Tossicodipendenza e danno epatico

Mauro Cibin DIPARTIMENTO PER LE DIPENDENZE Chiara Ferrara U.O.C. Medicina. Presidio Ospedaliero Di Dolo, Az. Ulss 13, Regione del Veneto. Tossicodipendenza e danno epatico Roma, 24 febbraio 2010

uso promiscuo di siringhe preparazione in comune della soluzione iniettabile scambio di dispositivi per l uso intranasale abuso alcolico comportamenti sessuali non protetti tatuaggi e piercing

Situazione sociale degradata Scarsa cura di sé Mancanza di motivazione al trattamento Concomitante uso di alcol Comorbilità psichiatrica Ricaduta nell uso ritardato accesso alle strutture sanitarie scarsa aderenza ai trattamenti rischio di reinfezione e sovrainfezione

HCV - 80% europa occidentale - 90 % europa est, 79% USA HBV 20-70% - Marcate differenze per età - Vaccinazioni: pochi TD (Italia?) - Vaccinazione universale: conseguenze HAV - Trasmissone orofecale, parenterale e sessuale - Epatite fulminante in epatopatici cronici - Oms raccomanda vaccinazione nei TD HDV - Virus difettivo, richiede la presenza di HBV per trasmissione - Infezione rimasta quasi esclusivamente nei TD

Hepatitis B Virus Infection by Duration of High-Risk Behavior IV drug user Homosexual men HCWs Heterosexual 100 Percent infected 80 60 40 20 0 0 3 6 9 12 15 Years at Risk

CAMBIAMENTO DI AB ITUDINI E TIPOLOGIE - Cocaina o poliabuso Vs eroina - Minore agoiniezione - Minore compromissione sociale # famiglia # lavoro # reti sociali e sanitarie - Minori problemi organici cronici - Maggiori problemi organici e psichici acuti

USO, Problemi, Dipendenza EROINA ALCOL

Dipendenza Tipo I Inizio tardivo, reattivo a eventi di vita (traumi, lutti, situazioni di passaggio ) Capacità di contatto con gli altri: Buona Storia di vita: vita vissuta in cui la dipendenza appare come un incidente o una complicanza Situazione sociale e familiare: problematica ma non compromessa Dipendenza Tipo II Inizio precoce, evoluzione rapida, associato a componente genetica Utilizzo di più sostanze Capacità di gratificazione: Scarsa (csd. Reward Deficiency Sindrome) Capacità di contatto con gli altri: Scarsa e problematica Storia di vita: Vita improntata dal rapporto con l alcol e le sostanze Situazione familiare e sociale: compromessa

PRESENZA DI SPECIFICHE STRUTTURE DI CURA (Dipartimenti e Servizi per le Dipendenze, Comunità terapeutiche, Unità a bassa soglia) Test per virus epatite Vaccinazione HBV HAV (schedula rapida 0-1-2 mesi) Diagnosi e trattamento HCV - approccio preventivo e motivazionale - maggiore aderenza al trattamento

Per lungo tempo si è considerato il tossicodipendente come una persona difficile da curare, verso la quale non valeva la pena di investire tempo e denaro. Tale convinzione viene attualmente messa in dubbio da studi che rilevano come i risultati siano invece buoni ove si adottino alcuni accorgimenti

l aderenza agli interventi epatologici aumenta significativamente se contestuali a cura della tossicodipendenza; gli interventi di motivazione ed educazione sanitaria rivolti alla prevenzione e cura delle epatopatie aumenta la aderenza del paziente anche al trattamento della dipendenza per sè La vaccinazione universale per HBV ed il cambiamento di tipologie di TD portano a cambiamenti del quadro epidemiologico.

In Italia la rete territoriale di presidi per la cura dei TD (Dipartimenti per le Dipendenze, SerT, Comunità terapeutiche, Centri a bassa soglia) ha consentito di sviluppare interventi capillari rispetto la vaccinazione per l epatite B e il trattamento della epatite C. La variabilità nella effettuazione del testing per virus B e C potrebbe creare problemi nella comprensione epidemiologica dei fenomeni e nella possibilità di effettuare interventi omogenei.

Trattamento del paziente tossicodipendente con epatopatia cronica da HCV: l esperienza di Dolo Dr.ssa C. Ferrara*, Dr. R. Marin* Dr.ssa L. Suardi** *Unità operativa di Medicina Ospedale di Dolo (VE) **Dipartimento per le Dipendenze Corso AISF: Liver diseases, life style and behaviour Roma 24 febbraio, 2010

IN LETTERATURA. Negli ultimi anni in letteratura sono comparsi numerosi lavori che c valutano l efficacia l e la fattibilità della terapia per l epatopatia l da HCV nei tossicodipendenti (TD); alcuni studi arruolano anche non-td per confronto Combinando i trial che includono TD trattati per epatopatia cronica da HCV, la SVR media è risultata del 40.6%; non è influenzata dal periodo di astinenza prima della terapia, nén dalla tossicodipendenza attiva occasionale (Backmund et al, Hepatology 2001; Grebely et al, J Gastroenterol Hepatol 2007, Sylvestre et al, Clin Infect Dis 2005, Jeffrey et al, Hepatology 2007) Negli studi di comparazione non vi è differenza significativa nella SVR fra TD non-td

La percentuale di TD che completa la terapia antivirale appare elevata; negli studi di comparazione, il 70.9% dei TD completa il i trattamento verso il 79.4% dei non-td Dati limitati sulla compliance; la non compliance media è piuttosto bassa ed è pari al 9.8%. Associazione con patologie psichiatriche piuttosto che con la TD (Kraus et al, Digestive Diseases and Sciences, 2001) La ricaduta nella TD durante la terapia antivirale in tossicodipendenti in terapia con metadone è variabile (0-80%); pochi studi nel follow-up nei TD con SVR

SCOPO messa a punto di un modello di gestione integrata fra tossicologo ed epatologo per il trattamento dell epatopatia epatopatia cronica da HCV nei pazienti tossicodipendenti attraverso cui sia possibile: 1. stabilire il momento più opportuno per iniziare la terapia antivirale 2. assicurare il più possibile la compliance al trattamento

MODELLO DI GESTIONE INTEGRATA SERT/MEDICINA SERT: -Esami bioumorali, HIV, anti- HCV, HBsAg; esame tossicologico urine -Visita con psicologo, assistente sociale, medico: trattamento farmacologico/percorso psico- riabilitativo -IIa visita medica: counseling HCV -Successive visite mediche (mensili): stabilizzazione TD, motivazione al cambiamento SERT: -Ia valutazione epatologica su cartaceo -IIa valuazione epatologica: Esame obiettivo Motivazione alla terapia Biopsia epatica Terapia antivirale Accertamenti pre-terapia SERT Visita medica ambulatoriale, mensile; monitoraggio urinario settimanale -Insorgenza di disturbi dell umore -Recidiva di tossicodipendenza -Assenza di compliance MEDICINA IFNα da solo o in associazione a ribavirina; PEG-IFN in associazione a ribavirina; Follow-up: 2-42 4 settimane, mensilment;e End-point: assenza dei livelli di HCV- RNA al termine del periodo di follow- up di 24 settimane dalla fine del trattamento

Identificazione dei pazienti tossicodipendenti HCV + Sono stati valutati i pazienti TD risultati positivi per HCV- RNA, afferiti al SERT di Dolo dal 1999 al 2008 Venivano esclusi pazienti con: cirrosi scompensata, malattie psichiatriche severe, positività per HIV o per HBsAg, controindicazioni all uso di interferone e ribavirina, comorbilità importanti

Risultati

PAZIENTI 442 pazienti dal 1999 al 2008 315 maschi 127 femmine 248 HCV-RNA positivi (56.1%) 229 maschi 19 femmine 89 eleggibili per la terapia antivirale 159 non proponibili per la terapia antivirale

Pazienti non trattabili N % Patologia psichiatrica 13 8.6 Tossicodipendenza attiva 12 7.9 Alcol 15 9.9 Non motivazione 6 3.9 In comunità terapeutica 39 25.8 In carcere 2 1.3 HIV positivi 3 2.0 Trasferiti 9 5.9 Dimessi 8 5.3 Drop-out out 47 25.8 Deceduti 5 3.3 TOTALE 159 100

PAZIENTI ELEGGIBILI 89 PAZIENTI 9 TRASFERITI 14 TRANSAMINASI NORMALI, POCO MOTIVATI 66 TERAPIA ANTIVIRALE (4 in terapia)

Età: 32.5 anni (range 21-48 ) 62 pazienti: caratteristiche N pazienti Maschi 60 96.9% Occupazione 52 86.6% Relazione affettiva 26 44% Figli 12 20.3% Alcol pregresso 21 36% Patologie psichiatriche (minori) 11 17.7%

Caratteristiche tossicologiche Età primo contatto Durata tossicodipenenza Sostanza primaria: eroina 19.1 anni 7.8 anni 62 pazienti (100%) Agoiniettori: 62 pazienti (100%) Trattamento TD: N pazienti (range 15-24) (range 0.5-19) metadone 49 80.2% buprenorfina 2 3.3% metadone-buprenorfina 2 3.3% comunità 2 3.3% monitoraggio 6 9.9%

ESAMI BIOUMORALI N pazienti HBV: solo anti HBsAg 7 11.2% anti-hbc+anti HBsAg 9 14.5% solo anti-hbc 6 9.6% HCV: genotipo 1 27 44.3% 2 2 3.2% 3 26 42.6% 4 6 9.8% ALT T0 (UI/L) 154 (81-368)

Esame istologico (secondo Scheuer) Stadio 0-1 18/48 2 22/48 3 6/48 4 2/48

RISPOSTA ALLA TERAPIA 62 pazienti 61 pazienti 1 altra sede 18 (29.5%) - 11 non risposta - 7 sospesa terapia: 1 broncopolmonite 6 non compliance 43(70.5%) risposta a fine trattamento (ETR) 43 (70.5%) risposta a 24 settimane (SVR)

SVR e GENOTIPO

Compliance -alla terapia: 90.1% 7 hanno sospeso il trattamento: 1 per brocopolmonite e 6 per intolleranza senza consultare il medico (nessuno per ricaduta TD, nel follow-up 2 ricadute TD) -alle visite di controllo: 100% tutti i pazienti che hanno completato la terapia, hanno rispettato gli appuntamenti

RICADUTA TOSSICODIPENDENZA Durante la terapia: : 1/61, pari al 1.6% Dopo la terapia: in totale 17/58 pazienti, pari al 29.3% (47% eroina, 47% cocaina, 5.9% entrambe) in 13/41 pazienti con SVR, pari al 31.7% (38.4% eroina, 53.8% cocaina, 7.6% entrambe)

Follow-up pazienti con SVR 35 pazienti Follow-up 47.5 mesi (range 12-108 108 mesi) -8.6% (3/35) HCV-RNA positivi tutti erano ricaduti nella tossicodipenza (2 cocaina, 1 eroina) -23% (3/13) HCV-RNA positivi fra i ricaduti TD

RIASSUMENDO... 70.5% SVR 10% non-compliance terapia Ricaduta TD durante la terapia: 1.6% Follow-up di 3 anni: 30% ricaduta TD 8.6% positività per HCV-RNA

AUTORE POPOLAZIONE NON COMP. SVR DROP- Ricaduta OUT TD in terapia Mauss Hepatology 2004 Backmund Hepatology 2001 Schaefer Hepatology 2003 Jowett QJM, 2001 Neri J Clin Gastroenterol 2007 Huber Infection 2005 Jeffrey Hepatology 2007 Belfiori Eur J Gastroenterol Hepatol 2007 Guadagnino Addiction, 2007 Krook European Addict Research 2007 Sylvestre Clin Infect Dis 2005 A. 50 IDUS* MM astinenti da 6 mesi B. 50 non-idus 50 IDUs in progr.disintoss. con metadone (ricovero per 28 gg in media in DU) A. 21 IDUs in terapia sostitutiva, astinenza da 3 mesi B. 21 ex IDUs C. 39 controlli (+psichiatrici) Epatologo/tossicologo 253 current IDUs/ ex-idus 108 MM : 100 eleggibili, solo 50 in tx A. 107 IDUs con programma MM B. 52 non-idus 30% 12% 42% NS 56% 38% 16% 0% 10% 36% 20% 80% 14% 13% 7.6% 27 IDUS MM, 5 centri 48% 50 IDUs in progr. disintoss. per 6 mesi in media poi naltrexone sc 24 IDUS (62% MM, 38% buprenorfina e astinenti da più di tre mesi), Malattie infettive + alcuni SERT Umbria 53 IDUs: frequenza SERT per 48 mesi in media, progr gr. disintoss. con sostitutivi o antagonisti; protocollo collaborazione DDU e CCR 17 IDUs (metadone, buprenorfina): astinenti per 24 mesi in media Protocollo LAR 76 IDUs (progranma di MM per 3 mesi prima dell arruolamento, partecipazione a più del 75% di controlli clinici settimanali >2 mesi, indipendentemente da TD attiva, 59% diagnosi psichiatrica) 43% NS 28% 36% 14% p< 43% 15% 0% 9.5% 0% 36% 18% 0% 62.6% 28% 79% 7% 48% 26% 0% 14% 62% 22% 37% 39% 25% 14.6% 54.7% 36% 11% 0 % 94% 0% 12% 28% 24% 35%

RIASSUMENDO... 70.5% SVR 10% non-compliance alla tx Ricaduta TD durante la terapia: 1.6% Follow-up di 3 anni: 30% ricaduta TD 8.6% positività per HCV-RNA

AUTORE POPOLAZIONE NON COMP. SVR DROP- Ricaduta OUT TD in terapia Mauss Hepatology 2004 Backmund Hepatology 2001 Schaefer Hepatology 2003 Jowett QJM 2001 Neri J Clin Gastroenterol 2007 Huber Infection 2005 Jeffrey Hepatology 2007 Belfiori Eur J Gastroenterol Hepatol 2007 Guadagnino Addiction, 2007 Krook European Addict Research 2007 Sylvestre Clin Infect Dis 2005 A. 50 IDUS* MM astinenti da 6 mesi B. 50 non-idus 50 IDUs in progr.disintoss. con metadone (ricovero per 28 gg in media in DU) A. 21 IDUs in terapia sostitutiva, astinenza da 3 mesi B. 21 ex IDUs C. 39 controlli (+psichiatrici) Epatologo/tossicologo 253 currentidus/ ex-idus 108 MM : 100 eleggibili, solo 50 in tx A. 107 IDUs con programma MM B. 52 non-idus 30% 12% 42% NS 56% 38% 16% 0% 10% 36% 20% 80% 14% 13% 7.6% 27 IDUS MM, 5 centri 48% 50 IDUs in progr. disintoss. per 6 mesi in media poi naltrexone sc 24 IDUS (62% MM, 38% buprenorfina e astinenti da più di tre mesi), Malattie infettive + alcuni SERT Umbria 53 IDUs: frequenza SERT per 48 mesi in media, progr gr. disintoss. con sostitutivi o antagonisti; protocollo collaborazione DDU e CCR 17 IDUs (metadone, buprenorfina) astinenti per 24 mesi in media Protocollo LAR 76 IDUs (progranma di MM per 3 mesi prima dell arruolamento, partecipazione a più del 75% di controlli clinici settimanali >2 mesi, indipendentemente da TD attiva, 59% diagnosi psichiatrica) 43% NS 28% 36% 14% p< 43% 15% 0% 9.5% 0% 36% 18% 0% 62.6% 28% 79% 7% 48% 26% 0% 14% 62% 22% 37% 39% 25% 14.6% 54.7% 36% 11% 0 % 94% 0% 12% 28% 24% 35%

70.5% SVR RIASSUMENDO... 10% non-compliance terapia Ricaduta TD durante la terapia: 1.6% Follow-up di 3 anni: 30% ricaduta TD 8.6% positività per HCV-RNA

AUTORE POPOLAZIONE NON COMP. SVR DROP- Ricaduta OUT TD in terapia Mauss Hepatology 2004 Backmund Hepatology 2001 Schaefer Hepatology 2003 Jowett QJM 2001 Neri J Clin Gastroenterol 2007 Huber Infection 2005 Jeffrey Hepatology 2007 Belfiori Eur J Gastroenterol Hepatol 2007 Guadagnino Addiction 2007 Krook European Addict Research 2007 Sylvestre Clin Infect Dis 2005 A. 50 IDUS* MM astinenti da 6 mesi B. 50 non-idus 50 IDUs in progr.disintoss. con metadone (ricovero per 28 gg in media in DU) A. 21 IDUs in terapia sostitutiva, astinenza da 3 mesi B. 21 ex IDUs C. 39 controlli (+psichiatrici) Epatologo/tossicologo 253 currentidus/ ex-idus 108 MM : 100 eleggibili, solo 50 in tx A. 107 IDUs con programma MM B. 52 non-idus 30% 12% 42% NS 56% 38% 16% 0% 10% 36% 20% 80% 14% 13% 7.6% 27 IDUS MM, 5 centri 48% 50 IDUs in progr. disintoss. per 6 mesi in media poi naltrexone sc 24 IDUS (62% MM, 38% buprenorfina e astinenti da più di tre mesi), Malattie infettive + alcuni SERT Umbria 53 IDUs: frequenza SERT per 48 mesi in media, progr gr. disintoss. con sostitutivi o antagonisti; protocollo collaborazione DDU e CCR 17 IDUs (metadome, buprenorfina) astinenti per 24 mesi in media Protocollo LAR 76 IDUs (progranma di MM per 3 mesi prima dell arruolamento, partecipazione a più del 75% di controlli clinici settimanali >2 mesi, indipendentemente da TD attiva, 59% diagnosi psichiatrica) 43% NS 28% 36% 14% p< 43% 15% 0% 9.5% 0% 36% 18% 0% 62.6% 28% 79% 7% 48% 26% 0% 14% 62% 22% 37% 39% 25% 14.6% 54.7% 36% 11% 0 % 94% 0% 12% 28% 24% 35%

70.5% SVR RIASSUMENDO... 10% non-compliace terapia Ricaduta TD durante la terapia: 1.6% Follow-up di 4 anni: (Backumund et al., Clinical Infectious Diseases 2004 e Dalgard et al, European Addiction Research 2002) 30% ricaduta TD (33% Dalgard, 50% Backmund) 8.6% positività per HCV-RNA (3.7% Dalgard, 16.6% Backmund)

CONCLUSIONI I tossicodipendenti con infezione cronica da HCV possono essere canditati alla terapia antivirale, come dimostrato dai buoni risultati ottenuti in termine di SVR e di compliance. La percentuale di reinfezione nel follow-up non è così elevata da mettere a rischio i benefici della terapia antivirale Riteniamo che tali risultati siano la conseguenza di una gestione integrata in senso spazio-temporale fra tossicologo ed epatologo, ben consolidata all interno del nostro ospedale

..Grazie per avermi trattato come un paziente non tossicodipendente..

GRAZIE PER L ATTENZIONE -

FATTORI PREDITTIVI DI SVR Autore età sex Peso BMI Geno -tipo HCV RNA ALT Cirrosi fibrosi Alcol IFN Metadone Patologie psichiatri- che Durata tossico- dipenden za Periodo di astinenza Uso di sostanze pre e in terapia Cournot (99 pazienti) Grebely (40 IDUs) Van Thiel (120 IDUs) Guadagnino (53 IDUs) Mauss (50 IDUs) Backmund (50 IDUs) Huber (27 IDUs) Sylvestre (76 IDUs) Jeffrey (50 IDUs) P< NS NS P< P< P< P< P< P< NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS P < NS NS NS NS P< P< P< P< P< P< NS NS NS P< NS NS P< NS NS P< P< NS NS NS

Effetti collaterali Sindrome simil-influenzale influenzale Dermatite Anemia Depressione, s. ansiosa Leucopenia Polmonite, IVU Ipotiroidismo Calo ponderale

Danno epatico e HCV AUTORE N IDUS CLASSIF. Jeffrey 49 METAVIR % IDUs % IDUs % IDUs %IDUs F0 12.2% F1 55.1% F2 20.4% F3 10.2% %IDUs F4 2% Guadagnino 24 ISHAK S0 18.2% S1 27.3% S2 18.2% S3 9.4% S4 1.9% Cournot 206 METAVIR F0 1 59% F2-3 33.6% F4 7.4% Raptopulou 134 SCHEUER S1 56.7% S2 34.2% S3 6.7% S4 2.4% Wilson 119 ISHAK S0-2 91% S3-4 9% Ray 207 ISHAK S0-2 89.8% S3-4 8.7% S5-6 1.5%

Reinfezione da HCV e tossicodipendenza Dove et al. Journal of Viral Hepatitis 2005 Tipo pazienti N Follow-up (mesi) Stato virologico A. IDUs con clearance spontanea HCV che continuano ad iniettarsi B. IDUs con infezione cronica da HCV che continuano ad iniettarsi C. IDUs con infezione cronica da HCV che hanno smesso da tempo l uso di sostanze 6 35 (26-50) Rimangono HCV-RNA negativi al follow-up 8 15 (12-24) 24) Nessuna evidenza di superinfezioni con genotipo diverso 8 15 (12-24) 24) Stesso sviluppo di nuove varianti virali che nel gruppo B

Studio Grebely Hepatology 2006 Mentha Lancet 2002 Micallef J Viral Hepat 2006 Popolazione IDUs con uso attivo Età Nuove Infezioni Tasso incidenza HCV Non infettati (n=926) 41 19% 8.1/100py Con evidenza di clearance virale (n=152) 44 9% 1.8/100py Non infettati (n=164) 32 21% 8.6/100py Con evidenza di clearance virale (n=98) 41 12% 5.4/100py Non infettati (n=423) 23 27% 17/100py Con evidenza di clearance virale (18) 23 50% 31/100py Intervallo test HCV-RNA 15.6 mesi 6.3 mesi 5 mesi Aitken Hepatology 2008 Non infettati (55) 26 18% 15.5/100py Con evidenza di clearance virale (50) 26 46% 46.8/100py 99 giorni

Reinfezione HCV dopo terapia antivirale in IDUs attivi STUDIO N IDUs FOLLOW-UP CASI Tasso incidenza HCV Dalgard European Addiction Research 2002 27 64 mesi 1/27 (3.7%) 0.8 casi/100 py Backmund Clinical Infectious Diseases 2004 18 33.8 mesi anni 3/18 (16.7%) 0-4.1 casi/100 py