Carcinoma polmonare con differenziazione mioepiteliale, analogo all adenocarcinoma a cellule basali delle ghiandole salivari: descrizione di un caso

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1 Pathologica (2002) 94:32-37 Springer-Verlag 2002 CASO CLINICO A. Cavazza G. Pasquinelli S. Damiani V. Annessi S. De Franco I. Putrino G. Gardini Carcinoma polmonare con differenziazione mioepiteliale, analogo all adenocarcinoma a cellule basali delle ghiandole salivari: descrizione di un caso Pulmonary carcinoma with myoepithelial differentiation, analogous to basal cell adenocarcinoma of salivary glands: a case report A. Cavazza ( ) I. Putrino G. Gardini Servizio di Anatomia Patologica, Ospedale S. Maria Nuova, Viale Risorgimento 80, I Reggio Emilia, Italia cavazza.alberto@asmn.re.it Tel.: Fax: V. Annessi S. De Franco Unità Operative di Anatomia Patologica e di Chirurgia Toracica, Ospedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia, Italia G. Pasquinelli I Unità Operativa di Anatomia Patologica, Sezione di Diagnostica Ultrastrutturale, Policlinico S. Orsola, Bologna, Italia S. Damiani Dipartimento di Oncologia, Sezione di Anatomia Patologica dell Università di Bologna, Ospedale Bellaria, Bologna, Italia Riassunto Scopo Descrivere un carcinoma polmonare con differenziazione mioepiteliale, morfologicamente analogo all adenocarcinoma a cellule basali delle ghiandole salivari e riassumere brevemente la letteratura pertinente. Risultati e conclusioni Il paziente, un maschio fumatore di 60 anni, si presentò per il riscontro occasionale di tre noduli periferici del polmone sinistro. Istologicamente, i noduli erano costituiti da cellule atipiche disposte in lobuli e separate tra loro da materiale jalino acellulato, simil-membrana basale. All indagine immunoistochimica, le cellule neoplastiche erano positive per citocheratine AE1/AE3 e 14, vimentina, calponina, proteina S-100 e proteina acida gliofibrillare, negative per actina muscolo liscio, miosina, caldesmone, cromogranina e sinaptofisina. L esame ultrastrutturale dimostrava aspetti di differenziazione epiteliale e mioide, confermando la natura mioepiteliale della neoplasia. Le neoplasie polmonari con differenziazione mioepiteliale sono rare, pur presentando un ampio spettro morfologico. Parole chiave Polmone Carcinoma Ghiandole salivari Differenziazione mioepiteliale Key words Lung Carcinoma Salivary glands Myoepithelial differentiation Introduzione Neoplasie polmonari analoghe a quelle che si osservano comunemente nelle ghiandole salivari sono rare [1, 2]. Le più frequenti sono rappresentate dal carcinoma adenoidocistico [3] e dal carcinoma mucoepidermoide [4]: entrambe costituiscono tuttavia meno dello 0.2% delle neoplasie polmonari. I carcinomi acinici [5], gli oncocitomi [6], i tumori misti [7-12], i carcinomi epi-mioepiteliali [13-17] ed i mioepiteliomi [18-22] sono ancora più rari. Scopo di questo studio è di descrivere un caso di carcinoma polmonare con differenziazione mioepiteliale, morfologicamente analogo all adenocarcinoma a cellule basali delle ghiandole salivari. Materiali e metodi Il tessuto è stato fissato in formalina tamponata ed incluso in paraffina secondo le normali procedure. Sezioni dello spessore di circa 4 µm sono state colorate con ematossilina-eosina. Su un blocchetto significativo sono state eseguite colorazioni istochimiche (Rosso Congo, PAS e PAS-d) ed immunoistochimiche secondo Hsu e coll [23], utilizzando i seguenti antisieri: citocheratina 14 (BIOGENEX monoclo-

2 A. Cavazza et al.: Carcinoma polmonare con differenziazione mioepiteliale 33 nale, 1:100, pentola a pressione), citocheratina AE1/AE3 (BIOGENEX monoclonale, 1:200, digestione enzimatica), vimentina (BIOGENEX monoclonale, 1:500), cromogranina (BIOGENEX monoclonale, 1:1000, pentola a pressione), sinaptofisina (BIOGENEX monoclonale, 1:200), calponina (BIOGENEX monoclonale, 1:60, pentola a pressione), caldesmone (BIOGENEX monoclonale, 1:60, digestione enzimatica), miosina (BIOGENEX monoclonale, 1:300, pentola a pressione), actina muscolo liscio (BIOGENEX monoclonale, 1:600), proteina S-100 (BIOGENEX monoclonale, 1:1000) e proteina acida gliofibrillare (GFAP, DAKO monoclonale, 1:200, pentola a pressione). Inoltre, aree significative della lesione sono state recuperate dai blocchetti in paraffina e processate per l indagine ultrastrutturale. Risultati Storia clinica Il paziente, un uomo di 60 anni, fumatore e senza precedenti anamnestici di rilievo, si presentò per il riscontro occasionale, ad una radiografia del torace, di un nodulo periferico del lobo inferiore del polmone sinistro, a margini irregolari. Gli esami bioumorali di routine e la stadiazione preoperatoria non evidenziarono altre lesioni. Il paziente fu sottoposto ad intervento chirurgico di toracotomia laterale sinistra, che evidenziò, oltre al nodulo del lobo inferiore, anche due piccoli noduli del lobo superiore. Furono quindi eseguite una lobectomia inferiore ed una resezione atipica del lobo superiore, con linfadenectomia loco-regionale. Il decorso post-operatorio è stato regolare. A 22 mesi dall intervento, il paziente è vivo senza evidenza di malattia. Fig. 1 La neoplasia presenta margini arrotondati nei confronti del tessuto polmonare circostante (E-E) Esame macroscopico Il nodulo del lobo inferiore e quelli del lobo superiore misuravano rispettivamente 3.5, 0.5 e 0.2 cm di asse maggiore. Al taglio, erano costituiti da tessuto grigiastro di aspetto granuloso. Esame microscopico All esame istologico, i noduli erano costituiti da lobuli cellulati anastomizzati tra loro, che infiltravano la pleura viscerale e che presentavano margini compressivi nei confronti del tessuto polmonare adiacente, intrappolando alla periferia strutture alveolari benigne (Fig. 1). I lobuli erano separati tra loro da materiale jalino acellulato, che si estendeva tra piccoli gruppi cellulari realizzando un aspetto simil-cilindromatoso; tale materiale variava in quantità nelle diverse zone della neoplasia, essendo tuttavia in molti punti abbondante (Fig. 2). Fig. 2 I lobuli neoplastici contengono materiale jalino acellulato, talora abbondante, che conferisce alla lesione un aspetto simil-cilindromatoso (E-E) Le cellule neoplastiche (Fig. 3) erano piuttosto coese, di medie dimensioni e con elevato rapporto nucleo-citoplasmatico. Il citoplasma era scarso, chiaro o debolmente eosinofilo e finemente granuloso. Il nucleo era rotondo, con cromatina aperta ed uno o più piccoli nucleoli. L attività mitotica era elevata (10 mitosi per 10 campi a forte ingrandimento in media) ed erano presenti mitosi atipiche. Focalmente si osservavano aree di necrosi ed aspetti di differenziazione squamosa sotto forma di perle cornee (Fig. 4). Mediante colorazioni istochimiche, non si osservavano né glicogeno né mucine intracellulari; il materiale jalino extracellulare era positivo con PAS e PAS-d, negativo con Rosso Congo.

3 34 A. Cavazza et al.: Carcinoma polmonare con differenziazione mioepiteliale Fig. 3 Le cellule neoplastiche sono atipiche, di medie dimensioni, con citoplasma chiaro o debolmente eosinofilo. Si notino alcune figure mitotiche ed un area periferica di necrosi (E-E) Fig. 5 All indagine immunoistochimica, le cellule neoplastiche sono focalmente positive per proteina S-100 (ABC) Microscopia elettronica I lobuli, circoscritti da uno strato continuo di membrana basale, erano costituiti da cellule con evidenti caratteristiche epiteliali: desmosomi ben strutturati e fascetti intracitoplasmatici di filamenti intermedi citocheratinici a decorso ondulato. In alcuni elementi erano altresì presenti, alla periferia del citoplasma, minimi aspetti di differenziazione mioide: piccoli aggregati di filamenti contrattili e regolari addensamenti lineari subplasmalemmali (Fig. 6). In maniera variabile si osservavano, inoltre, pseudolumi contenenti cospicui ammassi di membrana basale reduplicata (di aspetto festonato), proteoglicani e, più occasionalmente, lumi ghiandolari veri provvisti di microvilli di tipo indeterminato. Fig. 4 Focalmente è presente una chiara differenziazione squamosa sotto forma di perle cornee (E-E) Il tessuto polmonare a distanza dai noduli neoplastici era normale. Il margine di resezione bronchiale ed i linfonodi peribronchiali erano liberi da neoplasia. Immunoistochimica Le cellule neoplastiche erano diffusamente positive per citocheratina AE1/AE3, citocheratina 14 e vimentina. Alcuni elementi erano immunoreattivi per GFAP, calponina e proteina S-100 (Fig. 5), mentre non si osservava immunoreattività per actina muscolo liscio, miosina, caldesmone, cromogranina e sinaptofisina. Discussione Le cellule mioepiteliali sono elementi con funzione contrattile che si localizzano tra le cellule epiteliali e la membrana basale, costituendo una normale componente dei dotti e degli acini delle ghiandole salivari, sudoripare e mammaria [24, 25]. Pur essendo descritte in numerosi organi, neoplasie con differenziazione mioepiteliale sono più frequenti nelle ghiandole salivari [25] e, in minor misura, nella mammella [26]. Malgrado cellule mioepiteliali siano presenti nelle ghiandole bronchiali normali, neoplasie polmonari con differenziazione mioepiteliale sono rare. L istotipo più frequente è rappresentato dal carcinoma adenoidocistico, che costituisce tuttavia meno dello 0.2% delle neoplasie polmonari [1-3]. Al contrario di quanto accade nelle ghiandole salivari, sono riportati solo rari esempi di tumori misti, benigni e maligni,

4 A. Cavazza et al.: Carcinoma polmonare con differenziazione mioepiteliale 35 Fig. 6 Dettaglio di una cellula delimitante uno pseudolume. Si osservano aggregati subplasmalemmali di filamenti contrattili, un desmosoma maturo e alcuni addensamenti lineari subplasmalemmali. Alla superficie cellulare è evidente la membrana basale reduplicata focalmente associata a proteoglicani (TEM) primitivi del polmone [7-12]. Particolarmente interessante ci sembra il caso descritto da Hayes e coll. [8], in cui la maggior parte del tessuto neoplastico era costituita da elementi fusocellulari maligni con le caratteristiche morfologiche ed immunoistochimiche del mioepitelio; tali elementi sfumavano in piccole aree adenocarcinomatose ed in aree indistinguibili da un adenoma pleomorfo. Questo caso dimostra come rari carcinomi sarcomatoidi del polmone possano presentare una differenziazione mioepiteliale, in analogia con quanto accade ad esempio nelle ghiandole salivari [25] e nella mammella [27]. In letteratura sono riportati cinque esempi di carcinoma polmonare epi-mioepiteliale [13-17] e sei esempi di neoplasie mioepiteliali pure primitive del polmone (mioepiteliomi/carcinomi mioepiteliali) [18-22]. I principali dati clinici disponibili sono riportati nelle Tabelle 1 e 2. Si tratta di neoplasie che colpiscono entrambi i sessi nell età adulta. Si presentano più spesso come noduli endobronchiali, pur essendo descritti casi a localizzazione periferica. Il quadro istologico è sovrapponibile a quello delle corrispondenti forme primitive salivari; in analogia con queste ultime, la prognosi delle forme polmonari sembra determinata dalle dimensioni, dal carattere infiltrativo, dalle atipie, dalle mitosi e dalla necrosi. Infine, Dekmezian e coll. [28] hanno segnalato un peculiare adenocarcinoma bronchioloalveolare del polmone, in cui le ghiandole neoplastiche erano bordate da una rima periferica di cellule mioepiteliali. Tabella 1 Carcinomi epi-mioepiteliali primitivi del polmone Sesso Età Fumo Dimensioni Sede Follow-Up Ref. (anni) (cm) F 55 Sì 2 C, LSD V, 2 anni [13] M 66 Sì 16 C, LMD * [14] F 55 No 3.9 C, LIS V, 7 mesi [15] M 67 Sì 1.3 C, LIS ND [16] F 47 ND ND C, LSD V, 13 mesi [17] ND, dato non disponibile; C, centrale; LSD, lobo superiore destro; LMD, lobo medio destro; LIS, lobo inferiore sinistro; V, vivo senza evidenza di malattia, * paziente deceduto 3 anni dopo l intervento per altra causa, senza segni di ripresa di malattia

5 36 A. Cavazza et al.: Carcinoma polmonare con differenziazione mioepiteliale Tabella 2 Mioepiteliomi/carcinomi mioepiteliali primitivi del polmone Sesso Età Fumo Dimensioni Sede Follow-Up Ref. (anni) (cm) M 60 ND 3.3 P, LSS ND [18] M 58 Sì 3.8 C, LSD D, 14 mesi [19] M 58 Sì 6 C, LSS D, 5 anni [19] M 46 ND 6.5 C, PD VM, 7 mesi [21] F 54 ND 2 P, LIS ND [22] ND, dato non disponibile; P, periferico; C, centrale; LSS, lobo superiore sinistro; LSD, lobo superiore destro; PD, bronco principale del polmone destro; LIS, lobo inferiore sinistro; D, deceduto per malattia; VM, vivo con malattia metastatica La neoplasia da noi descritta è inusuale: è costituita da isolotti di cellule basaloidi separati tra loro da abbondante materiale jalino e presenta caratteristiche morfologiche, immunoistochimiche ed ultrastrutturali di differenziazione mioepiteliale [29]. Yousem ha descritto due casi analoghi al nostro, per i quali ha proposto il termine di carcinoma adenosquamoso polmonare con stroma simil-amiloide [30]. Il primo caso si riferiva ad un nodulo subpleurico di 3.2 cm, insorto a livello del lobo superiore destro in una donna non fumatrice di 63 anni; il secondo caso si riferiva ad un nodulo endobronchiale di 3 cm, che coinvolgeva il lobo superiore sinistro in un uomo fumatore di 70 anni. Entrambi i pazienti erano vivi senza evidenza di malattia, anche se con un follow-up molto breve (6 mesi nel primo caso, 5 mesi nel secondo). In accordo con quanto proposto da Yousem nel lavoro originale [30], riteniamo che la neoplasia in esame sia un esempio peculiare di carcinoma polmonare con differenziazione mioepiteliale e che presenti analogie morfologiche con il tumore conosciuto nelle ghiandole salivari come adenocarcinoma a cellule basali [25]. Proponiamo, quindi, che tale entità venga aggiunta alla lista di neoplasie di tipo ghiandolare salivare del polmone e che il termine carcinoma adenosquamoso polmonare con stroma simil-amiloide venga abbandonato. La neoplasia da noi descritta deve essere differenziata innanzitutto dal carcinoma adenoidocistico [3]: la presenza nel nostro caso di un solo tipo cellulare esclude tuttavia tale diagnosi. Inoltre, nel nostro caso le cellule neoplastiche sono più atipiche ed hanno una cromatina nucleare più aperta rispetto a quelle del classico carcinoma adenoidocistico [25]. L aspetto basaloide delle cellule neoplastiche può suggerire la diagnosi di carcinoma basaloide [31, 32]. Descritto come una varietà aggressiva di carcinoma polmonare, il carcinoma basaloide non presenta tuttavia aspetti di differenziazione mioepiteliale, né a livello immunoistochimico né a livello ultrastrutturale. Un ulteriore possibilità diagnostica è rappresentata dal carcinoma neuroendocrino a grandi cellule [33]. Le caratteristiche morfologiche della neoplasia da noi descritta (in particolare la scarsa quantità di citoplasma e l abbondante materiale jalino extracellulare) e la sua negatività immunoistochimica per cromogranina e sinaptofisina escludono tuttavia tale diagnosi. Infine, la possibilità di una metastasi polmonare da parte di una neoplasia ghiandolare salivare deve essere esclusa mediante la valutazione clinica del paziente. In conclusione, abbiamo descritto un carcinoma polmonare con differenziazione mioepiteliale, morfologicamente analogo all adenocarcinoma a cellule basali delle ghiandole salivari. Per quanto rare, le neoplasie mioepiteliali del polmone presentano uno spettro morfologico ampio, che deve essere conosciuto e correttamente interpretato dal patologo. Addendum Successivamente all accettazione del lavoro, sono apparsi in letteratura altri casi di neoplasie mioepiteliali ed epi-mioepiteliali del polmone: Papla B, Galazka K, Malinowski E (2000) Epithelialmyoepithelial carcinoma of the bronchus. Pol J Pathol 51: elosi G, Fraggetta F, Maffini F et al (2001) Pulmonary epithelial-mioepithelial tumor of unproven malignant potential: report of a case and review of the literature. Mod Pathol 14: Veeramachaneni R, Gulick J, Halldorsson AO et al (2001) Benign myoepithelioma of the lung. A case report and review of the literature. Arch Pathol Lab Med 125: Fulford LG, Kamata Y, Okudera K et al (2001) Epithelial-myoepithelial carcinoma of the bronchus. Am J Surg Pathol 25: Summary We describe a case of pulmonary carcinoma with myoepithelial differentiation, analogous to basal cell adenocarcinoma of salivary glands. The patient, a 60 year-old man, smoker, presented with three peripheral nodules of the left lung. Preoperative staging was negative for metastatic disease and the patient underwent a surgical resection of the nodules. After 22 months, the patient is alive with no evidence of disease. Microscopically, the tumours were composed of atypical cells arranged in lobules, separated by basal membrane-like material. Immunohistochemically, tumour cells were positive for cytokeratin AE1/AE3, cytokeratin 14, vimentin, calponin, S-100 protein and gliofibrillary acid protein (GFAP). Electron microscopy showed features of epithelial and myoid differentiation and confirmed the myoepithelial nature of the tumour. Pulmonary tumours with myoepithelial differentiation are rare, but they have a wide and distinctive morphological spectrum.

6 A. Cavazza et al.: Carcinoma polmonare con differenziazione mioepiteliale 37 Bibliografia 1. Colby TV, Koss MN, Travis WD (1995) Atlas of tumor pathology. Tumors of the lower respiratory tract. Third series. AFIP, Washington 2. Moran C (1995) Primary salivary gland-type tumors of the lung. Semin Diagn Pathol 12: Moran C, Suster S, Koss MN (1994) Primary adenoid cystic carcinoma of the lung. A clinicopathologic and immunohistochemical study of 16 cases. Cancer 73: Yousem SA, Hochholzer L (1987) Mucoepidermoid tumors of the lung. Cancer 60: Moran CA, Suster S, Koss MN (1992) Acinic cell carcinoma of the lung ( Fechner tumor ). A clinicopathologic, immunohistochemical, and ultrastructural study of five cases. Am J Surg Pathol 16: Nielsen AL (1985) Malignant bronchial oncocytoma: a case report and review of the literature. Hum Pathol 16: Davis PW, Briggs JC, Leal RME et al (1972) Benign and malignant mixed tumors of the lung. Thorax 27: Hayes MMM, Van der Westhuizen NG, Forgie R (1993) Malignant mixed tumor of the bronchus: a bipasic neoplasm of epithelial and myoepithelial cells. Mod Pathol 6: Payne WS, Scier J, Woolner LB (1965) Mixed tumors of the bronchus (salivary gland type). J Thorac Cardiovasc Surg 49: Sakamoto H, Uda H, Tanaka T et al (1991) Pleomorphic adenoma in the periphery of the lung: report of a case and review of the literature. Arch Pathol Lab Med 115: Wright ES, Pike E, Couves CM (1983) Unusual tumors of the lung. J Surg Oncol 24: Moran CA, Suster S, Askin FB et al (1994) Benign and malignant salivary gland-type mixed tumors of the lung. Clinicopathologic and immunohistochemical study of eight cases. Cancer 73: Nistal M, Garcia-Viera M, Martinez-Garcia C et al (1994) Epithelial-myoepithelial tumor of the bronchus. Am J Surg Pathol 18: Tsuji N, Tateishi R, Ishiguro S et al (1995) Adenomyoepithelioma of the lung. Am J Surg Pathol 19: Wilson RW, Moran CA (1997) Epithelial-myoepithelial carcinoma of the lung: immunohistochemical and ultrastructural observations and review of the literature. Hum Pathol 28: Shanks JH, Hasleton PS, Curry A et al (1998) Bronchial epithelial-myoepithelial carcinoma. Histopathology 33: Ryska A, Kerekes Z, Hovorkova E et al (1998) Epithelial-myoepithelial carcinoma of the bronchus. Pathol Res Pract 194: Strickler JG, Hegstrom J, Thomas MJ et al (1987) Myoepithelioma of the lung. Arch Pathol Lab Med 111: Higashiyama M, Kodama K, Yokouchi H et al (1998) Myoepithelioma of the lung: report of two cases and review of the literature. Lung Cancer 20: Sekine I, Kodama T, Yokose T et al (1998) Rare pulmonary tumors-a review of 32 cases. Oncology 55: Miura K, Harada H, Aiba S et al (2000) Myoepithelial carcinoma of the lung arising from bronchial submucosa. Am J Surg Pathol 24: Cagirici U, Sayiner A, Inci I et al (2000) Myoepithelioma of the lung. Eur J Cardiothorac Surg 17: Hsu SM, Raine L, Fanger H (1981) The use of avidin-biotin peroxidase complex (ABC) in immunoperoxidase tecnique: a comparison between ABC and unlabeled antibody (PAP) procedure. J Histochem Cytochem 29: Hamperl H (1970) The myothelia (myoepithelial cells). Normal state; regressive changes; hyperplasia; tumors. Curr Top Pathol 53: Ellis GL, Auclair PL (1996) Atlas of tumor pathology. Tumors of the salivary glands. Third series, AFIP, Washington 26. Foschini MP, Eusebi V (1998) Carcinomas of the breast showing myoepithelial cell differentiation. A review of the literature. Virchows Arch 432: Foschini MP, Pizzicannella G, Peterse JL et al (1995) Adenomyoepithelioma of the breast associated with lowgrade adenosquamous and sarcomatoid carcinomas. Virchows Arch 427: Dekmezian R, Ordonez NG, Mackay B (1991) Bronchioloalveolar adenocarcinoma with myoepithelial cells. Cancer 67: Dardick I (1995) Myoepithelioma: definitions and criteria. Ultrastruct Pathol 19: Yousem SA (1989) Pulmonary adenosquamous carcinoma with amyloid-like stroma. Mod Pathol 2: Brambilla E, Moro D, Veale D et al (1992) Basal cell (basaloid) carcinoma of the lung: a new morphologic and phenotypic entity with separate prognostic significance. Hum Pathol 23: Moro D, Brichon PY, Brambilla E et al (1994) Basaloid bronchial carcinoma. A histologic group with a poor prognosis. Cancer 73: Travis WD, Linnoila RI, Tsokos MG et al (1991) Neuroendocrine tumors of the lung with proposed criteria for large-cell neuroendocrine carcinoma. An ultrastructural, immunohistochemical, and flow cytometric study of 35 cases. Am J Surg Pathol 15: