerebellari e pontine e nella Shy-Drager, pur non essendovi molti riferimenti autoptici che ne permettano un chiara differenziazione, sono comunque colpite le colonne intermediolaterali del midollo spinale. E possibile osservare la compromissione di tutte queste strutture venendosi così a realizzare una forma completa. La diagnosi di certezza per le AMS è possibile solo post mortem, ciononostante i criteri qui esposti permettono di raggiungere un elevato livello di affidabilità, soprattutto, se, oltre ai criteri clinici, che rimangono comunque fondamentali, si tiene conto anche di criteri diagnostici di neuroimaging (RMN, SPECT).

8 Tra gli strumenti utili per una conferma diagnostica è stata data grande importanza negli anni recenti all EMG del piano perineale, che permette di rilevare una condizione di denervazione parziale dovuta alla compromissione del nucleo di Onuf: Questo strumento non è ancora ovunque disponibile e soprattutto bisogna ricordare che nelle persone anziane non è infrequente trovare segni neurogeni all EMG del piano perineale. E quindi un esame che può essere valorizzato solo in casi particolari. Un elemento molto importante per orientare la diagnosi deriva dalla raccolta dei dati anamnestici, laddove la storia individuale è affidabile, determinante può essere la identificazione della sintomatologia all esordio: ad esempio un quadro atassico orienta per una AMS di tipo OPCA sporadica, mentre una sindrome acinetica verso una MSA striatonigrica ed il rilievo di una ipotensione ortostatica importante o il dato anamnestico di lipotimie verso una sindrome di Shy-Drager. La risposta alla L-dopa può essere assente; nonostante ciò in una notevole percentuale di casi i farmaci dopaminomimetici sono in grado di dare un vantaggio, un miglioramento del quadro clinico, anche se è difficile osservare una risposta ottimale. La L-dopa+IDD rimane comunque una terapia utile per questi malati. Le discinesie possono comparire in corso di trattamento con L-dopa e spesso colpiscono il distretto cervico facciale a differenza di quanto si osserva nella malattia di parkinson ove le discinesie sono localizzate preferibilmente agli arti. Criteri clinco-diagnostici per la AMS Criteri di esclusione: 1)demenza secondo DSM III 2) areflessia osteotendinea generalizzata 3) marcata paralisi si sguardo sovranucleare 4)altre cause evidenziabili in grado di provocare la sintomatologia presentata. 5) Presenza di una evidente ereditarietà Criteri clinico-diagnostici per la AMS tipo striato-nigrica La diagnosi di certezza è possibile solo post mortem.

9 Diagnosi di probabilità: 1) Criteri clinici: a) obbligatori: evoluzione progressiva e rapida esordio sporadico in età adulta acinesia più rigidità b) facoltativi: simmetricità della sintomatologia tremore a riposo e/ o posturale turbe neurovegetative 2) Criteri farmacologici: Assente o scarsa risposta ai farmaci dopaminomimetici (Ldopa e dopaminoagonisti ) 3) Criteri strumentali: a) RMN: 1,5 tesla, presenza di alterazioni putaminali, in particolare segnale ipointenso int2 lungo il bordo laterale e posteriore del Putamen b) SPECT: ipoperfusione del complesso dei gangli della base in particolare del putamen CONCLUSIONI quando oltre ai criteri clinici e farmacologici vengono rispettati anche i criteri strumentali la diagnosi è quasi certa poiché vi è la dimostrazione in vivo dell alterazione morfofunzionale della degenerazione striatonigrica. Criteri clinico-diagnostici per la AMS tipo OPCA

10 La diagnosi certa è possibile solo post mortem. Diagnosi di probabilità 1) Criteri clinici: a) obbligatori: decorso progressivo e rapido esordio sporadico in età adulta acinesia segni cerebellari ( dismetria, nistagmo) turbe neurovegetative b) facoltativi: tremore rigidità distonia simmetria della sintomatologia 2) criteri farmacologici: Scarsa o assente risposta ai farmaci dopaminergici; la risposta può essere discreta nel 30-40% dei casi; le discinesie indotte dalla Ldopa prevalgono o sono limitate al distretto cervico facciale. 3) criteri strumentali: 1)RMN: 1,5 tesla. atrofia del cervelletto, del peduncolo cerebellare medio, e delle fibre trasverse del ponte; talora possono coesistere le alterazioni putaminali tipiche della striatonigrica. 2) SPECT: ipoperfusione nei gangli della base, putamen e talamo. CONCLUSIONI

11 La diagnosi in vivo è sempre una diagnosi di probabilità, tanto più precisa quanto più coincidente con i criteri suesposti, e diventa una diagnosi quasi certa, quando sono presenti anche i criteri strumentali. CRITERI CLINICO-DIAGNOSTICI PER LA SINDROME DI SHY- DRAGER Non sono stati espressi a livello internazionale criteri ben precisi per porre la diagnosi di Shy- Drager, poiché si ritiene che possa o debba fare parte di una delle due varietà sopra riferite di AMS, la DSN o la OPCA sporadica. Ciononostante si possono osservare sporadicamente casi nei quali la compromissione neurovegetativa è importante, mentre i sintomi acinetico-rigidi sono lievi e scarsamente evolutivi, e sono assenti segni tipici della OPCA. La sindrome di Shy-Drager può essere ancora considerata, ma soltanto sul piano fenomenologico e necessita di ulteriori studi in forma di correlazione anatomopatologica. PARALISI SOVRANUCLEARE PROGRESSIVA (PSP) Un altra sindrome acinetico-rigida che viene spesso confusa con la malattia di parkinson è la PSP o sindrome di Steele- Richardson- Olzewski. L elemento clinico distintivo di questa affezione è la compromissione della motricità oculare, che si traduce in una difficoltà nell esecuzione dei movimenti oculari coniugati volontari verticali, specie verso il basso. Nel decorso della malattia tutti i movimenti volontari oculari possono essere colpiti, realizzandosi così un quadro di oftalmoplegia completa per cui il malato deve ruotare la testa per potere guardare di lato. Sono conservati i movimenti oculari riflessi, quali il fenomeno degli occhi di bambola ed il fenomeno di Bell. Sono conservati anche i movimenti delle palpebre, che sono tenute retratte; la retrazione delle palpebre, associata alla fissità dello sguardo ed all assenza dell ammicamento conferisce alla faccia una espressione caratteristica che viene definita come facies o sguardo da serpente. L alterazione oculomotoria può essere evidente fin dall esordio, oppure comparire nel decorso della malattia, assai di rado è del tutto assente.

12 Un altro sintomo tipico è la rigidità, che prevale sulla muscolatura assiale conferendo al paziente un atteggiamento caratteristico in iperestensione del capo e del tronco. L ammiccamento è assai raro, più raro ancora che nel soggetto parkinsoniano. Le cadute, che sono frequenti e talora fin dall inizio della malattia, costituiscono un altro importante elemento diagnostico. Sintomi associati frequenti sono la disfagia, disartria, e disfonia, sintomi meno frequenti: la distonia, aprassia di apertura degli occhi, ecolalia, ecoprassia, palilalia, palilogia, apatia, inerzia psichica. Le strutture anatomiche più colpite sono : il globus pallidus, la sostanza nera, il nucleo sottotalamico, i nuclei pretettali, i collicoli superiori ed il grigio periacqueduttale. Sotto il profilo microscopico si osserva una spopolazione neuronale con gliosi e presenza di placche neurofibrillari e degenerazione neurovacuolare nei neuroni superstiti. La L-dopa e gli altri farmaci dopaminomimetici non modificano la sintomatologia nel 90% dei casi, e solo nel 10% sono in grado di provocare un miglioramento dei sintomi di tipo parkinsoniano. Criteri clinico-diagnostici per la PSP La diagnosi di PSP certa è solo possibile post-mortem. 1a) criteri clinici per la diagnosi di PSP probabile a)obbligatori: inizio a 40 anni o dopo decorso gradualmente progressivo instabilità posturale con cadute fin dal 1 anno di malattia oftalmoparesi sovranucleare verticale e /o rallentamento dei saccadici in particolare verticali 1b) Criteri clinici per la diagnosi di PSP possibile a) obbligatori:

13 inizio a 40 anni o dopo. decorso gradualmente progressivo instabilità posturale con cadute fin dal 1 anno di malattia b) facoltativi: uno o più dei seguenti: palilalia o palilogia o paligrafia, rigidità assiale, ammiccamento pressochè assente, disfagia e/o disfonia spastica, tremori, blefarospasmo e/o aprassia di apertura degli occhi, bradicinesia-acinesia. 2) criteri farmacologici La PSP non ha trattamenti specifici né efficaci. Le sostanze ad azione dopaminergica di regola non modificano il quadro clinico, solo un 10% dei pazienti affetti da PSP presenta un miglioramento della sintomatologia acinetica. 3) Criteri strumentali alla RMN assottigliamento della lamina quadrigemina, alterazione di segnale della regione periacqueduttale, evidente nel 50 % circa dei casi Alla SPECT marcata riduzione della perfusione a livello frontale e del complesso dei nuclei della base. Quest ultima alterazione non è sempre rilevabile. Criteri di esclusione obbligatori: a) sintomatologia cerebellare (atassia e nistagmo) e disautonomica (ipotensione ortostatica sintomatica, incontinenza urinaria) fin dall esordio o precoce. b) demenza corticale di tipo Alzheimer c) sindrome della mano aliena, turbe sensitive corticali con atrofia lobare corticale frontale o parietale. d) allucinazioni e deliri non correlabili con la terapia dopaminergica e) identificazione di altre cause o di anomalie strutturali compatibili con il quadro clinico. LA DEGENERAZIONE CORTICOBASALE La degenerazione corticobasale è una affezione degenerativa del SNC,caratterizzata anatomopatologicamente da una atrofia dei lobi medio

14 frontale e parietale, decisamente prevalente da un lato, e da una depigmentazione della sostanza nera. Microscopicamente l alterazione caratteristica è l acromasia neuronale, i territori interessati dal processo degenerativo sono, oltre alla corteccia cerebrale e alla sostanza nera già menzionati, il nucleo sottotalamico, il nucleo laterale del talamo, il pallido ed il nucleo rosso. La caratteristica clinica principale è la contemporanea presenza di sintomi dovuti alla compromissione dei gangli della base e di sintomi determinati da una alterata funzione corticale. I segni dovuti alla sofferenza dei gangli della base sono: rigidità, acinesia, distonia, tremore; i sintomi determinati dalla compromissione corticale sono: aprassia ideomotoria, turbe di senso corticali ( agrafestesia, estinzione al doppio stimolo, arto alieno), riflessi frontali, anomia, e nelle fasi avanzate demenza. Altri sintomi e manifestazioni particolari non riferibili alla patologia corticale o striatale sono: il mioclono focale riflesso o d azione, l alterazione dei movimenti oculari (difficoltà ad iniziare un saccadico). Ciò che conferisce un aspetto distintivo a questa malattia è la spiccata asimmetria della sintomatologia fin dall inizio, per cui risulta tipica una sindrome acinetico-rigida unilaterale, specie all arto superiore, associata ad un atteggiamento distonico contratturale della mano, delle dita e dell avambraccio: Non infrequentemente l arto colpito presenta un tremore grossolano, ed irregolare, su cui si sovrappongono scosse miocloniche in genere riflesse o attivate dal movimento. La levodopa ed i dopaminoagonisti non sono in grado di modificare i sintomi; il clonazepam da solo o in associazione con il piracetam ed il valproato, possono ridurre il mioclono. Criteri clinico-diagnostici per la DCB 1) Criteri clinici a) obbligatori: evoluzione progressiva netta asimmetria della sintomatologia segni di alterata funzione corticale, uno o più dei seguenti: turbe sensitive corticali, mano aliena, afasia, aprassia. 4) sindrome acinetico-rigida unilaterale, spesso distonica.

15 b) facoltativi: mioclono d azione o riflesso. 2)Criteri farmacologici: assenza di risposta alla Ldopa ed ai dopaminoagonisti 3)Criteri strumentali: RMN, atrofia asimmetrica ( unilaterale a volte) della corteccia frontale e/o parietale SPECT, ipoperfusione parietale unilaterale, più frequentemente, o bilaterale Criteri di esclusione: 1) sindrome demenziale fin dall esordio 2) turbe neurovegetative 3) risposta positiva alla L-dopa 4) tremore ritmico a riposo tipico della malattia di Parkinson. LA MALATTIA A CORPI DI LEWY ( DEMENZA A CORPI DI LEWY) La malattia a corpi di Lewy (MCL) è caratterizzata dall associazione di turbe psichiche con manifestazioni extrapiramidali. Le turbe psichiche consistono in: 1) compromissione cognitiva (o stati confusionali) la cui caratteristica principale e peculiare è quella di essere fluttuanti, e 2) allucinazioni, specie di tipo visivo. La sintomatologia extrapiramidale, sotto forma di parkinsonismo, può verificarsi sia come manifestazione spontanea, sia come manifestazione di una particolare ed esaltata sensibilità ai neurolettici. Sotto il profilo neuropatologico, l aspetto caratteristico è costituito dalla presenza di numerosi corpi di Lewy nella corteccia cerebrale e nel tronco dell encefalo. Le aree di predilezione sono: il troncoencefalico, i nuclei sottocorticali, la corteccia limbica (giro cingolato, amigdala, corteccia entorinale) e la neocorteccia, in particolare il lobo temporale, ma anche il frontale ed il parietale. Possono inoltre essere presenti depositi di beta amiloide, placche diffuse neocorticali e placche neuritiche, che in genere non hanno neuriti taupositivi, infine rare sono le placche neurofibrillari in sede mediotemporale.

16 Criteri clinico-diagnostici per la malattia a corpi di Lewy La diagnosi di certezza è possibile solo post-mortem 1) Criteri clinici obbligatorio: deterioramento cognitivo progressivo 2 delle seguenti caratteristiche: a) fluttuazioni della cognizione e/o dell attenzione e/o della vigilanza b) allucinazioni visive ben formate e dettagliate a carattere ricorrente c) segni di parkinsonismo Possono coesistere e supportare la diagnosi questi altri eventi a) cadute ripetute b) sincope c)perdita di coscienza transitoria d)sensibilità ai neurolettici e)deliri sistematizzati f)allucinazioni in altre modalità sensoriali 2) criteri farmacologici: scarsa risposta alla L-dopa per quanto concerne l aspetto motorio 3) criteri strumentali: SPECT, ridotto flusso corticale diffuso. PET, riduzione dei terminali dopaminergici a livello striatale. 4) criteri di esclusione: presenza di malattie fisiche o di altre affezioni cerebrali che siano tali da rendere conto del quadro clinico. COMMENTO Deterioramento cognitivo progressivo

17 La caratteristica clinica principale della malattia, obbligatoria per la diagnosi, è il deterioramento cognitivo progressivo. La compromissione intellettiva è simile a quella della demenza di Alzheimer dalla quale non sempre è differenziabile. Ciononostante può essere distinta, specie nelle fasi iniziali della malattia, per alcune caratteristiche. Infatti all esordio la memoria a breve termine può essere conservata, mentre sono più evidenti le alterazioni delle funzioni esecutive e della soluzione di problemi (che possono facilmente esplorate con il Wisconsin Card Sorting Test, il Trail Making Test, la fluenza verbale per categorie e per lettera), così come marcata è la compromissione della esplorazione visuospaziale (che può essere evidenziata con il disegno con i dadi, il disegno dell orologio, o la copia di figure). Con la progressione della malattia il quadro demenziale diventa più completo ed è sovrapponibile a quello della malattia di Alzheimer. Fluttuazioni delle funzioni cognitive Le fluttuazioni delle prestazioni cognitive sono frequenti nella MCL. La durata delle fluttuazioni può essere breve (minuti o ore) o essere lunga (una settimana, un mese). Per una corretta definizione delle fluttuazioni è necessario escludere tutte le possibili cause esterne, ad esempio farmacologiche, o di malattia (stati tossi-infettivi) che possono ridurre l attenzione o compromettere la coscienza. E inoltre importante valutare queste fluttuazioni con il paziente stesso, quando è ancora conservata una buona capacità di autoanalisi, o, in assenza di questa condizione, con un parente o con un care geever affidabile. Nelle fasi iniziali le fluttuazioni possono essere spiccate per cui malato alterna momenti, durante i quali presenta performances normali o pressochè tali, a periodi duranti i quali mostra un evidente deficit delle funzioni cognitive. Le fluttuazioni possono interessare anche l attenzione e la vigilanza, per cui il malato può andare incontro ad episodi transitori di sonnolenza o di confusione. E da ricordare che anche in altre sindromi demenziali vengono segnalate fluttuazioni delle prestazioni cognitive, che sono di solito di assai modesta entità. Questo rilievo deve indurre a valutare le fluttuazioni con estrema attenzione e fa sì che le fluttuazioni non possano essere considerate tipiche e necessarie per la diagnosi di MCL, a meno che il fenomeno non sia evidente e cirostanziatamente descritto. Interessantemente si può osservare che il ricordo di eventi recenti e le funzioni intellettive sono normali anche per brevi periodi. Con il progredire della malattia le fluttuazioni tendono a ridursi e scomparire.

18 Allucinazioni visive Le allucinazioni visive sono di solito ben descritte e sono bene conformate. Si tratta in genere di animali o persone che sono presenti in casa, talora si tratta di oggetti o scritte sulle pareti della stanza. Possono associarsi a sentimenti di paura o di sorpresa oppure essere criticate dal malato che si rende conto dell irrealtà dell immagine vista. Una altra caratteristica è la persistenza delle allucinazioni nel tempo o meglio il ripetersi frequentemente nel tempo, mentre nella malattia di Alzheimer le allucinazioni non sono così ben formate, hanno in genere breve durata, e sono assai più rare. E comunque sempre necessario escludere alterazioni metaboliche o processi tossi-infettivi che possono indurre allucinazioni in genere nel corso di uno stato confusionale. Questo ultimo rilievo dovrebbe permettere di distinguere le allucinazioni della MCL nelle sue fasi iniziali, quando ancora la vigilanza è ben conservata, da quelle provocate da squilibri metabolici ed infettivi. Più difficile potrebbe risultare la distinzione delle allucinazioni farmacoindotte (farmaci antiparkinsoniani ad esempio). Evidentemente le allucinazioni determinate dai farmaci si riducono e scompaiono con la sospensione degli stessi. Ciononostante le allucinazioni che compaiono in un soggetto con sospetta MCL, trattato con farmaci antiparkinsoniani, non possono essere considerate con certezza dipendenti dalle medicine poiché potrebbero essere l espressione della malattia. Allucinazioni in altre modalità sensoriali si verificano di rado e quando sono di tipo olfattorio suggeriscono una origine temporale. Parkinsonismo Il terzo carattere distintivo della MCL è un quadro parkinsoniano consistente per lo più in una sindrome acinetico-rigida. Sono presenti amimia, postura rigida, cammino a piccoli passi strisciati. Il tremore è meno frequente ed i sintomi sono di modesta entità. La manifestazione del parkinsonismo può precedere il deterioramento cognitivo o essere contemporaneo o successivo. Quando il deterioramento cognitivo e la compromissione motoria sono coincidenti si deve sospettare una possibile MCL, l ulteriore caratterizzazione clinica derivante dal decorso della malattia potrà portare nuovi elementi per una più precisa diagnosi.

19 Quando le manifestazioni extrapiramidali precedono la compromissione intellettiva, si è deciso di considerare un limite arbitrario di 1 anno: se il deterioramento cognitivo compare entro un anno dall esordio delle turbe motorie si può ipotizzare una MCL, se invece compare a distanza maggiore di un anno si dovrà parlare di Malattia di Parkinson con demenza. Solo l osservazione della evoluzione clinica in rapporto al procedere della malattia potrà chiarire al meglio il problema. Infine, quando è il deterioramento cognitivo che precede il parkinsonismo, si pone la diagnosi differenziale con la Malattia di Alzheimer. Saranno quindi le altre caratteristiche cliniche, le fluttuazioni delle prestazioni intellettive, le allucinazioni visive dettagliatamente descritte, qualora presenti, che potranno far porre la diagnosi di probabile MCL. ELEMENTI CLINICI UTILI PER LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELLE SINDROMI ACINETICO-RIGIDE DEGENERATIVE (malattia di Parkinson, PSP, AMS, degenerazione corticobasale, malattia a corpi di Lewy) Il rilievo di un quadro acinetico-rigido, associato o meno a tremore, induce a porre la diagnosi di malattia di Parkinson. Ricordiamo che alcuni studi di correlazione anatomo-clinica hanno dimostrato che ben il 20-25% dei pazienti, diagnosticati in vivo come affetti da malattia di Parkinson idiopatica, presentavano in realtà affezioni differenti ed in particolare una atrofia multisistemica (AMS), una PSP, una encefalopatia vascolare ecc. (Shoulson et al.1990; Huges et al. 1992). Risulta quindi necessario cercare di identificare quei sintomi che ci permettono di orientare il diagnostico nel modo più sicuro e preciso verso una delle affezioni degenerative che si presentano con una fenomenologia parkinsonsimile. Lo strumento clinico a nostra disposizione è quello della osservazione sia al momento della 1^ visita, sia longitudinale nel decorso della malattia, associato ai dati di alcuni esami strumentali, laddove possibile, quali RMN ed SPECT. Ci dobbiamo riferire in particolare all osservazione nelle prime fasi di malattia, i primi tre anni di malattia, poichè quando la durata è maggiore il quadro clinico ed anamnestico più ricco permettono in genere di porre la diagnosi con maggiore facilità secondo i criteri esposti nei diagrammi per le singole sindromi acinetico-rigide. In fase iniziale di malattia alcuni rilievi clinici risultano di particolare importanza per sospettare una affezione diversa dalla malattia di Parkinson :

20 1) una precoce compromissione del sistema neurovegetativo orienta la diagnosi verso una MSA. 2) la presenza di atassia nel cammino o di segni cerebellari o di nistagmo devono far pensare ad una AMS tipo OPCA sporadica 3)l instabilità dell equilibrio e la facilità a cadute fin dal primo anno di malattia debbono far sospettare una PSP 4)una spiccata rigidità di un arto, in particolare del superiore, con atteggiamento di contrattura distonica, è tipica della degenerazione cortico-basale 5)una evoluzione rapida di una quadro acinetico-rigido, simmetrico, induce il sospetto di una AMS tipo striatonigrica 6)una precoce compromissione cognitiva suggerisce o un malattia a corpi di Lewy diffusi, o una malattia di Alzheimer che si presenti con sintomi extrapiramidali o infine una associazione malattia di Parkinson e malattia di Alzheimer 7)una evoluzione rapida di malattia, tale da indurre dopo 2-3 anni dal suo inizio una notevole compromissione funzionale deve far sorgere il dubbio che non si tratti di malattia di Parkinson idiopatica. 8)Una assente o scarsa risposta alla levodopa è un elemento comune a tutte le sindromi acinetico-rigide non parkinsoniane. E comunque importante ricordare che una scarsa riposta in fase iniziale di malattia non esclude di per sé la malattia di Parkinson, infatti il grado di compromissione motoria può essere assai modesto oppure il tremore può essere alquanto refrattario alla terapia specifica. D altra parte una risposta alla levodopa non esclude la diagnosi di AMS in quanto una percentuale non indifferente di pazienti affetti da AMS sono responsivi ad essa. 9)Quando la sintomatologia è asimmetrica, è presente il tremore, il decorso è lento, vi è una buona risposta alle sostanze dopaminomimetiche e la RMN risulta normale, si potrà porre diagnosi di malattia di Parkinson idiopatica. 10) Quando nella stessa generazione sono colpiti due o più persone, la risposta alla L-dopa è buona, l esordio è precoce ed il decorso è lento si può ipotizzare una malattia di parkinson da alterazione della parkina. E possibile comunque che in molti casi, soprattutto se osservati precocemente, entro 1 anno dall esordio, sia difficile o impossibile

21 esprimere un giudizio di certezza, in considerazione della modestia della sintomatologia, della sua incompletezza e della incapacità a valutare le modalità evolutive. In questi casi sarà necessario seguire il malato nel tempo al fine di poter valutare al meglio il tipo di evoluzione, rapida o lenta, per rilevare la comparsa di nuovi sintomi o segni, e per verificare la risposta allo stimolo dopaminergico, sia esso acuto o meglio cronico. PRINCIPALI RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI Verghese J.; Crystal H.A.; Dickson D.W.; Lipton R.B: Validity of clinical criteria for the diagnosis of dementia with Lewy bodies Neurology 1999,53,9, Gomez-Isla T. et al.: Clinicopathologic correlates in temporal cortex in dementia with Lewy bodies. Neurology 1999,53,9, Boeve B.F. et al.: Pathologic heterogeneity in clinically diagnosed corticobasal degeneration. Neurology 1999,53,4, Grimes D.A., Lang A.E., Bergeron C.B. : Dementia as the most common presentation of cortico-basal-ganglionic degeneration. Neurology 1999, 53, 9, Polymeropoulos M.H. et al.: Mutation in the a-synuclein gene identified in families with Parkinson s disease. Science, 1997,276: Kitada T et al. : Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature 1998,392: Abbas N et al. : A wide variety of mutations in the parkin gene is reponsible for autosomal recessive parkinsonism in Europe. Hum Mol Gen 1999, 8: Gasser T. et al.: A susceptibility locus for Parkinson s disease maps to chromosome 2p13. Nature Genet 1998, 18 : Litvan I et al. : Accuracy of clinical criteria for the diagnosis of progressive supranuclear palsy. Neurology 1996, 46: Rajput AH., Rozdilsky B,Rajput A. : Accuracy of clinical diagnosis in parkinsonism: a prospective study. Can J Neurol Sci 1991,18:

22 Huges AJ et al. : Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson s disease: aclinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992, 55: McKeith et al.: Consnsus guidelines for the clinical and pathological diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB) : report of the consortium on DLB international workshop. Neurology 1996,47: Litvan I et al. : Clinical research criteria for the diagnosis of progressive supranuclear palsy. Report of the NINDS-PSP International Workshop. Neurology 1996,47: 1-9. Litvan et al.: What is the accuracy of the clinical diagnosis of multiple system atrophy? A clinicopathologic study. Arch Neurol 1997,54: Rebeiz JJ, Kolodny EH, Richardson EP :Corticidentatonigral degeneration with neuronal achromasia. Arc Neurol 1968,18: Shy GM, Drager GA : A neurologic syndrome associated with orthostatic hypotension. Arch Neurol 1960,2, Adams RA, Van Bogaert L, Van der Eecken :Stiato-nigral degeneration. J Neuropathol Exp Neurol 1964,23: Wenning G et al.: Clinical features and natural history of multiple system atrophy. An analysis of 100 cases. Brain 1994,117: