Facoltà di Medicina e Chirurgia Corso di Laurea in Medicina a Chirurgia

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1 Facoltà di Medicina e Chirurgia Corso di Laurea in Medicina a Chirurgia Microangiopatie Trombotiche Porpora trombotica trombocitopenica Prof. Giovanni Davì

2 Microangiopatie Trombotiche Moake JL. N Engl J Med 2002;347:589-95

3 Microangiopatie Trombotiche Disordini multisistemico caratterizzati dalla formazione in circolo di piccoli trombi con conseguente porpora trombocitopenica, anemia emolitica microangiopatica, alterazioni neurologiche, febbre, alterazioni renali. Moake JL. N Engl J Med 2002;347:589-95

4 Dilemma clinico 1. Incertezza diagnostica di una malattia che può essere rapidamente fatale 2. Disponibilità di un trattamento efficace che presenta dei rischi

5 Caso clinico 1 Donna di 50 anni, lamenta la comparsa da due giorni di dolori epigastrici e all ipocondrio destro, non correlati ai pasti; da più di 12 anni soffre di riacutizzazioni di malattia ulcerosa. Viene prescritta terapia con omeprazolo e procinetici; dopo qualche giorno consulta di nuovo il medico perché i dolori addominali continuano e da tre giorni è comparsa anche una cefalea nucale continua, molto fastidiosa. Viene inviata in ospedale dove viene diagnosticata una porpora trombotica trombocitopenica.

6 Caso clinico 2 Donna, di 19 anni, giunge al P.S. per la comparsa, da 1 settimana circa, di profonda astenia,, e negli ultimi 2 giorni di febbre continua (38-39 C), che regrediva parzialmente dopo assunzione di paracetamolo. In anamnesi: tireopatia autoimmune; in trattamento con estroprogestinici. E.O. negativo Gli esami evidenziavano: piastrinopenia (18.000/ mm 3 ), anemia normocitica (Hb 11 g/dl, Ht 31%, GR /mm 3, MCV 90 fl). Parametri emocoagulativi nella norma con fibrinogenemia >650 mg/dl, LDH (3430 U/l) con CK e transaminasi nella norma, normale funzione renale; bilirubina Tot 2,1 (Dir 0,3 mg/dl) e dell aptoglobina (8 mg/dl)

7 Ipotesi diagnostica Sindrome di Moschowitz confermata da: Presenza di schistociti nello striscio periferico (7%)

8 Caso clinico 2 In seconda giornata: improvviso obnubilamento del sensorio, con disorientamento spazio-temporale e stato di sopore, TAC cranio: negativa Inizia trattamento con: Infusione di plasma fresco 4 U/die, Plasmaferesi quotidiana, Metilprednisolone ev 40 mg/die In terza giornata le condizioni sono migliorate, ripristino del livello di vigilanza e contemporanea riduzione degli indici di emolisi In quinta giornata: piastrine mm 3, parametri emocoagulativi, test di Coombs diretto ed indiretto e crioglobuline negativi. La paziente non ha mai presentato porpora durante il periodo di osservazione. Dimessa dopo 18 giorni con completa normalizzazione dei dati ematochimici e del quadro clinico.

9 Caso clinico 3 Uomo di 41 anni, si presenta al Pronto Soccorso per: astenia da 10 gg, cefalea nucale da alcuni giorni, febbre a 38 C e, alcune ore prima, transitoria ipostenia all arto superiore destro accompagnata da lieve difficoltà nell eloquio. Anamnesi negativa fino a circa 4 mesi fa, quando aveva iniziato ad accusare frequenti episodi di dolore epigastrico, senza nausea né vomito, con risoluzione rapida all assunzione del cibo. Esami ematochimici nella norma. E.O.: Il paziente era lievemente rallentato, ma orientato e collaborante, lieve pallore cutaneo. L esame neurologico risultava negativo; non era obiettivabile la riferita ipostenia dell arto superiore dx, né segni di rigor nucale.

10 Caso clinico 3 TAC cranio negativa, rachicentesi: liquor normale Esami ematochimici evidenziano un quadro di emolisi: piastrinopenia (19.000/ mm 3 ), anemia macrocitica (Hb 7,3 g/dl, Ht 22%, GR / mm 3, MCV 102 fl). Parametri emocoagulativi nella norma, LDH (1529 U/l) con CK e transaminasi nella norma e normali parametri di funzionalità renale. Bilirubina tot 1.4 (Dir 0.2 mg/dl) e riduzione dell aptoglobina (7 mg/dl), che suggeriva la sede intravascolare dell emolisi. Uno striscio di sangue periferico ha evidenziato la presenza di schistociti (7%). Test di Coombs diretto e indiretto, crioglobuline: negativi. 3 emocolture eseguite durante i picchi febbrili: negative

11 Caso clinico 3 Trattamento con PEX e metilprednisolone e.v. quotidiano E.g.d.s.- ulcera duodenale Dimissione in 12 giornata: conta piastrinica di mm 3 e Hb 9.5 g/dl.

12 Caso clinico 4 Donna di 51 aa. Portata dal 118 al P.S. con richiesta di TSO per: stato delirante, etilismo di recente insorgenza, turbe comportamentali Anamnesi negativa per patologie degne di nota, nessuna terapia in atto E.O.: vigile, disorientata nel tempo e nello spazio, affabile, ittero V. psichiatrica per convalida TSO: richiesta TAC urgente s.m.d.c. Esami routine: piastrine mm 3, Hb 7.3 gr/dl, LDH aumentate, transaminasi nella norma, aumento bil.mista, funzione renale normale, schistociti PEX + concentrati piastrinici + metilprednisone

13 Epidemiologia Nessuna predisposizione razziale Picco di incidenza: 3 decade (40-52 anni) 1-3: per anno Più frequente nelle donne (3:2)

14 Trombosi microvascolare trombi ialini/ aggregati piastrinici, nei vasi trombi ricchi in von Willebrand factor (vwf) con poca fibrina o fibrinogeno (Asada, et al, Thrombosis Res. 1985) danno endoteliale Consumo piastrine Assenza di reazione infiammatoria (vasculite)

15 TROMBOSI MICROVASCOLARE Trombi piastrinici occludono arteriole/capillari danno ischemico Emolisi intravascolare Consumo piastrine Sintomi legati agli organi coinvolti anemia piastrinopenia

16 fisiopatologia Attivazione piastrinica-endoteliale + Insufficienti meccanismi di compenso Liberazione di abnormi quantità di vwf Aggregazione piastrinica

17 Componenti fisiopatologici Von Willebrand Factor Proteasi plasmatica: ADAMTS 13 Danneggiamento dell endotelio vascolare Unusually large multimers (ULvWF) Piastrine

18 vwf sintesi e secrezione - Gene sul cromosoma 12 - Sintesi: 70% cell endoteliali, 30% megacariociti - Deposito: corpi di Weibel-Palade, granuli alfa piastrine - Secrezione nel plasma e subendotelio dopo stimoli fisiologici (trombina, adrenalina, vasopressina) - Lega e stabilizza fattore VIII in circolo - Media adesione-aggregazioneaggregazione piastrine nei siti danno endoteliale Polipeptide 280kD Ponti disolfuri Dimeri di pro-vwf Ponti disolfuri multimeri di vwf (milioni di Dalton)(siti per Contatti multipli) Multimeri di vwf

19 Shear-stress e ADAMTS13 nella regolazione interazione vwf-piastrine Platelets vwf Platelet aggregation Platelet rolling Endotelium Unfolded vwf Vessel wall Shear-stress Denuded vessel wall shear stress : espone i siti di legame del vwf vwf si lega al sub-endotelio Modificazione della forma (globulare in condizioni statiche, filamentosa nel shear stress Legame vwf-glicoproteina (GPIb) piastrinica: adesione Legame vwf-gpiib/iiia piastriniche : adesione irreversibile, aggregazione Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:

20 NN.Engl..J.Med,vol.347,No.8-August 22,2002 ADAMTS 13 A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin Motif-13 Conosciuta come vwfcp (von Willebrand factor-cleaving protease) Cromosoma 9q34, famiglia delle proteine ADAM Si lega a recettori specifici presenti sulle cellule endoteliali Regola la grandezza del vwf in circolo Previene legame vwf-piastrine nella circolazione normale Dopo secrezione dalle cell endoteliali, vwf clivato dall ADAMTS 13 in multimeri vwf circolante più piccolo Assenza di adesione o aggregazione piastrinica

21 Porpora trombotica trombocitopenica ADAMTS13 assente o severamente ridotto: Deficit congenito attività ADAMTS13 Ridotta sopravvivenza o produzione ADAMTS13 Deficit acquisito ADAMTS13 Autoanticorpi bloccano recettore cell endoteliale per ADAMTS13 Non clivaggio di vwf quando secreto vwf multimeri circolanti Unusually large vwf multimers (ULvWf) sono trovati nei pazienti con TTP (Moake, et al, NEJM 1982; Murphy, et al, Blood, 1987). Induzione adesione ed aggregazione piastrinica

22 TTP: fisiopatologia Evento trigger: Endotelio danneggiato o attivato, Aumentata secrezione di ULvWF Cleavage ADAMTS13 Endotelial VWF polymer Shear stress Site of cleavage exposed by shear-stress No cleavage by ADAMTS13 Platelet VWF multimers and fragments Unfolded VWF causing platelets aggregation Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:

23 ADAMTS13 e TTP Mannucci,PM.Blood 2001;98: Ruolo della proteasi nella patogenesi TTP solo parzialmente chiarito Bassi livelli plasmatici della proteasi non specifici per TTP anche se fortemente indicativi Deficit di ADAMTS13 specifico per TTP ma non altamente sensibile Bassi livelli: popolazione normale con età > di 65 anni, neonati, infiammazione acuta, cirrosi, gravidanza, uremia, periodo post-operatorio operatorio (dovuti: < sintesi?, > turnover?, altri meccanismi?) Normali livelli: TTP post BMT, TTP sporadica, HUS

24 Altri potenziali fattori patogenetici Mutazione di un cofattore ADAMTS13 sconosciuto (Non sono stati ancora identificati) Mutazione di ADAMTS13 che danneggia la sua funzione in vivo e non in vitro Mutazione vwf che diminuisce la sua suscettibilità al clivaggio ADAMTS13 non è l unica proteasi che può clivare il vwf

25 Istologia Trombi ialini arteriole - capillari, occupano a tutto spessore il lume, non si producono per un processo coagulativo All inizio aggregati lassi di piastrine, poi coaguli di materiale acidofilo PAS positivo (fibrina, aggregati piastrinici, occasionali eritrociti e leucociti) Proliferazione endoteliale, depositi nel subendotelio di fibrina, globuline, frazioni Complemento Manca infiltrazione perivascolare (d.d. vasculiti immuni)

26 Immunostaining factor vwf/ Immunhistologie/ Immunhistologie 400X: Necrosis and vwf positive material within small vessels.

27 TTP CLASSICA PENTADE CLINICA (40%DEI CASI) TROMBOCITOPENIA ANEMIA EMOLITICA GRAVE FEBBRE DISFUNZIONE DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE INSUFFICIENZA RENALE LIEVE

28 TTP TRIADE DI SINTOMI (74% DEI CASI) ANEMIA EMOLITICA TROMBOCITOPENIA DISTURBI NEUROLOGICI

29 Segni e Sintomi dei pazienti con PTT George J.N.- Hematology 2002, CRITERI DIAGNOSTICI PRIMARI Trombocitopenia Anemia emolitica microangiopatica Nessuna evidenza clinica di altre cause ALTRI ASPETTI CLINICI COMUNI Anomalie della funzionalità renale (proteinuria / ematuria, non comune insuff. renale acuta) disturbi neurologici Sintomi addominali Febbre Criteri diagnostici primari sufficienti per diagnosi presuntiva e inizio PEX Criteri clinici aggiuntivi supportano la diagnosi, possono non essere presenti

30 Diagnosi La TTP rimane una diagnosi clinica, nessun test di laboratorio o es. microscopico è diagnostico. L incertezza sulla diagnosi può comportare una difficile decisione terapeutica (PEX?)

31 TTP Idiopatica (eziologia sconosciuta, assenza fattori scatenanti) Congenita (Upshaw - Schulman syndrome) Secondaria (legata ad altri eventi patologici, associata a farmaci)

32 TTP- presentazioni Acuta- fulminante, spesso fatale, frequente media età, più severa delle altre forme, 2/3 dei pazienti guariti non recidivano, nei rimanenti la malattia ricorre a intervalli intermittenti e non prevedibili Cronica- rara; esordio insidioso; congenita, di solito si manifesta nell infanzia (ricorre ogni 3 settimane circa indefinitivamente) Ricorrente- molto comune; intervalli di mesi o di anni Familiare- rara

33 TTP ereditaria rara; prob. Autosomica recessiva; estrema variabilità clinica spesso la diagnosi non viene fatta nel periodo neonatale, a volte tardiva nei pazienti sintomatici in età adulta diagnosticata quando almeno 2 membri della stessa famiglia sono colpiti a distanza di almeno 6 mesi (in assenza di fattori scatenanti) Identificate 12 Mutazioni del gene ADAMTS13, livelli bassissimi nei pazienti, ridotti nei familiari (Nature 413: ,2001) (Nature 413:488- vwf cleaving protease activity, it was absent, inactive, or structurally defective in children with chronic relapsing TTP who needed only plasma infusion for effective treatment. (Furlan Miha, et al, NEJM 1998; Tsai Han Mou, et al, NEJM, 1998).

34 CORRELAZIONI TRA DEFICIT DI ADAMTS13 e PTT DIFETTO Attività ADAMTS13 < 5% Mutazione gene per ADAMTS13 Malattia nell infanzia, adolescenza Malattia nell età adulta PRESENTAZIONE CLINICA PTT familiare, PTT cronica Anticorpi anti ADAMTS13 transitorio ricorrente Associati a ticlopidina PTT idiopatica acquisita PTT sporadica PTT ricorrente (intermittente) PTT associata a ticlopidina Deficit transitorio produzione o Sopravvivenza di ADAMTS13** PTT idiopatica acquisita Normale attività di ADAMTS13 nel plasma con deficit di legame con le cell endoteliali** PTT acquisita familiare ** ** non provato Moake Joel N Engl J Med, Vol.347,No.8 August 22,2002

35 1. Gravidanza PTT SECONDARIA (75% insorge nel peripartum/ postpartum, a volte impossibile distinguerla dalla Pre eclampsia, eclampsia, sindrome di HELLP) 2. Endocarditi batteriche 3. Malattie Autoimmuni: SLE (molto comune), RA, poliarterite, Sindr. Sjogren 4. Neoplasie (5% dei casi): lymphoma, adenocarcinoma (soprattutto gastrico) 5. Trapianto di midollo osseo (l eziologia della PTT è legata alla sepsi e/o GVHD) 6. TTP associata ad HIV (50% dei casi di HIV esordiscono con una TTP)

36 PTT indotta da farmaci PTT acuta, tossicità immuno-mediatamediata (quinidina, ticlopidina, clopidogrel) PTT insidiosa, tossicità correlata alla dose (danno endoteliale? Mitocimina C, interferon ciclosporina, tacrolimus, altri agenti chemioterapici e immunosoppressivi) Altri farmaci: Sulfonamidi, contraccettivi orali (non chiara relazione causa-effetto)

37 Ticlopidina/clopidrogrel tienopiridina, differiscono per 1 gruppo carbossilico inibiscono l espressione delle GP IIb/IIIa sulle piastrine Ticlopidine: TTP in 1 ogni pz trattati. Clopidogrel: sino al 1998 nessuno, Bennett riporta 11 casi (ptl< /mm 3 Ht<27% Sintomi neurologici: difficoltà, disorientamento, confusione, afasia, coma) (N.Engl.J.Med.2000;342:1773-7) TTP e sue manifestazioni cliniche, nelle prime 2 settimane, ma anche dopo 2 mesi dalla sospensione. Il follow-up pazienti fatto dal M.M.G.: 1. sospetto TTP stop alla terapia, 2. i sintomi neurologici possono essere confusi con quelli dello stroke T.I.A., coronary thrombosis, problemi per cui il farmaco è stato prescritto

38 Manifestazioni cliniche Sintomi acuti o subacuti correlati a: anemia trombocitopenia alterazioni neurologiche febbre

39 Anemia emolitica microangiopatica 1. Danneggiamento meccanico dei GR 2. Difetto intrinseco dei GR: in TTP hanno un potere antiossidante minore, più suscettibili a danni meccanici. (Può essere correlato ai bassi livelli di Vit. E.) Striscio periferico: helmet, burr cells; schistociti, sferociti Emolisi: LDH, aptoglobina, bilirubina ind., reticolocitosi Spesso severa con Hb 7-9 g/dl Coombs diretto negativo

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43 Trombocitopenia Porpora come manifestazione iniziale nel 90% dei pazienti Anomali sanguinamenti senza apparenti cause (gengivorragie, epistassi) gravi sanguinamenti: rari Assetto coagulativo: di solito normale (d.d. CID)

44 porpora

45 Alterazioni neurologiche diagnostiche per TTP, transitorie e fluttuanti alla presentazione nel 60% dei casi, durante la malattia nel 90% dei casi alterazioni dello stato mentale, deficit neurologici focali: cefalea, confusione, stupor, coma, T.I.A., parestesia, paresi, paralisi, afasia, disartria, sincope, vertigine, atassia, disturbi della visione studi angiografici, istologici: occlusione di piccoli vasi, eventuali circoli collaterali, piccoli infarti, emorragie petecchiali diffuse soprattutto nella materia grigia

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47 Alterazioni cardiologiche Istologia: petecchie epicardiche ed endocardiche; focolai emorragici multipli, necrosi focali (anche trombi nei centri vasoregolatori del S.N.C.) Disturbi transitori del ritmo (tachicardia atriale,tachicardia sinusale) Arresto cardiaco I.M.A.

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49 90% dei pazienti Alterazioni renali proteinuria con micro o macro ematuria Insufficienza renale nel 40-80%, di solito moderata e temporanea (d.d. HUS), a volte può richiedere la dialisi

50 Altro Febbre- molto spesso compare all inizio della malattia Polmone- reports documentano presenza di infiltrati alveolari e interstiziali

51 Esami di laboratorio Emocromo: leucociti: normali o emoglobina reticolociti piastrine Esame morfologico sangue periferico schistociti conditio sine qua non

52 Parametri emocoagulativi Tempo protrombina (INR) D-DimeroDimero fibrinogeno Normali o lievemente

53 Indici indiretti di emolisi Bilirubina Aptoglobina LDH (soprattutto indiretta) (emolisi, ischemia tissutale) Coombs diretto (d.d. anemia emolitica autoimmune)

54 Esami di laboratorio Test di autoimmunità Ricerca Anticorpi per EBV, CMV, Herpesvirus, HCV, HBV, HAV, HIV Test di Ham (d.d. PNH ) ADAMTS 13 activity (solo in laboratori di ricerca)

55 Indagini strumentali Studi radiologici non richiesti per valutare il paziente con PTT Nel sospetto di stroke utile TAC o RMN (emorragico/ischemico)

56 Diagnosi differenziale Studi Diagnostici Sindr. Evans Collagenopatie C.I.D. T.T.P. H.U.S. Striscio Periferico Microsferociti Schistociti(+) Schistociti (+++) Reticolociti Incrementati Normali/ Increm. (+) Incrementati (+++) Test Coombs Positivo Negativo Negativo Parametri coagulativi Normali Anormale Normali/ Anormali (+)

57 Segni Ptl. Bil. Ind. Schistociti neurologici Febbre Al. renali TTP HUS DIC PNH / / /- +/ /- ++- Sindr Evans Infezioni / Valvulopatie Epatopatie _ / Diminuzione; Aumento; + Presenze; Assenza.

58 Quale trattamento? Utilizzo del plasma-exchange ha reso la PTT primitiva curabile meccanismo di azione del PEX: rimozione atc inibente rimozione multimeri di vwf apporto di metalloproteasi mancante Quando non si può escludere una TTP iniziare comunque una PEX

59 Quale trattamento? Plasma-exchange con plasma fresco congelato Di solito 1-2 L plasma exchange die x 7-9gg fino alla risposta n totale di PEX necessarie per ottenere la risposta non stabilito, (a giorni alterni, 1 a settimana, stop) Evitare interruzione brusca (forse aumenta % ripresa malattia) Sopravvivenza del 90%; risposta nel 70-75% dei casi Il 10-50% dei pazienti non raggiunge la remissione o recidiva una volta che essa è stata raggiunta

60 Quale trattamento? Plasma-exchange con criosurnatante (FFP privo della frazione crioprecipitabile) Ricco di metalloproteasi, ridotti multimeri di vwf, fattore VIII, V, fibrinogeno Più costoso Studio clinico randomizzato dal 1999 Canadian Aferesis Group superiorità PEX+criosurnatante?

61 Complicanze del Plasma exchange GeorgeJ:N: Blood,15 august 2000.vol.96,n 4 Complicanze % pazienti 1.catetere venoso centrale tecnica posizionamento (pneumotorace, emorragie ) 4% sepsi 15% trombosi (ostruzione catetere, trombosi venose ) 10% 2. Plasma allergie (orticaria,ipotensione,ipossiemia) 4% infezioni 0% alcalosi (parestesie,tetania,vomito) 0% deplezione di volume 0% 3.correlate alla metodica piastrinoferesi sconosciuta dipende da una procedura di aferesi accellerata che rimuove anche le ptl, conseguente trattamento inappropriato perchè interpretata come malattia in fase attiva

62 Infusione di plasma 1. apporto di metalloproteasi 2. valido provvedimento in attesa PEX - meno efficace,sopravvivenza a 6 mesi del 50% - può provocare sovraccarico volemico - infusione di FFP: da 30-40ml/kg a 15-20ml/kg/die 3. utile nelle TTP familiari - piccole quantità di FFP ogni 2-3 sett. prevengono trombocitopenia e altre complicanze - rischio reazioni avverse, infezioni

63 Durata del trattamento Nessun parametro clinico può predire la durata del PEX Quando si raggiunge la remissione (ptl normali, LDH normali, Ht stabile) La decisione di interrompere o continuare la PEX è empirica PEX discontinua (modo per sapere se si è raggiunta una remissione duratura)

64 Risposta terapeutica: criteri Conta piastrinica importante per decisioni terapeutiche: 1. necessita di numerosi gg per iniziare ad aumentare 2. iniziale non risposta (intensificare il trattamento) 3. inizialmente > poi < (peggioramento TTP) 4. inizialmente > poi = (diminuita risposta)

65 Risposta terapeutica completa: CRITERI Scomparsa dei segni neurologici (di solito 3 gg) anemia: (normalizzazione lenta, a volte necessaria RCT) Piastrine (nella norma dopo 10 gg) LDH (normalizzazione in 5 gg) Normalizzazione della bilirubina Normalizzazione della creatininemia

66 Terapia INITIAL TREATMENT Daily plasma exchange Alternative Diagnosis Stop plasma exchange Good Responce Continiu daily plasma exchange, arbitraily duration Poor Responce Glucocorticoids, twice dally plasma exchange. Exacerbation (recurrent desease within 30 days of plasma exchange CONSOLIDATION TREATMENT Contintinue less frequent plasma exchange, arbitrary duration Continued Remission Stop plasma exchange Continued Remission Remove central venous catheter FOLLOW-UP Routine medical care RELAPSE recurrent disease after >30 days of complete remission with no plasma exchange) George J.N.Blood,15 august 2000-vol.96,n 2

67 glucocorticoidi prednisone mg/die TTP lieve: prednisone 200 mg/die risposta nel 50% dei casi Azione immunosoppressiva Mancano studi randomizzati per efficacia steroidi in monoterapia o in associazione a PEX

68 Antiaggreganti piastrinici il loro uso non sembra molto rischioso (non si sono avuti eventi emorragici): ASA mg/die, dipiridamolo mg/die, sulfinpyrazone 400mg/die Sembrano efficaci nella TTP, mancano evidenze cliniche della utilità in aggiunta a PEX Nella fase acuta: PEX+antiaggreganti remissione nel 91% (75% solo pex) mortalità 2.8% (13% solo pex) Mantenimento remissione: 6.2% recidive nei trattati 21.4% recidive nei controlli

69 Trasfusione di piastrine: controindicate! possono potenziare l aggregazione piastrinica intravascolare e peggiorare le complicanze ischemiche In assenza di gravi emorragie o emorragie intracraniche, è prudente non utilizzarle Documentati stroke e I.M.A. dopo trasfusione di piastrine in pazienti con TTP

70 TTP refrattaria linee terapeutiche non uniformi VINCRISTINA Vincristina efficace come seconda linea terapeutica Piccole casistiche di non responder alla sola plasmaferesi Efficacia non dimostrata in aggiunta a PEX Azione immunosoppressiva, destabilizzante i microtubuli piastrinici con inibizione funzione

71 CICLOSPORINA TTP refrattario alla PEX Utilizzata nella TTP- like post-trapianto CICLOFOSFAMIDE Induzione remissione stabile in pazienti con TTP recidivanti da solo o in associazione RITUXIMAB: anticorpo monoclonale di CD20, (elimina B cell in circolo e nei linfonodi) Promettenti risultati nelle TTP refrattarie

72 splenectomia Procedura a rischio: elevata mortalità Terapia di salvataggio per pazienti con TTP cronica, o TTP refrattaria al plasma exchange. Remissione nel 50-70% dei pazienti Razionale: meccanismo autoimmune della malattia

73 Prognosi Risposta completa alla PEX è del 75-90% Mortalità precoce nel 10-20% dei casi Sopravvivenza a lungo termine dipende dalla comorbilità (tumore, HIV, trapianto d organo) 1. Sopravvivenza a 10 anni senza comorbilità = 82% 2. Sopravvivenza a 10 anni con comorbilità = 50%

74 Follow-up Ripresa di malattia nel 13-36% dei casi - Ricorrente: ricomparsa sintomi entro 30 gg dalla PEX - Recidiva precoce: entro 3 mesi - Recidiva tardiva: insorta dopo 3 mesi Monitoraggio settimanale (emocromo, LDH) per 2 settimane, se stabile ogni 2 settimane per 1 mese Se recidiva nuovo PEX Se stabile per 1 mese controlli più lunghi Precauzione: sempre emocromo quando compaiono sintomi di una malattia sistemica Dilemma piastrinopenie asintomatiche (smoldering TTP??)

75 Futuro Analisi del DNA per diagnosticare forme familiari ADAMTS13 Test facile da eseguire Purificare la proteasi da utilizzare in alternativa al FFP Terapia con proteasi ricombinante..! Immunoterapia specifica per bloccare gli inibitori dell ADAMTS13