Farmacovigilanza in geriatria La popolazione anziana risulta quella più esposta all'insorgenza di reazioni avverse; secondo dati americani il 30% dei ricoveri ospedalieri nei pazienti anziani è legato a reazioni avverse da farmaci (ADR), che sono state stimate essere la quinta causa di morte tra i pazienti anziani ricoverati (J Am Geriatr Soc 2001; 49:200). La prevenzione di tali reazioni potrebbe perciò avere importanza in termini di salute pubblica, di risparmio dei costi di ospedalizzazione e di ridotta mortalità determinata da ADR. Tra le reazioni avverse potenzialmente prevenibili ci sono quelle dovute alla somministrazione di farmaci in presenza di controindicazioni o inappropriati per questa categoria di pazienti. Se però, in termini generali, esiste una forte correlazione fra invecchiamento e frequenza di ADR (soprattutto per alcuni farmaci), non è chiaro (alla luce di evidenze contrastanti in letteratura) se l età sia di per sé un fattore di rischio indipendente per l incidenza di patologie iatrogene nell anziano, anche cutanee [1]. Di sicuro, tra i principali fattori che contribuiscono all insorgenza di ADR vi è il deficit dei meccanismi di biotrasformazione ed escrezione dei farmaci, fisiologicamente associato all invecchiamento, con riduzione di funzionalità renale ed epatica, decremento della sintesi di albumina e di altre proteine plasmatiche, con conseguente diminuzione del legame farmacoproteico. Nell anziano, le comorbilità possono ulteriormente modificare la farmacocinetica (per esempio, il morbo di Parkinson [2] può rallentare la motilità gastrointestinale influenzando negativamente l assorbimento dei farmaci somministrati per os) e la farmacodinamica (spesso infatti si assiste ad una diversa capacità di risposta di recettori e secondi messaggeri e ad un diverso impatto di eventuali effetti tossici, specie per quanto riguarda i farmaci cardiovascolari e neurologici). Da non trascurare, inoltre, l esistenza di un oggettiva difficoltà a diagnosticare una patologia da farmaci, caratterizzata purtroppo da manifestazioni multisistemiche non patognomoniche. Nell anziano fragile, per di più, le ADR si presentano più frequentemente con confusione mentale, costipazione, ipotensione e cadute che, assumendo i contorni di una patologia primitiva, complicano l iter diagnostico. Il mancato o tardivo riconoscimento della reazione avversa può esporre il paziente a rischi aggiuntivi, portando alla cosiddetta cascata delle prescrizioni. Infatti, l erronea interpretazione di un ADR come una nuova malattia richiederà la prescrizione di trattamenti aggiuntivi, con il conseguente aumento del potenziale rischio di tossicità farmacocorrelata. In generale, le informazioni relative alle ADR difficilmente derivano dagli studi premarketing,in quanto i trial clinici, che rappresentano il gold standard per la valutazione
dell efficacia dei farmaci, presentano dei limiti metodologici che impediscono una stima realistica del rischio connesso al farmaco in esame. Uno di questi limiti è rappresentato proprio dall età: spesso i trial escludono le fasce estreme della vita, riducendo la generalizzabilità dei risultati ottenuti. In particolare, la maggior parte degli studi esclude pazienti di età >75-80 anni, a meno che non riguardi farmaci esclusivamente indicati per tale categoria di pazienti (per esempio, quelli per l ipertrofia prostatica). La conseguenza di questa attitudine è che le informazioni sulla sicurezza delle molecole nella popolazione geriatrica sono insufficienti. Pertanto, i soggetti in età avanzata spesso partecipano inconsapevolmente a quelle che possiamo definire delle veri e proprie sperimentazioni cliniche, e necessitano per tale ragione di un attento controllo. Le evidenze sugli effetti dei farmaci nell anziano fragile provengono prevalentemente da studi osservazionali, che lavorando su campioni più ampi e meno selezionati,possono fornire informazioni diverse, complementari a quelle dei trial. Ad esempio, l aumentato rischio di patologie cerebrovascolari associato all uso di antipsicotici per il trattamento dei problemi comportamentali nei pazienti anziani affetti da demenza, emerso dopo anni di utilizzo nella pratica clinica, testimonia l importanza del monitoraggio e della valutazione della sicurezza dei farmaci nel post-marketing. È quindi evidente come gli studi osservazionali retrospettivi e prospettici possano migliorare l approccio terapeutico al paziente anziano, in particolare per quel che riguarda la sicurezza. Però se da una parte tali studi possono essere d aiuto, dall altra proprio a causa della politerapia caratteristica dei pazienti anziani affetti da più patologie, diventa difficile associare un determinato effetto collaterale a un farmaco piuttosto che a un altro. Farmaci e reazioni avverse nel paziente anziano Sono stati descritti vari criteri per studiare l'uso di farmaci da evitare nella popolazione anziana, e quelli proposti da Mark Beers sono stati utilizzati in diversi studi epidemiologici per quantificare la percentuale di popolazione anziana esposta a tale rischio e per pianificare interventi atti a diminuire le malattie iatrogene nell'anziano. I criteri di Beers Sono stati elaborati nel 1991 negli USA da un gruppo di esperti attraverso metodologie standard di ricerca del consenso e sono stati in seguito aggiornati nel 1997 e nel 2003. I farmaci frequentemente associati con esiti avversi nell'anziano sono suddivisi in due gruppi e viene indicato il grado di severità delle possibili conseguenze:
1) farmaci potenzialmente lesivi per la maggior parte della popolazione anziana, indipendentemente dalla diagnosi; 2) farmaci potenzialmente pericolosi solo in determinate circostanze. Tra i farmaci del primo gruppo troviamo per esempio le benzodiazepine a lunga durata d'azione (es. diazepam e flurazepam) a causa della prolungata sedazione e del rischio di cadute e fratture, l'indometacina per i possibili effetti sul sistema nervoso centrale, e la ticlopidina. Un esempio di farmaci del secondo gruppo sono gli anticolinergici prescritti a uomini anziani con ipertrofia prostatica benigna. Alcune obiezioni sottolineano come criteri espliciti non possano pienamente catturare tutti i fattori che definiscono l'appropriatezza prescrittiva. D'altra parte lo scopo di questi criteri è essenzialmente informativo/educativo e non va inteso come una limitazione della libertà prescrittiva del medico, sostiene Mark Beers che è anche editore del Manual Merck, un testo di diagnosi e terapia molto popolare negli USA, ma conosciuto anche da molti medici italiani. Le segnalazioni di reazioni avverse nell'anziano Nella banca dati della segnalazione spontanea di reazioni avverse del GIF (Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza, che analizza i dati di 6 regioni italiane),si ritrovano i dati di alcuni dei farmaci critici che risultano utilizzati frequentemente nell'anziano in Italia. Primo tra tutti la ticlopidina, già più volte nominata, il cui rapporto rischio/beneficio è considerato favorevole dall AIFA; negli altri casi l'alta incidenza di effetti indesiderati gravi fa si che venga considerato più appropriato l'utilizzo di acido acetilsalicilico a basse dosi (ASA). Non ci sono studi che descrivano in dettaglio l'appropriatezza prescrittiva della ticlopidina nel nostro paese; secondo i dati provenienti da uno studio effettuato in Spagna, al 56% delle persone intervistate il farmaco veniva prescritto secondo indicazioni diverse da quelle approvate e nel 23% dei casi le dosi erano sub o sovra ottimali. E stato più volte riportato il problema delle reazioni ematologiche ed epatiche legate all'assunzione di tale farmaco, tuttavia nel 2004 le segnalazioni da ticlopidina sono cresciute del 91% rispetto all'anno precedente e l'88% di queste riporta reazioni gravi. Il 69% delle 489 segnalazioni di ADR da ticlopidina presenti attualmente nel database riguarda pazienti anziani, 15 dei quali sono morti, per lo più a causa di gravi reazioni ematologiche. I sintomi della nota tossicità polmonare da amiodarone possono essere considerevolmente gravi negli anziani, così come possono essere accentuati i suoi effetti sull'attività cardiaca e sulla funzionalità tiroidea. Nella banca dati GIF vi sono 202 segnalazioni di ADR da amiodarone, 73%
delle quali in pazienti anziani, con 5 morti in questa fascia di popolazione. La pentossifillina, che nello studio europeo risulta molto utilizzata nella Repubblica Ceca, meno in Italia e Finlandia e per nulla negli altri paesi, è un farmaco vasodilatore periferico per il quale non è dimostrata una chiara efficacia. Sono pervenute al GIF 56 segnalazioni di ADR associate a pentossifillina, 42 (75%) sono in pazienti anziani, che probabilmente si sarebbero potute evitare senza privare il paziente di terapie utili. Anche il piroxicam è un farmaco di discussa utilità, in relazione al rischio di sanguinamento gastrointestinale (più frequente nell'anziano) e alla presenza di molte alternative terapeutiche. Delle 233 segnalazioni di ADR da piroxicam 88 (38%) riguardano anziani e in 12 di questi si è richiesto o un ricovero o un suo prolungamento. C è stato un caso di morte. Dopo una revisione dei principali fattori da prendere in considerazioni su questa popolazione, vengono date delle indicazioni generali e delle raccomandazioni specifiche per le classi di farmaci considerate più a rischio per il paziente anziano. Alcuni dei principi generali ricordano di: 1. adottare schemi terapeutici che possano essere facilmente seguiti da pazienti anziani, assicurarsi che la prescrizione sia stata compresa per evitare che alcuni farmaci non vengano assunti correttamente o avvenga uno scambio di posologie; 2. incoraggiare il paziente a rispettare la posologia spiegandogli l'utilità dei farmaci che sta assumendo; 3. mettere in guardia i pazienti anziani dall'assumere medicinali di automedicazione e farmaci a base di erbe di propria iniziativa; 4. evitare di somministrare farmaci che possano essere poco efficaci in questa categoria di pazienti (ad esempio iniziare una terapia a base di statine in pazienti con età superiore ai 75 per la prevenzione primaria) A fronte di una mancanza di benefici dimostrati si espone il paziente al rischio di reazioni avverse. [3]
Bibliografia [1] Weber I, Olaiwan A, Bonte I, Artigou C, Pras-Landre V, Moguelet P, Frances C, Pecquet C. Eur J Dermatol. 2011 Jul-Aug;21(4):591-4. [2] Bondon-Guitton E, Perez-Lloret S, Bagheri H, Brefel C, Rascol O, Montastruc JL. Mov Disord. 2011 Oct;26(12):2226-31. [3] http://www.farmacovigilanza.org/focus/200508/ (accesso il 22 Dicembre 2011)