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1 1 I noduli tiroidei sono estremamente frequenti La frequenza negli USA è di circa il 4% nella popolazione adulta donna:uomo= 4:1 Nei giovani la prevalenza è 1% L incidenza del cancro della tiroide è invece 0.004% per anno Diagnosi Es obiettivo e rilevamento di un nodulo palpabile Primo approccio Indagini ormonali. Quali? Perché? FT3, FT4, TSH. escludere una disfunzione Calcitonina, CEA, Perché? K Midollare?

2 Indagini strumentali Eco tiroide Perché? Noduli palpabili 1-3% negli uomini, 5-7% nelle donne. Con l eco 25% uomini, 50% donne. FNAB Sensibilità 90-95%, specificità 85% per la diagnosi di k tiroideo FNAB inconclusivo cioè incapace di distinguere un adenoma da un carcinoma follicolare. Conclusione: citologico indicativo di neoplasia follicolare. Cosa fare? Ripetere FNAB sotto guida ecografica Dose soppressive di LT4 e stretta sorveglianza mediante eco per valutare le modifiche delle dimensioni e caratteristiche del nodulo Scintigrafia? Quando? Sospetto ipertiroidismo Indagini strumentali Chirurgia. Quando? Nodulo superiore a 2 cm Near Total. Perché? Evitare recidive?? Ci sono dei fattori di rischio che possono fare sospettare la malignità? 7 Fattori che suggeriscono la diagnosi di K tiroideo in pazienti con gozzo nodulare Alto sospetto Storia familiare di K midollare, MEN Crescita rapida del nodulo (specialmente durante terapia con L-T4 ) Nodulo(i) molto duri Fisso a strutture adiacenti Paralisi corde vocali (laringoscopia) Linfoadenopatia regionale Metastasi a distanza (polmoni, ossa) Sospetto moderato Età <20 yr o > 60 yr Sesso maschile Nodulo solitario Irradiazione del collo e del capo Fisso ed adeso a strutture adiacenti Nodulo di 4 cm di diametro e parzialmente cistico Sintomi compressivi: disfagia, disfonia, dolore, dispnea e tosse Basso sospetto Tutti gli altri Non sufficientemente sensibili o specifici!

3 FREQUENZA APPROSSIMATIVA DEI TUMORI DELLA TIROIDE Scintigrafia I 123 Caldo FNAB non indicato (?) T RM Chirurgia Freddo N.D % Ripetere FNAB ecoguidato Benigno 65-75% Osservazione Caldo Sospetto 10-15% Neoplasia follicolare Gal 3 Scintigrafia I 123 Freddo LT4, rivalutare dopo normalizzazione del TSH, se nodulo c è Maligno 5% Sospetto K Papillare Chirurgia Carcinoma papillare 75% (forma mista papillare follicolare) Carcinoma follicolare 16% Carcinoma midollare 5% Carcinoma indifferenziato 3% Miscellanea (linfoma, fibrosarcoma, 1% carcinoma a cellule squamose, emangioendotelioma maligno, teratoma e carcinoma metastatico) Il Cancro differenziato della tiroide Qual è l incidenza del K differenziato della tiroide? Incidenza 5-14% in soggetti con nodulo palpabile. Papillifero 70%- Follicolare 20% La frequenza di nuove diagnosi è in crescita? Si Fra i due istotipi ce né è uno considerato più aggressivo K follicolare per la sua tendenza a metastatizzare Ma la gestione, la prognosi ed il risultato finale sono simili per entrambe i cancri per pazienti della stessa età, sesso e stadio di malattia K Papillifero Nodulo fermo, solitario, freddo alla scintigrafia, solido all ecografia. Si possono riscontrare anche come noduli pseudocistici all eco. Microcarcinomi occulti Buona prognosi, se non sono presenti metastasi a distanza o invasione locale La lesione cresce lentamente, non è capsulata per cui può invadere superando la capsula tiroidea le regioni del collo ed i linfonodi regionali dove può rimanere silente per anni 3

4 Crescita autonoma incontrollata Perdita di geni tumor suppressor o attivazione di un oncogene K Papillifero Riarrangiamenti cromosomici che portano alla formazione gene RET. Attivazione dell oncogene RET/PCT (Chernobil) Overespressione di altre chinasi intracellulari TRK, MAPK Ipermetilazione del DNA con blocco di geni tumor suppressor Mutazioni attivanti di RAS Disregolazione del ciclo cellulare Mutazione di BRAF nel K papillifero tiroideo La più comune alterazione genetica nel K tiroideo (29-83%) Mutazione attivante del gene BRAF ( Raf chinasi tipo B) che induce attivazione costitutiva della via delle MAPK Carcinogenesi Ruolo nella progressione del K papillifero (Variante follicolare 16%, convenzionale 60%, variante a cellule alte 77%) Forme familiari Attivazione dell oncogene RET/PCT. Associate a poliposi familiare adenomatosa (S. di Gardner, mutazione del gene APC) e sindrome di Cowden, perdita di tumor suppressor PTEN. K Follicolare Piccoli follicoli, con scarsa colloide La diagnosi di certezza spesso è data solo dall esame istologico Individui piu anziani Il sottotipo a cellule di Hurthle tende ad essere più invasivo, metastatizza più frequentemente alle ossa con un decorso clinico più sfavorevole. Raramente capta radioiodio. Metastasi: Polmone, ossa (lesioni osteolitiche), sistema nervoso centrale

5 K follicolare Mutazioni di RAS già presenti negli adenomi possono portare ad instabilità genomica PAX/PPARgamma Galectina-3 Microarray c-met: già riportato essere overespresso nel K pap e follicolare della tiroide Adrenomedullina: clonata da un feocromocitoma, sembra essere coinvolta nella crescita e sopravvivenza delle cellule tumorali EMMPRIN: marker di metastasi, glicoproteina di membrana di cellule tumorali, stimola la produzione di metalloproteinasi della matrice nei fibroblasti adiacenti Terapia K differenziato della tiroide Chirurgica: Tiroidectomia totale Asportazione linfonodi se visibili Follow up Clin Cancer Res 2003, 9: pag Terapia con I131 post chirurgica Razionale: I131 si accumula nelle cellule follicolari, compreso quelle maligne, e rilascia elettroni ad alta energia con citotossicità localizzata ( MBq) 1) distruggere ogni focolaio residuo microscopico 2) aumentare la specificità dei successivi scan total body, per la identificazione di ricorrenza o metastasi distruggendo ogni tessuto residuo 3) aumentare il valore del dosaggio della Tg come marker prodotto solo da cellule tumorali Massimo uptake: TSH superiore a mu/l Tiroxina emivita di 7 gg Ipotiroidismo si ottiene in 4-5 settimane, con aggiunta di T3 nelle ultime 2 settimane prima dello scan per ridurre gli effetti dell ipotiroidismo. Evitare assunzione di iodio alimentare Follow -up post chirurgico Le linee guida NCCN 2001 consigliano: Pazienti con K papillare devono eseguire un controllo clinico ogni 3 6 mesi per 2 yr Quindi ogni anno se disease-free Per i pazienti sottoposti a tiroidectomia totale e ablazione con 131I, le linee guida consigliano dosaggio della Tireoglobulina (Tg) a 6 e 12 mesi, on o off terapia soppressiva con LT4, e radioiodio diagnostico whole body scan (DxWBS) stimolato da TSH- ogni 12 mesi, fino a quando uno o due sono negativi. Perché tiroidectomia totale? La determinazione sierica della Tg e la DxWBS sono meno accurate nei pazienti con residuo tiroideo importante, in quanto è necessario livelli di TSH, di solito superiori a 25 miu/ml, per una ottima sensibilità 5

6 Monitoraggio a lungo termine Studi recenti sull uso del TSH ricombinante umano (rhtsh) con dosaggio sensibile della Tg e innovative tecniche d immagine propongono nuove prospettive per una strategia di sorveglianza a lungo termine per pazienti che appaiono disease-free. 1 Giorno 2 Giorno 3 Giorno 4 Giorno 5 Giorno TSH, Tg, Dose di I131 TSH TSH, Tg, Scan con I mg rhtsh im 0.9 mg rhtsh im 1) Quali sono le caratteristiche dei pazienti ai quali applicare questo tipo di follow-up? Pazienti a basso rischio di persistenza o ricorrenza della malattia o di morte per cancro 2) Esiste un minimo di performance standard per il dosaggio della Tg usato per la identificazione di cancro residuo? Bisognerebbe avere una buona conoscenza sul dosaggio della Tg utilizzato 3) Livelli di Tg indosabili sotto terapia soppressiva del TSH sono sufficientemente sensibili per identificare in maniera consistente pazienti privi di residui tumorali? Livelli di Tg indosabili sotto terapia soppressiva del TSH non è un indice sicuro di assenza di recidiva in buona parte dei pazienti 4) I livelli di Tg indotti da stimolo del TSH da deprivazione da L- T4 sono più sensibili rispetto alla Tg indotta da rhtsh? Livelli di Tg in ipotiroidismo o in eutiroidismo da rh TSH (dopo 72 h dall ultima dose di rhtsh) sono comparabili nell identificazioni delle metastasi quando si usa un cut off di 2 ug/ll 5) Livelli di Tg stimolati dal TSH sono sufficientemente sensibili da essere usati da soli nel follow-up di pazienti con TC Livelli di Tg stimolati dal TSH sono sufficienti nel follow-up di pazienti a basso rischio con assenza di evidenze cliniche di malattia e livelli di Tg soppressi durante terapia soppessiva con LT4. 6) Durante il follow-up a lungo termine il dosaggio della Tg - durante terapia soppessiva con LT4 è sufficientemente sensibile da ridurre la frequenza di ulteriori test? Il dosaggio della Tg -THST è sufficientemente sensibile in pazienti a basso rischio con assenza di evidenze cliniche di malattia e che hanno una Tg sierica non dosabiie ( 1 ug/l) durante THST e dopo rhtsh o THW. Qual è la frequenza raccomandata e quali test sono da utilizzare nell follow-up a lungo termine? Molti pazienti non necessitano il dosaggio della Tg stimolato da TSH ogni anno ma la risposta della Tg al rhtsh puà essere alla base di ulteriori indagini. Paziente clinicamente disease free per 6 mesi dopo 1 anno dalla chirurgia e terapia con I131 Tg indosabile Tg dopo 72 ore dallo stimolo con rhtsh Tg sotto terapia con LT4 Tg dosabile Eco tiroide, RX torace Tg<2 Tg >2 Trattamento con I131, Chirurgia Fig succ Pos Dopo WBS FDG-PET, CT Neg 6

7 Ulteriori indagini nel follow-up del K tiroideo Ecografia tiroide e regione del collo TAC con mezzo di contrasto RMN PET 26 Fluorodeoxiglucose-positron emission tomography (FDG-PET) Valutazione della prognosi e risulta utile per il management dei pz con metastasi K tir metastatico con TG positiva e TB con I131negativo. Una PET positiva indica la presenza di lesioni focali di metastasi a distanza, che hanno perso la capacità di captare lo iodio PET positività è indice di maggior aggressività e peggiore prognosi rispetto a PET negativa Trattamento delle metastasi Dissezione di linfonodi cervicali se superiori ad 1 cm Resezione chirurgica di metastasi extracervicali (miglioramento significativo della sopravvivenza da 4 a 22 mesi) Trattamento con I131 di metastasi linfonodali regionali Ripetizione del trattamento ogni 6-12 mesi fino all ablazione di ogni up-take

8 Complicanze del trattamento con I131 Short-term: tiroidite da radiazioni, edema del collo, sialoadenite, emorragia intratumorali ed edema Long-term: Raramente : fibrosi polmonare per trattamento di metastasi polmonari diffuse, leucemia mielocitica acuta, K della vescica, ghiandole salivari, mammella (rischio molto basso) Transiente oligospermia e deficit ovarico Feti concepiti dopo il trattamento non sono a maggior rischio di anomalie congenite, sebbene la gravidanza è consigliata dopo almeno 6 mesi dal trattamento Un uomo di a. 28 ANAMNESI FAMILIARE: neg per patologia tiroidea ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA: comparsa di tumefazione nella regione anteriore del collo circa 2 anni fa, dispnea ES OBIETTIVO: nodulo palpabile alla base del lobo dx circa 3-4 cm TSH 0,6 uiu/ml FT3 3,7 pg/ml (1,8-4,6) FT4 16,4 pg/ml (9,3-17) Tg 45,9 ng/ml (0-90) Ab-HTG, Ab-TPO neg Calcitonina 3,0 pg/ml (0-11,5) PTH 50,7 pg/ml (10-65) Eco tiroide: Lobo sx mm 25 Lobo dx mm 38,5 Lobo sx assenza di aree nodulari, Lobo dx, si approfonda in retrosternale, caratterizzato da nodulo iperecogeno solido 57X31 mm Scintigrafia Tiroidea con Tc-99m : La formazione nodulare che occupa il terzo medio ed inferiore del lobo dx appare fredda FNAB : striscio ipercellulato, compatibile con la diagnosi di neoplasia follicolare Galectina-3 Negativo Sottoscritto il consenso informato della Società di Endocrino-Chirurgia Intervento: Istmolobectomia Totale dx (eventualemnte TT) (tecnica tradizionale) Donna di a. 29, coniugata, 3 mese di gravidanza ANAMNESI FAMILIARE: Nonno materno deceduto per k tiroideo, 1 fratello operato di K tiroideo, 2 sorelle con patologia nodulare benigna della tiroide ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA: Comparsa di tumefazione nella regione anteriore del collo circa 3 anni fa, all eco tiroide nodulo di 7 mm. Da allora progressivo incremento volumetrico pur praticando terapia soppressiva con L-T4 ES OBIETTIVO: Nodulo palpabile in sede paraistica dx di circa 1 cm 8

9 TSH 0,036 uiu/ml FT3 2,4 pg/ml (1,8-4,6) FT4 12,7 pg/ml (9,3-17) Tg 0,5 ng/ml (0-90) Ab-HTG 351 U/ml Ab-TPO neg Calcitonina 1,0 pg/ml (0-11,5) PTH 22,3 pg/ml (10-65) Eco tiroide: Lobo sx, 56X14X17 Lobo dx, 52X13,6X19 Lobo sx, assenza di aree nodulari, Lobo dx, caratterizzato da nodulo ipoecogeno con spot iperecogeni 14X10 mm, assenza di linfoadenopatie locoregionali FNAB : positivo per cellule maligne. Citomorfologia compatibile con carcinoma papillare della tiroide Sottoscritto il consenso informato della Società di Endocrino-Chirurgia Intervento: Istmolobectomia Totale dx (eventualemnte TT) in anestesia locale. (Tecnica videoassistita) Management of differentiated thyroid cancer diagnosed during pregnancy European Journal of Endocrinology (1999) ISSN Louiza Vini, Stephen Hyer, Brenda Pratt and Clive Harmer Outcome of differentiated thyroid cancer diagnosed in pregnant women. Moosa M, MazzaferriEL J Clin Endocrinol Metab 1997 Sep;82(9): donne gravide affette da k differenziato della tiroide 528 donne della stessa età non gravide (77%) sottoposte a tiroidectomia totale dopo il parto (20%) durante il secondo trimestre della gravidanza Prognosi simile fra donne gravide e non se della stessa età. La diagnosi e il trattamento del K tiroideo nel corso di una gravidanza può essere ritardato dopo il parto nella maggior parte dei pazienti Conclusioni: Il K differenziato della tiroide, diagnosticato in gravidanza, generalmente ha una prognosi eccellente. Quando la malattia è scoperta precocemente in gravidanza, la chirurgia deve essere presa in considerazione nel secondo trimestre mentre lo scan ed il trattamento con radioiodio può essere tranquillamente praticato dopo un anno dal parto. In tutti i casi, il trattamento non deve essere ritardato per più di un anno. 9

10 K anaplastico o indifferenziato Include il carcinoma a piccole cellule, a cellule giganti ed affusolate Anziani con una lunga storia di gozzo, con incremento improvviso delle dimensioni Sintomi compressivi, disfagia e paralisi delle corde vocali Associazione con la perdita della proteina tumor suppressor P53 Metastasi a distanza : polmoni, pleura, ossa, cervello K anaplastico o indifferenziato DIAGNOSI : FNC con esame citologico. TAC con mezzo di contrasto del collo e del mediastino per valutare le dimensioni del tumore e l invasione degli organi circostanti. RX torace per evidenziare eventuali metastasi (noduli). Lesioni ossee sono litiche Esito negativo nel giro di 6-36 mesi Resistenti a terapia Terapia Chirurgica e radioterapia palliativa (sopravvivenza a due anni) Trattamento con chemioterapici (doxorubicina) non migliora la sopravvivenza o il controllo della crescita del tumore primitivo 20% dei pazienti ha un miglioramento a livello delle metastasi a distanza Acido retinoico induce NIS Terapia genica Carcinoma midollare Il carcinoma midollare è una malattia delle cellule C (parafollicolari) derivanti dal corpo ultimo branchiale e secernenti calcitonina, istamina, prostaglandine, serotonina, ed altri peptidi Amiloide (Congo Red) Più aggressivo Metastatizza localmente nei linfonodi, muscoli circostantie trachea Attraverso i vasi linfatici può invadere polmoni e visceri

11 Carcinoma midollare Carcinoma midollare Calcitonina e CEA sono i marker per la diagnosi ed il follow up 1/3 sono forme familiari MEN MEN2 SINDROME TUMORALE DOMINANTE AUTOSOMICA SI PRESENTA IN 3 SOTTOTIPI CLINICI: MEN2A Ca midollare della tiroide (MTC), feocromocitoma (50-60%), iperplasia delle paratiroidi (20-30%) MEN2B MTC, feocromocitoma, abitus marfanoide, neurogangliomatosi del tratto intestinale FMTC solo MTC SPORADICO : MTC nel 10% dei tumori tiroidei RET L ANALISI INIZIALE DEL GENE RET DOVREBBE INCLUERE I SITI DI MUTAZIONE PIÙ FREQUENTI ESONE 10 ED 11, QUINDI LA PROGNOSI È PEGGIORE NEI PAZIENTI AL DI SOTTO DEI 40 ANNI 11

12 RET ANALISI DI RET MUTAZIONI SPECIFICHE DI RET SONO ASSOCIATE CON CIASCUNA DI QUESTE SINDROMI RET E UN PROTOONCOGENE CHE CODIFICA PER UN RECETTORE TIROSIN- CHINASICO DI MEMBRANA, ESPRESSO IN CELLULE DERIVANTI DALLA CRESTA NEURALE RET LEGA IL COMPLESSO GDNF -GDNFR QUESTI TRE COMPONENTI FORMANO IL COMPLESSO CHE TRASDUCE I SEGNALI MITOGENI ESTRAZIONE RNA RT-PCR DIGESTIONE CON ENZIMI DI RESTRIZIONE Hhai SEQUENZA DIRETTA ANALISI DI RET ESTRAZIONE DNA PCR IDENTIFICAZIONE DELLA MUTAZIONE DIGESTIONE CON ENZIMI DI RESTRIZIONE SEQUENZA DIRETTA Hhai, RsaI, DdeI Carcinoma Midollare Calcio e fosforo sierico, PTH escrezione urinaria nelle 24h delle catecolamine e metanefrine (escludere una MEN) Terapia: Chirurgia e radioterapia Follow up: Calcitonina e CEA Valori superiori a 100 pg/ml indice di malattia residua TAC collo, RMN fegato Octreoscan, PET

13 DONNA DI 26 ANNI, NUBILE ANAMNESI FAMILIARE: NEGATIVA PER PATOLOGIE DELLA TIROIDE ED IPERTENSIONE ARTERIOSA ANAMNESI PATOLOGICA: DIAGNOSI DI CA MIDOLLARE 6 MESI PRIMA TIROIDECTOMIA TOTALE CON ASPORTAZIONE DEI LINFONODI DEL COLLO IN TERAPIA SOSTITUTIVA CON L-T4 ESAME OBIETTIVO NEGATIVO 2 EPISODI DI CEFALEA ED IPERTENSIONE ARTERIOSA PAROSSISTICA ITER DIAGNOSTICO FUNZIONE TIROIDEA, CALCITONINA, PTH, CALCIO E FOSFORO SOSPETTO FEOCROMOCITOMA METANEFRINE, CATECOLAMINE, VMA, CREATININA, (urine 24h) MRI SURRENE/ADDOME 123 I-MIGB SCAN CEFALEA ED EPISODI DI IPERTENSIONE PAROSSISTICA DA CIRCA 2 MESI COLTURE CELLULARI DATESSUTO SURRENALICO SONO STATE ALLESTITE COLTURE PRIMARIE DOPO DISSEZIONE MECCANICA IN RPMI CON 10% DI FCS DOSAGGIO DELLA CALCITONINA NEL MEZZO CARATTERIZZAZIONE IMMUNOISTOCHIMICA CON CROMOGRANINA A E CALCITONINA ANALISI DI RET E DEL GENE DELLA CALCITONINA MEDIANTE RT-PCR 13

14 A Novel Case of Multiple Endocrine Neoplasia Type 2A Associated with Two de Novo Mutations of the RETProtooncogene* JCEM 1999 Abbiamo identificato un nuovo caso di MEN2A associato a due mutazioni di RET La prima interessa il codone 634 con sostituzione di cisteina ad arginina La seconda al codone 640che causa la sostituzione di alanina con glicina nella regione transmembrana Le due mutazioni erano presenti sullo stesso allele RET e sul DNA tumorale. De novo Il feocromocitoma presentava la stessa mutazione ed esprimeva calcitonina