Celiachia e duodeniti. Alessandro Vanoli

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1 Celiachia e duodeniti Alessandro Vanoli

2 DUODENO NORMALE Villo = 3 to 5 Cripta = 1 Almeno 3/4 unità villo-cripta consecutive normale rapporto villo-cripta (>3/1) Le biopsie devono essere correttamente orientate (filtri di acetato di cellulosa)

3 MUCOSA DUODENALE NORMALE Varianti morfologiche dei villi Villi ramificati Villi con apici fusi

4 NORMAL DUODENAL MUCOSA MUCOSA DUODENALE NORMALE CD3 Linfociti intraepiteliali <25/100 cellule epiteliali : NORMA 25-30/100 cellule epiteliali: BORDERLINE >30/100 cellule epiteliali: «PATOLOGICI» Hayat et al, J Clin Pathol 2002 Varess et al, Scand J Gastroenterol 2004

5 MUCOSA DUODENALE PIATTA Malattia celiaca (e malattia celiaca refrattaria) Sprue collagenosica Sprue tropicale Disordini gastrointestinali eosinofilici Farmaci Immunodeficienza comune variabile Enteropatia autoimmune IBD Duodenite peptica Malattia da inclusione microvillare Enteropatia a ciuffi Morbo di Whipple

6 Di Sabatino et al. Autoimm Rev 2015

7 MALATTIA CELIACA: LINEE GUIDA BSG 2014 Gut, 2014 La biopsia rimane essenziale per la diagnosi di MC nell adulto e non può essere sostituita dalla sierologia In caso di sospetto di MC, dovrebbero essere effettuate almeno 4 biopsie, di cui una nel bulbo duodenale

8 LA BIOPSIA DEL BULBO DUODENALE 9% 13% : atrofia esclusivamente nel bulbo Gradiente di severità cranio-caudale del danno mucosale «Pitfalls» delle biopsie bulbari : a) Villi fisiologicamente più corti (V:C=2:1) b) Ghiandole di Brunner possono appiattire i villi c) Danno acido-peptico con frequente metaplasia gastrica superficiale d) I linfociti intraepiteliali sono aumentati sopra gli aggregati linfoidi

9 SPETTRO MORFOLOGICO DELLA MALATTIA CELIACA LE CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE NON SONO SPECIFICHE! Dickson et al. J Clin Pathol 2006

10 ALTERAZIONI DELL ARCHITETTURA DEI VILLI/ATROFIA VILLARE

11 IPERPLASIA DELLE CRIPTE Allungamento delle cripte > 1 mitosi per cripta Ridotto numero di «goblet cells»

12 LINFOCITOSI INTRAEPITELIALE Il primo e più sensibile marcatore della MC L ultima caratteristica istologica a tornare normale in seguito ad una dieta aglutinata Persiste in >50% dei pazienti in dieta aglutinata Nel 25% dei parenti di primo grado dei celiaci Nel 40% dei pazienti con dermatite erpetiforme ASSOCIAZIONE CON LA MC BEN STABILITA! COMUNE NELLA POPOLAZIONE GENERALE: 3-5% Prevalenza della MC: 9-40% (Arch Pathol Lab Med 2013) La maggior parte dei soggetti con linfocitosi intraepiteliale NON HA LA MC!

13 LINFOCITI INTRAEPITELIALI: CONTARE O NON CONTARE? Contare i linfociti intraepiteliali è utile in caso di incremento lieve o focale del loro numero (CASI AMBIGUI)! Se si osserva un netto aumento dei linfociti intraepiteliali, non è necessario contarli!

14 LINFOCITI INTRAEPITELIALI: COME CONTARLI? Linfociti intraepiteliali all apice dei villi Il patologo seleziona 5 villi random conta 20 cellule epiteliali all apice di ciascun villo 6/20: incrementati! Evitare di contare sopra gli aggregati linfoidi! Contare solo i linfociti che hanno superato la MB!

15 CONTARE I LINFOCITI INTRAEPITELIALI: IMMUNOISTOCHIMICA O EE? L utilità dell immunoistochimica è ancora oggetto di dibattito

16 LINFOCITOSI INTRAEPITELIALE Normale distribuzione lungo i villi: diminuzione passando dalla base verso l apice ( decrescendo sign ) Nella MC: perdita di questo pattern ed una più uniforme distribuzione dei linfociti intraepiteliali USCAP 2014, GI PATHOLOGY LONG COURSE Una distribuzione anormale dei linfociti intraepiteliali dovrebbe allertare il patologo circa la possibilità di una MC

17 LAMINA PROPRIA AUMENTATA CELLULARITÀ DELLA LAMINA PROPRIA (plasmacellule, linfociti ed eosinofili) EOSINOFILI: possono essere in numero aumentato NEUTROFILI possono essere numerosi nella lamina propria (più comuni nei bambini!) Rara la presenza di criptite o ascessi criptici: considerare anche diagnosi alternative!

18 CLASSIFICAZIONI ISTOLOGICHE MARSH 1992

19 CORAZZA - VILLANACCI CORTESIA DEL PROF. GINO CORAZZA

20 «Celiac disease is a challenging diagnosis with significant long-term ramifications for the patient and pathologists have an important role to play in this setting» «Morphology is only one part of the puzzle of celiac disease» «To pathologist still unsure about choosing between Marsh and Oberhuber schemes, I would suggest using Corazza classification instead!»

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23 REFERTO ISTOLOGICO 1)Numero di biopsie 2)Commento sull orientamento 3)Presenza di ghiandole di Brunner 4)Architettura dei villi: atrofia o no; iperplasia delle cripte (facoltativo) 5)Linfociti intraepiteliali: normali or aumentati(cd3 nei casi ambigui) 6)Lamina propria (plasmacellule; eosinofili; neutrofili)

24 ESEMPI DI REFERTI ISTOLOGICI Caso#1 Diagnosi: Quattro campioni bioptici di mucosa duodenale, ben orientati, che mostrano linfocitosi intraepiteliale con architettura villare normale. Commento: Queste caratteristiche istologiche non sono specifiche per malattia celiaca; opportuna correlazione con il quadro clinico. Caso #2 Diagnosi: Quattro campioni bioptici di mucosa duodenale, in parte ad orientamento subottimale. Ove valutabile, si osservano atrofia parziale/totale dei villi, iperplasia delle cripte ed incremento dei linfociti intraepiteliali (>25/100 enterociti). Commento: I reperti istologici, seppur non specifici, sono compatibili con malattia celiaca nell appropriato contesto clinico

25 NON utilizzare il termine Marsh 1 al di fuori di una sicura diagnosi di celiachia

26 MALATTIA CELIACA REFRATTARIA Persistenza (primaria) o recidiva (secondaria) di atrofia dei villi e sintomi da malassorbimento, nonostante rigida dieta aglutinata da almeno 12 mesi Necessita di un approccio combinato clinico, istologico e molecolare

27 MALATTIA CELIACA REFRATTARIA: Caratteristiche istologiche Il grado di atrofia dei villi è variabile!

28 MALATTIA CELIACA REFRATTARIA: Caratteristiche istologiche Sempre incremento dei linfociti intraepiteliali!

29 MALATTIA CELIACA REFRATTARIA: TIPO 1 e TIPO 2 MCR I MCR II Atrofia dei villi Sì Sì Fenotipo aberrante dei linfociti intraep. 20% (citometria) 50% (immuno) Riarrangiamento clonale del TCR- - (policlonale) ++ >20% (citometria) >50% (immuno) Analisi con citometria a flusso: Superiore alle tecniche istologiche per identificare i pazienti a rischio di linfoma Necessita di campioni bioptici «a fresco»

30 MALATTIA CELIACA REFRATTARIA TIPO 2 CD3 CD8 Immunoistochimica per CD8 quando c è un sospetto clinico di MCR! >50% dei linfociti intraepiteliali con fenotipo aberrante(cd3+cd8-)

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32 SPRUE COLLAGENOSICA COLLAGENOUS SPRUE Banda di collagene subepiteliale irregolare, spessa (>10μm) Il collagene intrappola cellule immuni Variabile atrofia dei villi Nel 50% dei casi è associata a malattia celiaca!

33 SPRUE TROPICALE Storia di viaggi in regioni endemiche Coinvolgimento ileale Linfociti intraepiteliali più numerosi nelle cripte che in superficie Mucosa completamente piatta molto rara Odze and Goldblum s book

34 GASTROENTERITE EOSINOFILA: variante mucosale 3 criteri diagnostici stabiliti da Talley (1990) (1) Sintomi gastrointestinali (2) Documentazione istologica di incremento degli eosinofili (3) Esclusione di tutte le cause secondarie di eosinofilia mucosale Conner JR Histopathology 2017

35 Conner JR Histopathology 2017 Strongyloides stercoralis nel duodeno

36 GASTROENTERITE EOSINOFILA QUANTI SONO TROPPI? NON CI SONO ATTUALMENTE DEI CUT-OFF ASSOLUTI Conner JR Histopathology 2017

37 GASTROENTERITE EOSINOFILA CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE SUGGESTIVE Numero aumentato di eosinofili mucosali Alterazioni epiteliali reattive/atrofia dei villi Distribuzione degli eosinofili Ascessi criptici eosinofili Infiltrati eosinofili nella sottomucosa o nella muscularis mucosae Yantiss RK Mod Pathol 2015 Nei referti istologici si consiglia il termine «SPICCATA EOSINOFILIA MUCOSALE»

38 FARMACI

39 OLMESARTAN Atrofia dei villi Deposizione di collagene subepiteliale Non significativa linfocitosi intraepiteliale (spesso)

40 FARMACI FANS Erosioni superficiali Linfocitosi intraepiteliale Odze and Goldblum s book

41 ENTEROPATIA AUTOIMMUNE Rara, bambini e adulti Diarrea protratta Atrofia dei villi del piccolo intestino Mancanza di risposta a dieta aglutinata Evidenza di autoimmunità (autoanticorpi antienterociti e/o associate malattie autoimmuni) Infiltrato infiammatorio misto Criptite ed erosioni superficiali In rari casi: riduzione del numero di cellule di Paneth, cellule endocrine e cellule mucipare caliciformi

42 ENTEROPATIA AUTOIMMUNE Am J Surg Pathol 2014;38:

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44 Duodeno/piccolo intestino: paucità di plasmacellule iperplasia linfoide follicolare Neutrofili intraepiteliali-criptite linfocitosi intraepiteliale + atrofia dei villi (50%, «Celiac disease-like») aumento dell apoptosi delle cripte («GVDH-like») infezione da Giardia intestinalis o Cryptosporidium

45 MALATTIA DI CROHN DUODENALE Atrofia dei villi Linfocitosi intraepiteliale Criptite Plasmocitosi basale Granulomi (rari) Modern Pathology (2015) 28, S22 S29 La maggior parte dei pazienti hanno malattia distale concomitante

46 COINVOLGIMENTO DUODENALE IN CORSO DI RETTOCOLITE ULCEROSA Duodenite: 3-8% Infiammazione mucosale diffusa Distorsione architetturale Plasmocitosi basale Ascessi criptici Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2010; 45:

47 DUODENITE PEPTICA Nel bulbo duodenale, l esposizione cronica all acido induce: Metaplasia gastrica superficiale Iperplasia delle ghiandole di Brunner 3 caratteristiche istologiche della duodenite peptica Aumento numero di plasmacellule Neutrofili nella lamina propria/criptite Atrofia dei villi Helicobacter pylori può colonizzare i focolai di metaplasia gastrica

48 MORBO DI WHIPPLE Bacillo di Whipple = Tropheryma whippelii Maschi; rara Perdita di peso, artrite, malassorbimento, linfadenopatie Massiva infiltrazione della lamina propria da parte di macrofagi schiumosi Atrofia dei villi Vacuolizzazione degli enterociti PGM-1

49 MORBO DI WHIPPLE PAS-D DD: Mycobacterium avium-intracellullare infection Ziehl-Neelsen: MAI +, Whipple b: - PCR per la identificazione del DNA batterico nelle biopsie intestinali

50 Mycobacterium aviumintracellulare (MAI) COMPLEX Pazienti severamente immunocompromessi stomaco, piccolo intestino, raramente il colon Microscopicamente, la lamina propria appare stipata da macrofagi PAS+ Z-N

51 MALATTIA DA INCLUSIONE DEI MICROVILLI Difetto congenito della differenziazione epiteliale intestinale Autosomica recessiva (mutazione nel gene MYO5B) Diarrea refrattaria nella prima settimana di vita Micro: atrofia dei villi severa PAS/CD10: assenza di orletto a spazzola Caratteristiche ultrastrutturali patognomoniche: microvilli assenti/scarsi e strutture vescicolari localizzate verso l apice degli enterociti contententi i microvilli

52 TUFTING ENTEROPATHY («displasia epiteliale») Difetto congentito della differenziazione epiteliale intestinale Autosomica recessiva (geneepcam ) Periodo neonatale con diarrea acquosa Micro: Atrofia severa dei villi con formazione di ciuffi di epitelio superficiale Lemale et al. JPGN 2011

53 ABETALIPOPROTEINEMIA Disordine autosomico recessivo caratterizzato da assenza delle lipoproteine contenenti apo B Gli acidi grassi non possono essere trasportati nei chilomicroni I livelli serici di colesterolo e trigliceridi sono bassi e non aumentano con un pasto grasso ODZE AND GOLDBLUM S BOOK Accumulo di gocce lipidiche negli enterociti

54 LINFOCITOSI DUODENALE CON NORMALE ARCHITETTURA DEI VILLI : CAUSE

55 SENSIBILITA AL GLUTINE NON CELIACA Architettura dei villi preservata Talora linfocitosi intraepiteliale

56 GIARDIASI Gastrointestinal Pathology Fenoglio - Preiser Morfologia piriforme con due nuclei prominenti

57 Mucosa duodenale con numerosi trofozoiti di Giardia, con il caratteristico pattern a foglie cadenti GIARDIASI

58 GIARDIASIS ODZE AND GOLDBLUM s BOOK L assenza delle plasmacellule in paziente con Giardiasi dovrebbe allertare il patologo circa la possibilità di un sottostante immunodeficit

59 CRYPTOSPORIDIUM Aspetto a perle blu ODZE AND GOLDBLUM S BOOK

60 GASTRITE DA HELICOBACTER PYLORI

61 GASTROENTERITE VIRALE Linfocitosi intraepiteliale Modern Pathology (2015) 28, S22 S29

62 Enterite microscopica: condizione infiammatoria del piccolo intestino che comporta sintomi gastrointestinali e mancanza di nutrienti e micronutrienti. E caratterizzata da anormalità microscopiche o sub-microscopiche, come alterazioni dei microvilli o degli enterociti, in assenza di alterazioni macroscopiche evidenziabili con l endoscopia standard. Categorie MARSH 0-2

63 LINFANGECTASIA Linfangectasia intestinale primaria: Disordine congenito raro Enteropatia protido-disperdente Linfangectasia secondaria: Neoplasie Morbo di Crohn Sindrome di Behçet Cardiopatie DD: Focali ectasie linfactiche (reperto normale) Macroglobulinemia di Waldenstrom (depositi IgM+ nei linfatici) Amiloidosi (Congo Red+) Malattia di Whipple

64 REFERTO ISTOLOGICO DELLE BIOPSIE DUODENALI QUALI REPERTI ISTOLOGICI DOVREMMO RIPORTARE? Alterazioni architetturali dei villi/atrofia Linfocitosi intraepiteliale Assenza di plasmacellule (CVID) Criptite e ascessi criptici (Crohn, AIE, CVID, duodenite peptica) Corpi apoptotici (AIE, CVID, Mycophenolate, CMV, GVHD) Parassiti luminali (Giardia, Cryptosporidium, etc.) Eosinofilia mucosale (gastroenterite eosinofila, parassiti, etc.) Banda collagena subepiteliale spessa (sprue collagenosica) Infiltrato istiocitario diffuso PAS+ (MAI, Whipple) Linfangectasie

65 RINGRAZIAMENTI Professor Gino Roberto Corazza Professor Marco Paulli Professor Antonio Di Sabatino