Carcinoma della cervice uterina Perché lo studiamo?
50 anni fa era la causa di morte più frequente nelle donne negli USA Ma ora è diventata la ottava causa di mortalità per cancro negli USA Questo è dovuto al PAP test
UTERO L utero è l organo della gestazione Accoglie l uovo fecondato e ne consente lo sviluppo
Anatomia Macroscopica Organo impari, cavo, che in alto riceve lo sbocco delle tube uterine ed in basso si apre nella cavità vaginale. E localizzato nella piccola pelvi ed è dotato di una sviluppata muscolatura liscia Espulsione del prodotto del concepimento al termine della gravidanza
Anatomia Macroscopica L utero ha grossolanamente la forma di una pera con la sua parte espansa in alto e quella ristretta, COLLO o CERVICE rivolta in basso Descriviamo quattro porzioni: 1. FONDO 2. CORPO 3. ISTMO 4. COLLO o CERVICE
Utero e rapporti parte sopra vaginale della cervice parte vaginale della cervice
1) FONDO E la parte superiore, arrotondata del corpo. Sporge per un piano passante per il punto di Sporge per un piano passante per il punto di entrata delle tube
1. CORPO - Faccia Anteriore in rapporto con la vescica - Faccia Posteriore in rapporto con la faccia anteriore del retto - Due margini laterali legamenti larghi - Due angoli supero-laterali in rapporto con le tube
3. COLLO (CERVICE UTERI) Porzione sopravaginale: al di sotto dell ISTMO Porzione vaginale: sporge in vagina formando il cosiddetto muso di tinca NB: tra la parete interna della vagina e la superficie esterna del collo, si stabilisce uno spazio chiamato Fornice Vaginale
NB: L utero è rivestito in gran parte dalla sierosa peritoneale la quale anteriormente si riflette sulla vescica mentre posteriormente si porta più in profondità per poi rivestire la faccia anteriore del retto formando lo scavo del Douglas
Dimensioni: cm.7x4x3 Peso: gr.40-50 Ovviamente questi valori si modificano notevolmente a seconda di molteplici fattori - Gravidanza - Menopausa - Nullipara/multipara
Utero e rapporti vescica utero colon
UTERO e ANNESSI Donna giovane
UTERO e ANNESSI Donna in menopausa
Anatomia Microscopica La parete uterina è costituita, dall interno verso l esterno, da - Tonaca mucosa (ENDOMETRIO) - Tonaca muscolare (MIOMETRIO) - Tonaca sierosa (PERITONEO)
Mucosa del corpo ENDOMETRIO
ENDOMETRIO Epitelio di rivestimento cilindrico semplice Lamina propria in cui sono presenti numerose ghiandole tubulari semplici, immerse in un tessuto connettivale (stroma), che ne occupano l intero spessore raggiungendo il miometrio. Ghiandola tubulare semplice: senza condotto escretore o con un condotto non ramificato
MIOMETRIO Tessuto muscolare liscio situato all esterno dell endometrio
Mucosa della cervice Mucosa endocervicale: tappezza il canale cervicale ed è costituita da un epitelio ricco di cellule secernenti muco (cellule cilindriche) che poggia su una lamina propria in cui sono contenute le ghiandole cervicali secernenti muco Mucosa esocervicale: fa seguito a quella endocervicale e riveste la superficie del muso di tinca. E costituita da un epitelio pavimentoso composto (epitelio squamoso stratificato non cheratinizzato) ricco di glicogeno in continuità con quello vaginale, che poggia su di una lamina propria. Mancano del tutto le ghiandole
IL PUNTO IN CUI L EPITELIO SQUAMOSO E QUELLO GHIANDOLARE SI INCONTRANO, VIENE DENOMINATO GIUNZIONE SQUAMO-COLONNARE
Cervice uterina endocervice esocervice
Epitelio cilindrico dell endocervice Giunzione Epitelio squamoso esocervicale
esocervice giunzione endocervice
Neoplasia intraepiteliale cervicale (C.I.N.) Lesione preneoplastica del carcinoma squamocellulare della cervice Processo displastico ancora confinato entro la membrana basale (intraepiteliale) che precede il carcinoma invasivo (CIN 1-2-3)
Papillomavirus umano (HPV) a) Appartiene alla famiglia dei Papovavirus. b) Tropismo epiteli pluristratificati. c) Genoma formato da DNA circolare. d) Numerosi tipi in base al loro genoma. e) La loro replicazione dipende dallo stadio di differenziamento tissutale. f) Alcuni tipi sono oncogeni.
Prevalenza delle infezioni genitali da HPV Infezione a trasmissione sessuale più frequente (il 50% della popolazione sessualmente attiva è stata infettata da HPV) Correlata al numero e alla frequenza dei partner Correlata all età (massima tra i 15 e i 25 anni) Correlata allo stato immunitario (maggiore in pazienti HIV positivi, in donne in gravidanza) Correlata alle abitudini di vita (fumo, alimentazione, contraccettivi orali)
La attività sessuale è il principale fattore di rischio Fattori protettivi Pochi partners sessuali Uso di profilattici Partners circoncisi Fattori sfavorevoli Età del primo rapporto sessuale < 16 anni Intervallo tra il menarca e l inizio della vita sessuale < 1 anno No. di partner > 4 prima dei 20 anni
HPV genitali e rischio oncogeno HPV alto rischio: HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 HPV basso rischio: HPV 6, 11, 26, 42, 43, 44, 53, 54, 55, 62, 66
Differenze tra virus a basso e alto rischio I virus a basso rischio sono episomiali cioè il genoma del virus è presente nel citoplasma della cellula ospite Il genoma dei virus ad alto rischio è integrato nel DNA della cellula ospite Come si vedrà anche nella successiva tabella i virus a basso rischio sono presenti nei condilomi e nei papillomi quelli ad alto rischio nei carcinomi
Concetto di papilla Concetto di condiloma Concetto di papula
La papilla è costituita da un asse fibrovascolare rivestito da epitelio (quello della sede di origine es della tiroide se è una papilla che origina nella tiroide Il condiloma è una formazione rilevata che assomiglia alla papilla ma si tratta di cellule di epitelio squamoso e può non esservi un asse fibrovascolare ben sviluppato La papula è una crescita di cellule di epitelio squamoso lievemente rilevata a forma di placca
Associazione tra lesioni mucose e genotipi di HPV VIE RESPIRATORIE: Papillomi Ca. laringo-bronchiali CONGIUNTIVA: Papillomi CAVITA ORALE: Iperplasia epiteliale focale Ca. oro-faringei TRATTO GENITALE: Condilomi acuminati Condilomi piani Papulosi bowenoide Ca. vulvari, penieni, anali Ca. cervice uterina 6, 11 16, 18 6, 11 13, 32 16, 18 6, 11 6, 11, 16, 18, 31 16 16, 18, 31, 33, 39, 40, 59, 68 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 67, 68, 71, 74
Il papillomavirus esprime proteine dette early cioè espresse precocemente dopo l infezione e late cioè più tardivamente. Alcune proteine early dei virus ad alto rischio oncogeno hanno delle proprietà particolari E6 provoca la proteolisi della proteina p53 che promuove l apoptosi in questo modo E6 inibisce l apoptosi E7 lega la proteina RB che è un inibitore del ciclo cellulare, in questo modo E7 promuove la proliferazione
Perché i virus ad alto rischio sono associati a malignità? I virus integrati perdono dei geni che codificano per proteine che controllano in maniera inibitoria E6 e E 7: E2 e LCR (long regulatory region) o URP (upstream regulatory region) in questo modoe6 e E7 non sono inibite e possono legare p53 e RB con alta affinità
Quindi i virus a basso rischio oncogeno hanno E6 e E7 ma con bassa affinità per p53 e RB
Infezione da HPV Periodo di incubazione da 3 settimane a 8 mesi L infezione da HPV in genere decorre senza provocare lesioni (latente o subclinica) e si risolve (immunità cellulomediata) L infezione da HPV può tuttavia causare l insorgenza di SIL (lesioni intraepiteliali squamose) il 57% regredisce spontaneamente il 32% persiste l 11% si svilupperà come carcinoma in situ Andamento impossibile da prevedere
La CIN inizia quasi invariabilmente alla giunzione squamo-colonnare MORFOLOGIA della CIN: coilocitosi e displasia La coilocitosi consiste in un alone chiaro perinucleare ed è dovuta all effetto citopatico del virus (digestione del citoscheletro attorno al nucleo) La displasia aumenta con l aumentare del grado della CIN
coilocitosi
CIN I Le alterazioni riguardano il terzo inferiore dell epitelio CIN II Le alterazioni riguardano i due terzi inferiori dell epitelio. Si osservano cellule atipiche negli strati più bassi dell epitelio che, tuttavia, mostra normale maturazione e cheratinizzazione progredendo verso la superficie.
Le atipie consistono in: Modificazioni del rapporto nucleocitoplasmatico Anisonucleosi (diverse dimensioni nuclei) Perdita della polarità delle cellule Aumento dell indice mitotico
CIN III = Ca in situ Progressiva perdita di differenziazione con coinvolgimento di sempre più strati epiteliali finchè tutto lo spessore dell epitelio è sostituito da cellule atipiche immature, senza differenziazione superficiale (La nuova classificazione istologica semplifica in CIN 1 e CIN 2+)
N.B. La maggior parte dei carcinomi cervicali è preceduta da lesioni precancerose, che possono durare anche 20 anni e che determinano lo sfaldamento di cellule epiteliali rilevabili con il Pap test.
Test di Papanicolau (Pap test) Raccolta delle cellule che sfaldano nel muco cervicale, più efficace in fase ovulatoria (muco cervicale più fluido) Il muco, contenente le cellule, viene strisciato su un vetrino oppure vengono fissate in PreservCyt per l allestimento dello strato sottile o thin prep Le cellule vengono colorate con la colorazione PAP Si esaminano le cellule al microscopio per trovare i primi segni di lesione pre-cancerosa
Pap-test normale cellule neoplastiche
Epitelio normale Cellule superficiali Intermedie Parabasali Basali
A livello citologico si distinguono due gradi di displasia, (e non tre come a livello istologico) LSIL e HSIL
LSIL low grade squamous intraepithelial lesion lesione intraep. squamosa di basso grado HSIL High grade squamous intraepithelial lesion lesione intraepiteliale di alto grado
LSIL Membrana nucleare irregolare Nuclei 3-4 volte più grandi dei nuclei delle cellule intermedie Cavitazione citoplasmatica irregolare (coilocitosi, effetto HPV)
HSIL Cellule isolate o gruppi di cellule immature Nuclei ipercromici Irregolarità della membrana nucleare più evidenti
Se il prelievo è positivo per una LSIL si effettua il DNA test e si ripete il pap test dopo 6 mesi
Se il pap test è positivo per HSIL si può fare il DNA test per identificare il ceppo virale che in genere è positivo per un virus ad alto rischio oncogeno. Intanto si può fare una COLPOSCOPIA Durante la colposcopia si vede come è la lesione e il ginecologo può decidere di fare una biopsia
Colposcopia cervice Biopsia guidata
Quadri colposcopici di Ca Aree di epitelio privo di glicogeno cervice Test di Schiller (applicazione di una soluzione di iodio le cellule displastiche non si colorano) Ca invasivo
N.B. A)Non tutte le lesioni iniziano come CIN1, ma possono entrare in qualunque punto della sequenza, a seconda dell tipo virale presente e di fattori legati all ospite. B)Le lesioni non progrediscono invariabilmente, ma possono regredire anche spontaneamente.
I test molecolari HPV DNA TEST ricerca della presenza del DNA virale e del tipo di virus, alto o basso rischio HPV RNA TEST si ricerca se il DNA del virus è trascritto in RNA messaggero e se è così vuol dire che il virus è attivo
HPV puo infettare l epitelio squamoso di tutto il tratto genitale con effetti analoghi Vulva Vagina Ano VIN = Neoplasia Vulvare Intraepiteliale VAIN = Neoplasia Vaginale Intraepiteliale AIN = Neoplasia Anale Intraepiteliale
CARCINOMA IN SITU La lesione non è evidente macroscopicamente, vi è il sospetto a seguito di Pap-test positivo. Il prelievo viene mirato in base alla colposcopia Le cellule cancerizzate dell epitelio non hanno ancora superato la membrana basale che separa l epitelio dallo stroma sottostante CARCINOMA INVASIVO La lesione è evidente macroscopicamente. Le cellule maligne dell epitelio hanno superato il confine fra questo e lo stroma sottostante penetrando più o meno profondamente nel connettivo e di conseguenza nei suoi linfatici o nei suoi vasi.
CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA Fattori di rischio per CIN sono gli stessi per K della cervice inizio precoce dell attività sessuale partner sessuali multipli e a rischio storia di infezioni sessualmente trasmesse scarso stato socio economico immunosoppressione storia di displasia vulvare o vaginale
CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA Pericolo di insorgenza partner sessuali multipli e a rischio >se i rapporti si sono verificati senza l uso di metodi contraccettivi di barriera. >se l uomo è capace di trasmettere un virus oncogeno <quanto + è accurata l igiene dell uomo <se l uomo è circonciso: minor incidenza di HPV
Immunosoppressione Farmaci immunosoppressione per trapianto d organo, chemioterapia per tumori, steroidi per malattie autoimmuni Contraccettivi estroprogestinici x lungo periodo Abitudine al fumo (riduzione delle cell di Langerhans e macrofagi in grado di proteggere da HPV) HIV
Cosa sono le cellule di Langerhans
Anatomia Patologica Macroscopica Vegetante (esofitico) + frequente Ulcerato Infiltrativo
Anatomia Patologica Microscopica Carcinoma squamocellulare 95% Adenocarcinoma (raro) Tumori mesenchimali (rarissimi)
Ca cervicale Invasivo
Ca cervicale invasivo
Vie di diffusione del Ca cervice Sistema linfatico contiguità vescica vagina retto
CORPO DELL UTERO ENDOMETRIOSI Si definisce endometriosi la presenza di ghiandole o stroma endometriale in sedi anomale al di fuori dell utero LOCALIZZAZIONI FREQUENTI: Ovaio Legamenti uterini Peritoneo pelvico
Patogenesi Teoria del rigurgito Teoria metaplastica Teoria della disseminazione per via ematica/linfatica Teoria delle cellule staminali
Metaplasia Disseminazione Linfatica Teoria del rigurgito Disseminazione ematica
Morfologia I focolai ectopici di mucosa endometriale sottostanno alla regolazione ormonale ovarica e quindi vanno incontro alle modificazioni del ciclo mestruale. sanguinamento periodico Formazione di masserelle nodulari brunastre Cisti cioccolato
Diagnosi Due dei seguenti criteri istologici 1. GHIANDOLE ENDOMETRIALI 2. STROMA CITOGENO 3. PIGMENTO EMOSIDERINICO
Cisti cioccolato
Dismenorrea grave Dolore pelvico durante il ciclo mestruale Formazione di aderenze Dolore intestinale Dolore alla defecazionese coinvolto il retto Dolore alla minzione se coinvolta la vescica Infertilità nel 30-40% dei casi
L endometrio delle donne con endometriosi è diverso da quello delle donne senza endometriosi Vengono rilasciati estrogeni da parte delle cellule stromali a causa di alti livelli di aromatasi un enzima importante nella steroidogenesi. Gli impianti endometriosici rilasciano fattori proinfiammatori per cui gli impianti sopravvivono Queste caratteristiche si ritrovano anche nell endometrio di queste donne che hanno aumento del rischio di ca ovarico di tipo endometrioide di 3 volte.
ENDOMETRIOSI ATIPICA Vi puo essere solo atipia citologica o associata a affollamnento cellulare ADENOMIOSI = ghiandole endometriali nel miometrio moltofrequente (20% degli uteri) Anche in questo caso dismenorrea
IPERPLASIA ENDOMETRIALE Importante causa di sanguinamento uterino!! E legata ad un eccessiva stimolazione estrogenica con diminuizione o scomparsa dell attività progestinica. CAUSE PATOLOGICHE: Ovaio policistico Tumori ovarici funzionanti Terapia estrogenica sostitutiva
Iperplasia dell endometrio
Morfologia SPETTRO CONTINUO DI ALTERAZIONI ARCHITETTURALI E CITOLOGICHE DELLE GHIANDOLE ENDOMETRIALI E VIENE GRADUATA IN FUNZIONE DELLA GRAVITA DI TALI ALTERAZIONI Iperplasia semplice Iperplasia complessa Iperplasia atipica
Iperplasia semplice Ghiandole dilatate cisticamente e di dimensioni variabili. Citologicamente, le cellule non presentano assolutamente alcun tipo di atipia. Iperplasia complessa O iperplasia adenomatosa senza atipie; aumenta il numero e le dimensioni delle ghiandole endometriali che appaiono frastagliate, irregolari; l epitelio è pluristratificato ma non ci sono significative atipie.
Iperplasia atipica Presenza di atipie importanti! - Stratificazione e perdita di polarità - Ipercromasie nucleari - Aumentato rapporto N/C - Numerose figure mitotiche - Nucleolo
Iperplasia endometriale semplice
Iperplasia endometriale semplice
Iperplasia endometriale atipica
CARCINOMA DEL CORPO DELL UTERO A) Tumori a differenziazione epiteliale (adenocarcinomi). B) Tumori a differenziazione stromale.
Carcinoma dell endometrio DUE CATEGORIE PATOGENETICHE: ESTROGENO CORRELATA NON ESTROGENO CORRELATA
Adenocarcinomi endometriali DUE TIPI Primo tipo: adenocacinomi endometrioidi Sono adenocarcinomi che si sviluppano in un contesto di prolungata stimolazione estrogenica; sono preceduti da iperplasia endometriale; sono ben differenziati (adk endometrioidi); buona prognosi. Secondo tipo: adenocarcinomi sierosi non preceduti da iperestrogenismo; non preceduti da iperplasia; sono scarsamente differenziati pessima prognosi.
ADK ENDOMETRIOIDI Esposizione agli estrogeni non bilanciata da progesterone Fattori di rischio: Obesità Diabete Menopausa tardiva Familiarità Assunzione di Tamoxifene
Ovaio in postmenopausa androgeni OBESITA ADIPOCITI Estrogeni
ESTROGENO CORRELATO NON ESTROGENO CORRELATO E.Esog non bilanciati si no Stato Menopausale Perimenopausa Pre-perimenopausa Fattori di rischio Obesità-disordini epatici,infertilità,ta M Fattori protettivi Altà parità? Iperplasia Endometrio presente assente Tipo istologico ADCR Endometrioide? ADCR sierosopapillare ADCR a cell chiare Grading G1>G2>G3 G3>G2>G1 Meta linfonodali +/- + Carcinosi peritoneale +/- + M.extrauterina +/- + Prognosi FAVOREVOLE SFAVOREVOLE
ANATOMIA PATOLOGICA Macroscopicamente Il carcinoma dell endometrio può presentarsi sia come una lesione polipoide che protrude in cavità, sia in forma diffusa che interessa l intera superficie endometriale; la neoplasia man mano può infiltrare il miometrio e le strutture periuterine
Microscopicamente La maggior parte sono adenocarcinomi caratterizzati da una crescita ghiandolare più o meno differenziata G1: ben differenziati G2: moderatamente differenziati G3: scarsamente differenziati NB: è possibile trovare focolai di differenziazione squamosa vengono detti Adenosquamosi se la percentuale è > del 10%
Il Ca dell endometrio insorge dalle ghiandole della mucosa che rivestono la cavità del corpo dell utero.
Progressione Ca endometriale < 50% dello spessore del miometrio > 50% Diffuso all esterno dell utero
ADK endometrioidi
Adk endometrioidi forma ghiandole addossate senza stroma interposto
TUMORI DEL MIOMETRIO LEIOMIOMI Sono i tumori più comuni delle donne e vengono denominati volgarmente fibromi Sono estrogeno-dipendenti
Macroscopicamente Tumori ben circoscritti, rotondeggianti, biancogrigiastri, e di consistenza elevata e le loro dimensioni possono essere variabilissime (da piccoli noduli a masse che possono occupare l intera pelvi) -Sottosierosi -Intramurali -Sotto mucosi Si dividono in
Classificazione dei miomi in funzione della localizzazione sottosieroso intramurale sottomucoso
Microscopicamente Fasci di cellule muscolari lisce che ricordano la normale architettura del miometrio
Tessuto muscolare liscio e fibroso in proporzioni variabili
LEIOMIOSARCOMA Sede più frequente dopo l utero: cute estremità retroperitoneo Rappresenta il 10-20% dei tumori dei tessuti molli MACRO Masse grigiastre di consistenza elevata o variabile MICRO Cellule fusiformi con nuclei allungati a forma di sigaro in fasci che si intersecano DD leiomioma: numero di mitosi per high power field IIC: desmina, alfa actina muscolare vimentina
Le frecce indicano due mitosi