Imprinting I Lezione 16 By NA 1
Correlazione genotipo fenotipo Le anomalie cromosomiche portano alla comparsa di una sindrome cioe : insieme di segni che nel singolo individuo possono presentarsi tutti o solo in parte Le delezioni o le duplicazioni, possono dare origine a quelle che vengono definite sindromi da geni contigui cioe legate alla sbilanciamento di piu loci la cui mancanza o trisomia da origine alla sindrome La possibilita attraverso la FISH di definire in dettaglio l estensione di questi riarrangiamenti ha permesso di scorporarare all interno delle regioni le diverse componenti genetiche e definire il contributo di ognuna nella comparsa della sindrome quando mutano, e di nuovo capire la funzione normale By NA 2
Correlazione genotipo fenotipo La definizione citogenetica classica dei riarrangiamenti non permette di definire con esattazza se la regione coinvolta ha la realmente la stessa estensione. La caratterizzazione in dettaglio attraverso la FISH dei riarrangiamenti permette di definire se i soggetti con differenze nel fenotipo presentano differenze a livello molecolare. Per alcune sindromi e stato possibile definire quelle che vengono chiamate le regioni minime di sovrapposizione che contengono il/i loci che mutando contribuiscono alla componente principale della sindrome cioe al/ai sintomi condivisi da tutti. By NA 3
Imprinting genomico Lo studio dei polimorfismi del DNA ha permesso di definire che alcune delezioni avvenivano sempre in un genitore e che la sindrome si presentava, nei casi famigliari, a seconda del sesso di chi trametteva la delezione Questa osservazione abbinata ad altre in cui veniva meno il principio di equivalenza dei gameti ha permesso di identificare il meccanismo di controllo dell espressione genica che va sotto il nome di imprinting genomico By NA 4
M Cosa e l imprinting Principio dell equivalenza dei gameti: l espressione di un gene non dipende dal sesso del genitore che lo trasmette. Esclusione allelica: in alcuni tipi cellulari viene espresso uno solo dei due alleli, anche se entrambi sono in grado di esprimersi. Si ha una emizigosi funzionale:linfociti B e immunoglobuline, geni dei recettori olfattivi nei neuroni... By NA 5
M Definizione I Quando l esclusione allelica e applicata selettivamente all allele potenzialmente funzionale di un genitore si parla di imprinting genomico: espressione differenziata di un gene legata all origine parentale Imprinting: termine coniato negli anni 30 da Lorentz per indicare l insorgere di un comportamento a seguito di esperienze vissute in momenti critici dello sviluppo By NA 6
L Cosa non e imprinting L eredita mitocondriale non segue il principio dell equivalenza dei gameti, ma in questo caso non si parla di imprinting: i gameti sono effettivamente non equivalenti in termini di contenuto genico perche il gamete maschile non contribuisce alla dotazione di mitocondri dell embrione. L L eredita legata al sesso non segue il principio dell equivalenza dei gameti, ma di nuovo i gameti sono effettivamente non equivalenti perche i cromosomi sessuali non sono del tutto omologhi. L espressione di un fenotipo dovuto a un locus localizzato sui cromosomi sessuali dipende dal sesso della progenie. By NA 7
Definizione II J Imprinting genomico: espressione differenziata di un gene perfettamente funzionale, legata all origine parentale, indipendente dal sesso della progenie EPIGENOTIPO: informazione ereditabile in grado di influire sul fenotipo senza che vi sia cambiamento di sequenza del DNA Il meccanismo epigenetico meglio conosciuto e la metilazione del DNA. La metilazione di una regione genomica viene considerata un indicatore di inattivazione. By NA 8
K Definizione III L inattivazione della X nei mammiferi e una forma di imprinting? Sembrebbe di no:e una modalita di regolazione che si instaura nelle cellule dell embrione ed e casuale. M MA... Nel trofoblasto viene inattivato preferenzialmente l allele materno Imprinting genomico: espressione differenziata di un gene perfettamente funzionale legata all origine parentale, indipendente dal sesso della progenie, che puo essere limitata nello spazio e nel tempo. By NA 9
Osservazioni che suggeriscono l esistenza dell imprinting Mutazioni che provocano fenotipi differenti a seconda del genitore d origine o che sembrano essere ereditate con modalita diverse a seconda del genitore che trasmette il locus. Esperimenti di trasferimento dei pronuclei nei topi Aborti triploidi, mola idatiforme e teratomi nell uomo Disomie uniparentali Differente espressione del DNA nel topo transgenico By NA 10
Imprinting materno M il carattere viene espresso quando ereditato dal padre Ml allele materno e silente By NA 11
Imprinting paterno M Penetranza elevata quando il locus e ereditato dalla madre M allele paterno silente By NA 12
Osservazioni che suggeriscono l esistenza dell imprinting Mutazioni che provocano fenotipi differenti a seconda del genitore d origine o che sembrano essere ereditate con modalita diverse a seconda del genitore che trasmette il locus. Esperimenti di trasferimento dei pronuclei nei topi Aborti triploidi, mola idatiforme e teratomi nell uomo Disomie uniparentali Differente espressione del DNA nel topo transgenico By NA 13
J Come e quando? L imprinting e una forma di regolazione genica,che si esprime attraverso meccanismi epigenetici che si attuano nel corso dello sviluppo e della vita dell organismo. M Come e quando i genomi parentali vengono marcati per consentire ai meccanismi di regolazione di selezionare i diversi alleli? Bisogna ricordare che gli attori di questa azione sono 2: Il locus su cui l imprinting agisce Il locus che ha questa capacita By NA 14
Come e quando? 2 2 Non e un cambiamento permanente del DNA Deve essere abolito prima di trasmettere il genoma 2 Deve essere ripristinato coerentemente al sesso dell individuo che trasmette 2 Su questa nuova etichettatura agiscono i meccanismi di regolazione genica secondo i pattern previsti per cellule, tessuti... By NA 15
NON sono dispense, ma un ausilio allo studio sul libro By NA 16