2007 SERVIZIO SANITARIO REGIONALE

2007 SERVIZIO SANITARIO REGIONALE EMILIA-ROMAGNA Azienda Unità Sanitaria Locale di Rimini Indicazioni per un razionale utilizzo delle eparine a basso peso molecolare Quaderni ASRI 88 a cura del gruppo di lavoro aziendale

Azienda USL Rimini PRESENTAZIONE Le Eparine a Basso Peso Molecolare (EBPM) rappresentano attualmente il trattamento di scelta nella prevenzione e nel trattamento di numerose malattie tromboemboliche e non c è dubbio che in funzione di una maneggevolezza e di una praticità d uso finora sconosciuta abbiano di fatto sostituito l Eparina Standard negli ultimi anni. Efficacia e sicurezza hanno determinato un ricorso a tali farmaci via via sempre più diffuso nella pratica clinica ma al tempo stesso è emersa una crescente esigenza di conoscenze sempre più articolate riguardo alla valutazione delle indicazioni, alla scelta delle molecole ed agli schemi terapeutici da adottare. Il presente documento è frutto di un lavoro interdisciplinare ed è stato concepito nell ottica di migliorare la qualità dell assistenza fornendo raccomandazioni e/o orientamenti elaborati da un gruppo di specialisti attraverso la ricerca e la valutazione della letteratura scientifica più aggiornata. L intento non è quello di vincolare i clinici a comportamenti obbligati, ma di razionalizzare l uso delle EBPM sia in ambito ospedaliero che territoriale, in modo da uniformare il più possibile gli approcci terapeutici e le modalità prescrittive ai principi della appropriatezza e della razionalità d uso trasferiti nel processo decisionale clinico quotidiano, soprattutto nelle situazioni in cui la letteratura scientifica non apporta soluzioni chiare e definitive. Si è cercato di rendere uniforme ed esplicito il processo di stratificazione del rischio trombotico così da attuare protocolli di profilassi e di terapia condivisi, in aderenza ai più attuali ed autorevoli orientamenti. Nel processo decisionale ciascuno specialista componente del gruppo di lavoro ha fornito il proprio contributo alla stesura del documento, in modo da combinare evidenza scientifica e giudizio clinico, attraverso la condivisione collegiale di ciascuna problematica. Gli Autori 1

Indicazioni per un razionale utilizzo delle eparine a basso peso molecolare GRUPPO DI LAVORO Dr. Maurizio Della Marchina Medico di Medicina Generale Azienda USL Rimini Dr. Andrea Grossi Direttore U.O. Medicina Interna Ospedale Riccione Dr. Giancarlo Piovaccari Direttore Dipartimento Malattie Cardiovascolari Azienda USL Rimini Dr. Mauro Ricchiuti Dirigente Medico U.O. Ortopedia Rimini Dr. Eros Tiraferri Dirigente Medico Centro Emostasi e Trombosi Azienda USL Rimini Dr.ssa Elena Bagni U.O. Farmaceutica Ospedaliera Azienda USL Rimini Dr.ssa Edvige Quitadamo U.O. Farmaceutica Ospedaliera Azienda USL Rimini hanno collaborato: Dr. Davide Tassinari Dr. Fabrizio Campi Dr. Francesco Montanari U.O. Oncologia Azienda USL Rimini U.O. Ortopedia di Cattolica Azienda USL Rimini U.O. Urologia Azienda USL Rimini LEGENDA aptt = tempo di tromboplastina attivato ASA = acido acetil salicilico AT = antitrombina EBPM = eparina a basso peso molecolare ENF = eparina non frazionata EP = embolia polmonare ES = eparina standard FA = fibrillazione atriale INR = international Normalized Ratio PT = protrombina PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty SCA = sindrome coronarica acuta SCA-NSTE = sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento ST TAO = terapia anticoagulante orale TEV = tromboembolismo venoso TVP = trombosi venosa profonda TVS = trombosi venosa superficiale 2

Azienda USL Rimini INDICE Introduzione... Pag. 4 Eparine a basso peso molecolare (EBPM)... Pag. 5 Indicazioni all uso di eparina a basso peso molecolare... Pag. 6 Profilassi del tromboembolismo venoso... Pag. 7 Tabella 1 fattori di rischio per tromboembolismo venoso... Pag. 7 Profilassi del tromboembolismo venoso in area chirurgica... Pag. 8 Tabella 2 classificazione dei livelli di rischio... Pag. 8 Chirurgia generale... Pag. 9 Raccomandazioni... Pag. 9 Inizio e durata della profilassi... Pag. 10 Chirurgia ginecologica... Pag. 11 Chirurgia urologia... Pag. 11 Chirurgia ortopedica (elezione / urgenza)... Pag. 12 Inizio pre post o perioperatorio della profilassi... Pag. 12 Durata della profilassi... Pag. 12 Fratture isolate degli arti inferiori trattate con apparecchi gessati... Pag. 13 Traumi degli arti inferiori senza fratture... Pag. 13 Altre condizioni ortopediche... Pag. 13 Politraumatismo... Pag. 14 Durata della profilassi nel politraumatizzato... Pag. 14 Profilassi del tromboembolismo venoso in area medica... Pag. 15 Cardiologia... Pag. 15 Sindrome coronarica acuta (SCA)... Pag. 15 Infarto miocardico subacuto con onde Q... Pag. 16 Fibrillazione atriale parossistica o stabilizzata... Pag. 16 Fibrillazione atriale o cronica secondaria a sindrome coronarica acuta... Pag. 16 Embolia polmonare... Pag. 17 Impianto di pace-maker in pz. in trattamento cronico con anticoagulanti orali... Pag. 17 Prevenzione TEV in medicina interna... Pag. 18 Prevenzione TEV nel paziente oncologico... Pag. 19 Profilassi del tromboembolismo venoso in corso di chemioterapia... Pag. 19 Profilassi del tromboembolismo venoso in corso di ormonoterapia... Pag. 20 Profilassi del tromboembolismo venoso in pazienti portatori di CVC... Pag. 20 Conclusioni... Pag. 20 Prevenzione TEV in gravidanza... Pag. 21 Terapia della trombosi venosa superficiale... Pag. 22 Terapia della trombosi venosa profonda... Pag. 24 Raccomandazioni generali... Pag. 24 Uso di eparina non frazionata per via endovenosa... Pag. 24 Uso di eparina non frazionata per via sottocutanea... Pag. 24 Uso di eparina a basso peso molecolare per via sottocutanea... Pag. 25 Bridging therapy... Pag. 26 Bibliografia... Pag. 27 3

Indicazioni per un razionale utilizzo delle eparine a basso peso molecolare INTRODUZIONE Da diversi decenni il trattamento con Eparina non Frazionata (ENF) o Eparina Standard (ES) rappresenta il cardine per la profilassi e la terapia del Tromboembolismo Venoso oltre che di numerose patologie cardiovascolari. Scoperta da McLean agli inizi del 900 l eparina è un composto eterogeneo di catene polisaccaridiche, con peso molecolare variabile da 3.000 a 30.000 Daltons (media 15.000 D), il cui meccanismo d azione è stato chiarito solo nel 1970 con la dimostrazione che l effetto anticoagulante è mediato dal legame con un cofattore plasmatico sintetizzato dal fegato e successivamente definito Antitrombina (AT) (1) L eparina aumenta notevolmente la velocità della reazione trombinaantitrombina servendo da stampo catalitico a cui si legano sia l inibitore che la proteasi. Il complesso Eparina Antitrombina accelera il blocco sia del fattore II- Attivato (Trombina) che del Fattore X-Attivato (oltre che il blocco del Fattore XII attivato, XI attivato, IX, VIII e V attivato) impedendo quindi la trasformazione del fibrinogeno in fibrina con conseguente effetto di blocco (reversibile) del sistema emostatico. Somministrata per via venosa o sottocutanea (è infatti inefficace per via orale a causa dell inattivazione da parte della secrezione gastrica) solo il 30% delle catene della ENF ha effetto anticoagulante e si lega all AT, il resto si lega ad altri siti (piastrine, endoteli, proteine plasmatiche della fase acuta, macrofagi). Da ciò la non linearità della cinetica di eliminazione del farmaco e la ridotta ed imprevedibile biodisponibilità, considerando che le catene a maggior peso molecolare hanno una clearance più rapida rispetto alle molecole più piccole e quest ultime hanno un più basso rapporto di inibizione del II/Xa. L Eparina Standard ha una attività equivalente sia sul Fattore IIa che sul Fattore Xa e ciò determina il suo potenziale emorragico e la necessità di monitoraggio, (alle dosi terapeutiche convenzionali) con un test di laboratorio, del tempo di tromboplastina parziale attivato (aptt). (1) Seppure l ES presenti altri e non secondari effetti non emostatici (aumento della permeabilità vascolare, riduzione della proliferazione delle cellule muscolari lisce della parete vasale, inibizione degli osteoblasti ed attivazione degli osteoclasti con conseguente osteopenia) l azione anticoagulante ha determinato il principale impiego nella pratica clinica della ES ma al tempo stesso la ricerca di prodotti più maneggevoli e con minori rischi emorragici. Negli ultimi 15 anni lo sviluppo delle frazioni a basso peso molecolare ottenute dall ES ha profondamente modificato la terapia eparinica permettendo trattamenti semplificati e spesso gestibili ambulatorialmente. 4

Azienda USL Rimini EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE Le Eparine a Basso Peso Molecolare (EBPM) hanno peso molecolare compreso fra 4.000-6.000 Daltons e vengono ottenute per depolimerizzazione chimica o enzimatica dell Eparina Standard. (1)(2). Il frazionamento, con eliminazione delle catene polisaccaridiche più grandi, determina: riduzione della capacità di inibizione della Trombina con mantenimento dell attività anti Xa. Il rapporto di attività anti Xa/II a, nelle diverse EBPM, è variabile e oscilla fra 4:1 e 2:1; riduzione dell affinità per le proteine plasmatiche e matrice vascolare (glicoproteina ricca di istidina, Fattore piastrinico 4, lipoproteine, Fattore Von Willebrandt) nonché piastrine e macrofagi; maggiore biodisponibilità, emivita plasmatica più lunga (da due a quattro volte rispetto alla ES), meccanismo di clearance più semplice e dose indipendente, maggiore predittività dell effetto anticoagulante a dosi fisse, ridotta interferenza piastrinica con ridotta incidenza di piastrinopenia da Eparina (0.86% vs 3%); minore interferenza sulla osteogenesi che riduce la possibilità di osteoporosi nei trattamenti oltre i 30 giorni (2-3% di fratture vertebrali sintomatiche con ES); somministrazione a dose fissa rispetto al peso corporeo senza monitoraggio dell aptt. Esistono però delle peculiarità che devono essere considerate: Le EBPM (il cui meccanismo d azione è comunque sempre determinato dal legame con l AT) vengono escrete prevalentemente per via renale e la loro emivita biologica aumenta nei pazienti con insufficienza renale severa (creatinina clearance <30 ml /min). In questo caso e solo con dosaggi terapeutici deve essere valutata l attività di inibizione del Fattore Xa anche se non è attualmente definita la correlazione con il rischio emorragico del singolo caso. In questi pazienti che necessitano di dosaggi terapeutici una possibile alternativa è rappresentata dall Eparina Standard (via venosa o sottocutanea) con monitoraggio dell aptt. Rispetto all eparina non frazionata le EBPM presentano il vantaggio della monosomministrazione, della minore interferenza piastrinica con minore incidenza di piastrinopenia da eparina e, a parità di efficacia, di un ridotto rischio emorragico. 5

Indicazioni per un razionale utilizzo delle eparine a basso peso molecolare Le EBPM disponibili in commercio sono diverse in termini di proprietà fisico-chimiche e farmacodinamiche, tuttavia non è noto se queste differenze si traducano in diversa efficacia e sicurezza clinica (2). Sulla base della letteratura attualmente disponibile, e sulla base delle indicazioni terapeutiche registrate, appare ragionevole considerare equivalenti Enoxaparina (Clexane) Nadroparina (Fraxiparina/Seleparina) e Dalteparina (Fragmin) per le indicazioni terapeutiche che rappresentano il 70-80% dell utilizzo ospedaliero. INDICAZIONI ALL USO DI EPARINA A BASSO PESO MOLECOLARE NELLA PRATICA CLINICA 1. PROFILASSI DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA. 2. TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA E/O DELLA EMBOLIA POLMONARE. 3. TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA SUPERFICIALE. 4. TRATTAMENTO DELLA SINDROME CORONARICA ACUTA E PREVENZIONE DELLA EMBOLIA PERIFERICA NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE. 5. BRIDGING THERAPY NEI PAZIENTI IN TERAPIA CON ANTICOAGULANTI ORALI CHE DEVONO ESSERE SOTTOPOSTI A INTERVENTI CHIRURGICI E/O MANOVRE INVASIVE. 6

Azienda USL Rimini PROFILASSI DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO Il razionale per la profilassi del tromboembolismo venoso (Trombosi Venosa Profonda TVP-, Embolia Polmonare EP) è basato sulla alta prevalenza nei pazienti ospedalizzati, sulla natura clinicamente silente della malattia nella maggior parte dei pazienti, sulla morbidità, sui costi sociali ed economici nonché sulla possibilità di eventi fatali di una trombosi non prevenuta (3)(4). Sia la TVP che l EP producono scarsi sintomi specifici e la diagnosi clinica è spesso inaffidabile. Considerato che la prima manifestazione della malattia può essere una EP fatale, è incongruo aspettare la comparsa dei sintomi per diagnosticare e trattare la malattia. Una TVP/EP non diagnosticata può determinare una morbidità a lungo termine (ipertensione polmonare post-embolica, sindrome posttrombotica) e predisporre a recidive di tromboembolismo venoso (4)(5)(6) Considerato che dal punto di vista laboratoristico non vi sono test predittivi di tromboembolismo venoso l entità del rischio prevedibile per il singolo paziente è il principale fattore di scelta tra le svariate misure di profilassi farmacologica e fisica che si sono dimostrate efficaci in studi controllati. Per valutare il rischio postoperatorio di TVP è necessario definire il profilo di rischio di ciascun paziente e correlarlo al tipo di intervento a cui viene sottoposto. In tabella 1 sono riportati i fattori di rischio attualmente indicati come favorenti lo sviluppo di trombosi venosa profonda e/o embolia polmonare. Nei pazienti ospedalizzati possono essere presenti più fattori di rischio e l effetto è di potenziamento reciproco (2)(3) Tabella 1 FATTORI DI RISCHIO PER TROMBOEMBOLISMO VENOSO Età Immobilizzazione (>2 giorni) Precedente tromboembolismo venoso Familiarità per TVP/EP Neoplasia attiva Terapia ormonale, chemioterapia e/o radioterapia Catetere Venoso Centrale Interventi Chirurgici Trauma multiplo o degli arti inferiori Obesità Paralisi Arti Inferiori Trombofilia: Deficit di Proteina C o S o AT III, Resistenza alla Proteina C attivata/fattore V-Leiden, Mutazione della Protrombina, Disfibrinogenemia, LAC, Sindrome da antifosfolipidi. Insufficienza respiratoria Scompenso cardiaco Ospedalizzazione per eventi acuti Malattia infiammatoria intestinale Gravidanza e Post-partum Contraccettivi ormonali Terapia sostitutiva ormonale Sindrome nefrosica Emoglobinuria Parossistica Notturna Vene varicose Malattie mieloproliferative 7

Indicazioni per un razionale utilizzo delle eparine a basso peso molecolare PROFILASSI DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO IN AREA CHIRURGICA Dalla correlazione dei fattori di rischio e del tipo di intervento chirurgico è possibile definire il livello di rischio trombotico venoso in chirurgia. Nella stratificazione attualmente proposta in letteratura si distingue un rischio basso, intermedio, alto e molto alto. Questa suddivisione non è meramente teorica, ma pratica ed in essa è evidente la correlazione tra evento e rischio individuale. Su tali basi deve essere impostata la strategia di prevenzione (Tab.2) (2)(3). Tabella 2 CLASSIFICAZIONE DEI LIVELLI DI RISCHIO LIVELLI DI RISCHIO TVP distale TVP prossimale EP sintomatica EP fatale RISCHIO BASSO Chirurgia Minore in pazienti < 40 anni senza fattori di rischio RISCHIO MODERATO Chirurgia Minore in pazienti> 40 anni senza fattori di rischio Chirurgia Minore in pazienti CON fattori di rischio Chirurgia Maggiore in pazienti fra 40-60 anni senza fattori di rischio RISCHIO ALTO Chirurgia Maggiore in pazienti> 60 anni Chirurgia Maggiore in pazienti con età 40-60 anni con fattori di rischio RISCHIO MOLTO ALTO Chirurgia Maggiore in pazienti con più fattori di rischio o almeno uno dei seguenti: storia di trombosi venosa, neoplasia in atto, paralisi arti inferiori, trombofilia Chirurgia ortopedica maggiore d elezione (Protesi D anca o ginocchio) Chirurgia per frattura d anca o ginocchio Trauma maggiore Lesione spinale acuta 2% 0.4% 0,2% < 0.01% 10-20% 2-4% 1-2% 0.1-0.4% 20-40% 4-8% 2-4% 0.4-1% 40-80% 10-20% 4-10% 0.2-5% 8

Azienda USL Rimini CHIRURGIA GENERALE Nella prevenzione del tromboembolismo venoso in Chirurgia Generale, sono attive sia l Eparina Standard (ES) somministrata per via sottocutanea che le Eparine a basso peso molecolare (EBPM). Mezzi fisici di profilassi (calze elastiche, compressione pneumatica) possono essere utilizzati in associazione ai mezzi farmacologici o in alternativa ad essi in pazienti selezionati ad alto rischio emorragico. Le calze devono essere indossate bilateralmente prima dell intervento, durante l operazione e per tutto il periodo post-operatorio fino alla dimissione e successivamente rimosse. Il trattamento con Eparina Standard (ES), somministrata ogni 8 ore e continuata per 7-10 giorni o fino alla dimissione dall ospedale o alla mobilizzazione del paziente, ha ridotto significativamente l incidenza del tromboembolismo venoso nel gruppo di pazienti a rischio intermedio ed in questo specifico gruppo di rischio il vantaggio della EBPM è rappresentato dalla monosomministrazione e dalla minore incidenza di eventi avversi (2). Rispetto alla eparina standard le EBPM determinano una sostanziale riduzione della incidenza di tromboembolismo venoso nella chirurgia ad alto-altissimo rischio, ponendosi come il trattamento di scelta nella profilassi antitrombotica. RACCOMANDAZIONI PAZIENTI A RISCHIO BASSO Nei pazienti chirurgici a basso rischio si raccomanda la deambulazione precoce come unica misura di profilassi. PAZIENTI A RISCHIO INTERMEDIO Eparina calcica 5.000 U.I. tre volte al dì. EBPM in monosomministrazione / die ENOXAPARINA*: 2000 U.I. axa (0,2 ml)/die. NADROPARINA*: < 50 Kg 2850 U.I. axa (0,3 ml/die) > 50 Kg 3800 U.I. axa (0,4 ml/die) L'uso di calze elastiche a compressione graduata aumenta l'efficacia della profilassi ma da sole non sono sufficienti. 9

Indicazioni per un razionale utilizzo delle eparine a basso peso molecolare PAZIENTI A RISCHIO ALTO / PAZIENTI A RISCHIO MOLTO ELEVATO EBPM in monosomministrazione / die ENOXAPARINA*: 4000 U.I. axa (0.4 ml/die) dosaggio fisso NADROPARINA*: dosaggio regolato sul peso corporeo < 50 Kg 2850 U.I. axa (0.3 ml/die) 50-70 Kg 3800 U.I. axa (0.4 ml/die) > 70 kg 5700 U.I. axa (0.6 ml/die) > 90 Kg 7600 U.I. axa (0,8 ml/die) Tali pazienti devono essere sottoposti a profilassi con le stesse modalità previste per i pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica, soprattutto nel caso della chirurgia oncologica e dei pazienti affetti da trombofilia congenita/acquisita. *Gli schemi posologici riportati sono riferiti alle eparine a basso peso molecolare attualmente presenti nel Prontuario Terapeutico Locale INIZIO E DURATA DELLA PROFILASSI IN CHIRURGIA GENERALE Si ritiene che l inizio post operatorio (12 ore dopo l intervento) rappresenti il tratttamento con massima attività antitrombotica e ridotto rischio emorragico (8). L inizio pre-operatorio (12 ore prima dell intervento) deve essere considerato nei pazienti ad alto rischio di TVP (immobilità protratta, scompenso cardiaco, grave insufficienza respiratoria, pregresso TEV, sepsi). Si raccomanda una durata della profilassi di 7-10 giorni post operatori. Il prolungamento della profilassi avviene solo in caso di complicanze o di prolungato allettamento (2)(3). E consigliato un controllo dell emocromo dopo alcuni giorni dall inizio della EBPM. SI RACCOMANDA UNA DURATA DELLA PROFILASSI DI 30 GG PER TUTTI GLI INTERVENTI SU NEOPLASIA (7) 10

Azienda USL Rimini CHIRURGIA GINECOLOGICA In chirurgia ginecologica la TVP presenta un incidenza media compresa tra il 4-45% degli interventi, ed è circa doppia nelle pazienti operate per patologia oncologica. I fattori di rischio tromboembolico nelle pazienti sottoposte a chirurgia della sfera genitale ricalcano quelli della chirurgia generale ed i fattori più importanti sono l età avanzata, le estese dissezioni tissutali, le grosse masse pelviche. Pur in mancanza di specifici trials la classificazione del rischio tromboembolico e la profilassi sono gli stessi della chirurgia generale. Si sottolinea l elevato rischio tromboembolico della chirurgia oncologica della sfera genitale con necessità di prolungare a 30 gg la profilassi con EBPM. Il taglio cesareo rientra nella chirurgia maggiore e come tale inserito in uno dei gruppi di rischio trombotico (7)(8). CHIRURGIA UROLOGICA Non vi sono dati recenti sulla reale incidenza di tromboembolismo venoso in pazienti sottoposti a questo tipo di chirurgia e pochi sono i trials metodologicamente corretti attualmente valutabili (2)(3). Si può affermare che la stratificazione del rischio trombotico sia sovrapponibile a quella della chirurgia generale, anche se nel caso della chirurgia urologica i pazienti presentano fattori di rischio multipli quali l età avanzata, il tipo di intervento, la presenza o meno di neoplasia. Allo stato attuale si può affermare che in caso di: Adenomectomia prostatica (in assenza di neoplasia) transuretrale o transvescicale - il rischio trombotico è basso e la precoce mobilizzazione può essere sufficiente, non essendovi evidenze per una profilassi di routine. E ovvio che questa possibilità si applica ad un basso rischio personale, escludendo quindi i pazienti con pregressa TVP o familiarità per TVP. Procedure in aperto quali prostatectomie radicali (neoplastiche o non), cistectomia, nefrectomia, e qualunque tipo di intervento per neoplasia - è indicata profilassi di routine, con le dosi indicate per la chirurgia maggiore (3). Dosi inferiori sono inefficaci. 11

Indicazioni per un razionale utilizzo delle eparine a basso peso molecolare CHIRURGIA ORTOPEDICA (elezione/urgenza) I pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, che include la protesi d anca e di ginocchio, la frattura d anca e di ginocchio e/o di segmenti ossei della gamba, rappresentano un gruppo di pazienti a rischio particolarmente elevato di trombembolismo venoso e la tromboprofilassi di routine deve essere particolarmente attenta (2)(3)(9). L Eparina a basso peso molecolare rappresenta attualmente il trattamento di scelta sia nella chirurgia elettiva dell anca e del ginocchio che nelle fratture di femore e del ginocchio. L uso delle calze elastiche può esercitare una protezione aggiuntiva, mentre la compressione pneumatica intermittente può svolgere un ruolo protettivo nelle condizioni ad alto rischio emorragico quando il rischio di sanguinamento renda rischioso l'uso dei farmaci anticoagulanti (condizione comunque infrequente) (3). I dosaggi delle EBPM sono quelli indicati per la chirurgia ad alto rischio. INIZIO PRE - POST O PERIOPERATORIO DELLA PROFILASSI In caso di chirurgia di fratture (femore, ginocchio) la profilassi deve iniziare subito dopo l evento traumatico e sicuramente preoperatoriamente se l intervento è dilazionato. Nella chirurgia elettiva non vi sono evidenze convincenti che l inizio della profilassi preoperatoriamente sia associato ad una piu bassa incidenza di eventi tromboembolici. Viceversa, una profilassi iniziata nel periodo perioperatorio (due ore prima o quattro ore dopo) comporta una significativa riduzione di eventi tromboembolici, ma tale vantaggio è annullato e superato dall incremento di emorragie nel periodo post-operatorio. Si ritiene pertanto che l inizio post operatorio (12 ore dopo l intervento) rappresenti il trattamento con massima attività antitrombotica e ridotto rischio emorragico (10)(11). Su tale scelta influisce il maggiore ricorso alla anestesia regionale (spinale) e la necessità di evitare ematomi spinali e/o epidurali (3)(12)(13)(14). DURATA DELLA PROFILASSI Diversi studi hanno dimostrato che il rischio trombotico in tali pazienti persiste anche dopo la dimissione. Da qui la necessità di proseguire la profilassi a domicilio per una riduzione significativa della incidenza di TVP/EP (2)(3)(8)(9). Si ritiene attualmente che una profilassi estesa a 35 giorni dall intervento chirurgico possa essere efficace. Non vi sono evidenze di proseguire la profilassi oltre i 35 gg, a meno che persistano fattori di rischio (immobilizzazione assoluta a letto, apparecchi gessati) in cui la profilassi deve essere proseguita fino a mobilizzazione (3). LA DURATA DELLA PROFILASSI NON DIPENDE DAL CARICO SULL ARTO INTERESSATO 12

Azienda USL Rimini FRATTURE ISOLATE DEGLI ARTI INFERIORI TRATTATE CON APPARECCHI GESSATI E significativa l incidenza del tromboembolismo venoso in pazienti con fratture degli arti inferiori che non necessitano di intervento chirurgico, come pure in caso di rottura del tendine d Achille. Non vi sono trial di confronto, ma diversi studi indicano la necessità di una adeguata profilassi (3). Si ritiene pertanto che in tutti i casi di apparecchio gessato vi sia indicazione alla profilassi con EBPM allo stesso dosaggio della chirurgia ortopedica maggiore (10)(15)(16). La profilassi dovrà essere proseguita per 3-5 gg dopo la rimozione dell apparecchio gessato e comunque la sua durata non dipende dal carico sull arto interessato. TRAUMI DEGLI ARTI INFERIORI SENZA FRATTURE Per analogia con la condizione precedente ed in mancanza di definitive indicazioni in letteratura, in caso di distorsioni, traumatismo degli arti inferiori trattati con bendaggi funzionali (colla di zinco, ecc) può essere indicata una profilassi con EBPM per tutta la durata della immobilizzazione e da sospendere una volta rimosso il bendaggio. La durata della profilassi non dipende dal carico sull arto interessato. ALTRE CONDIZIONI ORTOPEDICHE In letteratura non vi sono dati che indicano una profilassi routinaria in caso di chirurgia dell arto superiore e/o nell artroscopia di spalla ed attualmente sono valutabili solo case report e review con importanti bias di selezione dei pazienti (17)(18). Il rischio trombotico globale è sicuramente ridotto ed attualmente una profilassi può essere indicata solo caso di: Pregressa trombosi venosa profonda degli arti Cancro in fase attiva Artroprotesi totale di spalla. E consigliata una profilassi antitrombotica con EBPM non superiore a 10 giorni. 13

Indicazioni per un razionale utilizzo delle eparine a basso peso molecolare POLITRAUMATISMO Il tromboembolismo venoso è una complicanza a rischio vitale nei pazienti politraumatizzati; senza profilassi l incidenza di TEV supera il 50%. L embolia polmonare rappresenta la principale causa di morte nei pazienti che sopravvivono il primo giorno. Nonostante l ampio utilizzo dell Eparina Standard, questa non risulta efficace in tale tipologia di pazienti; diversi trial hanno dimostrato la non superiorità rispetto al placebo (2)(3)(10)(12). L emorragia endocranica, l ematoma perispinale, il sanguinamento non controllabile e la coagulopatia non correggibile rappresentano una controindicazione al precoce inizio della profilassi (che comunque deve essere iniziata appena possibile). Il trauma cranico senza una franca emorragia, la frattura vertebrale mielica, la lacerazione o contusione di organi interni, l ematoma retroperitoneale stabile o le fratture pelviche non sono di per sè controindicazioni se non vi sono sanguinamenti in atto. La maggior parte dei politraumatizzati può iniziare la profilassi con EBPM entro 36 ore dal trauma anche se può essere necessario posticiparla fino a una stabilità emostatica (3). I pazienti con trauma spinale acuto isolato presentano un elevata incidenza di Tromboembolismo Venoso e la profilassi con EBPM è di elezione (3). DURATA DELLA PROFILASSI NEL POLITRAUMATIZZATO In letteratura non vi sono dati definitivi, pertanto si ritiene che : nel politraumatismo con fratture degli arti: la profilassi ricalca quella della chirurgia ortopedica; nel politraumatismo senza fratture degli arti / bacino e /o complicanze: la profilassi deve essere protratta per 2 settimane o fino a completa mobilizzazione (3). Per stabilire la durata della profilassi, alla dimissione deve comunque essere valutato lo stato di rischio residuo del paziente; nella lesione acuta del midollo spinale (Fratture vertebrali mieliche con paraparesi/paraplegia/tetraplegia) la profilassi deve essere proseguita almeno tre mesi o fino al completamento della riabilitazione (epoca in cui si verifica la maggior parte di eventi embolici polmonari) (2)(3)(10)(12).E da valutare la profilassi con Warfarin nei pazienti che necessitano di un ulteriore prolungamento della profilassi ma tale valutazione deve avvenire nel singolo caso (3). Nelle fratture vertebrali amieliche la profilassi va proseguita per tutto il periodo dell allettamento, fino all assunzione della postura seduta-eretta con busto. 14

Azienda USL Rimini PROFILASSI DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO IN AREA MEDICA CARDIOLOGIA SINDROME CORONARICA ACUTA (S.C.A) Questo quadro clinico rappresenta il setting cardiologico in cui le EBPM vengono maggiormente utilizzate. L enoxaparina rappresenta, per questa tipologia di pazienti, l EBPM di riferimento, in quanto due grandi trial randomizzati e controllati (TIMI 11B ed ESSENCE) hanno dimostrato la sua maggior efficacia, rispetto a ENF, nel ridurre la mortalità, l infarto miocardico acuto e la recidiva di ischemia miocardica acuta (19)(20)(21)(22)(23)(24). POSOLOGIA: nella SCA enoxaparina deve essere somministrata alle dosi di 100 U/Kg ogni 12 ore s.c., contemporaneamente ad acido acetilsalicilico (100-325 mg). Nei pazienti con età > 75 anni e nei soggetti con valori di creatinina > 2 mg/dl è prudente ridurre la dose a 75 U/kg. DURATA DEL TRATTAMENTO: la durata del trattamento con Enoxaparina nella SCA deve essere di almeno 4-8 giorni (durata media 6 giorni), in alcuni casi il trattamento si prolunga per 10-12 giorni in ospedale. Trattamenti più prolungati si possono rendere necessari in caso di : 1) evidenza di persistenza di trombosi coronarica il trattamento viene proseguito per altre due settimane a domicilio. 2) angina pectoris refrattaria e persistente trombosi endocoronarica (visualizzata con l angiografia coronarica) il trattamento viene prolungato fino all eventuale intervento cardiochirurgico di rivascolarizzazione miocardica; se la PTCA o la chirurgia coronarica non sono indicate, perché l anatomia coronarica non è favorevole, la terapia antitrombotica può essere continuata anche per 12-14 giorni (a domicilio) per ottenere la stabilizzazione della placca ateromasica e quindi un miglioramento clinico. Sono disponibili dati che indicano che enoxaparina può essere usata in sostituzione di ENF durante l angioplastica coronarica in pazienti che ricevono gli inibitori della GPIIb/IIIA. 15

Indicazioni per un razionale utilizzo delle eparine a basso peso molecolare INFARTO MIOCARDICO SUBACUTO CON ONDE Q Nei pazienti che sono ricoverati tardivamente (oltre 12 ore) dopo l esordio dei sintomi e per i quali non è più utile la terapia riperfusiva (sia trombolisi che PTCA primaria), deve essere somministrata enoxaparina, alle stesse dosi utilizzate per la SCA NSTE (22)(23)(24). DURATA DEL TRATTAMENTO: in questi casi la durata del trattamento è di circa 4-6 giorni. FIBRILLAZIONE ATRIALE PAROSSISTICA O STABILIZZATA I pazienti con Fibrillazione Atriale (FA) sono ad alto rischio per manifestazioni tromboemboliche cerebrali e periferiche e necessitano pertanto di una rapida e completa anticoagulazione. I farmaci dicumarolici, essenziali per il trattamento anticoagulante cronico, raggiungono la loro efficacia terapeutica solo dopo 4-7 giorni di terapia, tempo necessario affinchè si raggiunga un INR di 2,0-3,0. Tale valore è considerato efficace per prevenire gli eventi tromboembolici. Nella fase ponte del periodo in cui l anticoagulante orale non ha raggiunto il range terapeutico deve essere utilizzata eparina. L eparina non frazionata deve essere somministrata in infusione venosa continua, monitorando il tempo di coagulazione (aptt). Negli ultimi anni le EBPM, anche se non ancora ufficialmente registrate per questa indicazione, si sono imposte nella pratica clinica in questa specifica condizione, sia perché il loro uso è supportato da una letteratura convincente, sia per i vantaggi rispetto alla ENF, a parità di efficacia, in particolare per la minore incidenza di eventi emorragici e per la facilità di somministrazione che consente, attraverso il trattamento domiciliare, di evitare il ricovero ospedaliero. POSOLOGIA: nella fibrillazione atriale enoxaparina deve essere somministrata alle stesse dosi utilizzate nella SCA: 100 U/Kg ogni 12 ore s.c., salvo nei pazienti con insufficienza renale in cui è prudente ridurre la dose. FIBRILLAZIONE ATRIALE PAROSSISTICA O CRONICA SECONDARIA A SINDROME CORONARICA ACUTA In questi casi l associazione di Enoxaparina ed ASA garantisce un azione antitrombotica sia a livello coronarico sia a livello sistemico ed esercita una azione profilattica sulle complicanze tromboemboliche sistemiche dell aritmia atriale. Contemporaneamente viene iniziata la terapia con dicumarolico fino al target terapeutico (INR 2,0-3,0), raggiunto il quale si sospendono sia Enoxaparina che ASA. Nei pazienti ambulatoriali con FA l utilizzo di EBPM a dosi anticoagulanti consente di evitare il ricovero per l infusione della ENF e per il monitoraggio dell aptt (almeno 3 volte nelle 24 ore). 16

Azienda USL Rimini EMBOLIA POLMONARE Eparina in bolo e.v. di 10.000 U.I. seguita da infusione continua con pompa mantenendo un valore di PTTa > 2,5 volte rispetto a quello basale. Il rigoroso monitoraggio del PTTa è fondamentale poiché nell embolia polmonare si registra un iperconsumo di eparina (dovuta alla massa trombotica intravascolare) e pertanto la posologia di infusione dell anticoagulante ncessita di costanti riaggiustamenti. L infusione di eparina va continuata per 6-8 giorni o comunque fino a quando la terapia con dicumarolico, somministrato contemporaneamente per os, non abbia determinato un valore di INR stabile tra 2,0 e 3,0. Per sicurezza è opportuno mantenere un overlapping dei due farmaci per 36-48 ore per evitare il rischio di una ipocoagulazione dopo la sospensione di eparina. I dati della letteratura dimostrano che anche le EBPM possono essere una valida alternativa all eparina non frazionata, in due somministrazioni giornaliere a pieno dosaggio (1)(2)(25). IMPIANTO DI PACE-MAKER IN PAZIENTI IN TRATTAMENTO CRONICO CON ANTICOAGULANTI ORALI In questi pazienti è necessario sospendere la terapia con dicumarolico fino ad ottenere un valore di INR<1,3, mantenendo una anticoagulazione con Enoxaparina (a dosi anticoagulanti), che può essere somministrata anche a domicilio nei 2-3 giorni antecedenti il ricovero. Dopo l intervento si riprende la terapia con dicumarolico ed enoxaparina. Quest ultima potrà essere sospesa quando il valore di INR sarà nel range terapeutico (2,0-3,0). Non è necessario il monitoraggio del PTTa. 17

Indicazioni per un razionale utilizzo delle eparine a basso peso molecolare PREVENZIONE TEV IN MEDICINA INTERNA L evidenza degli studi autoptici suggerisce che il TEV è particolarmente frequente nei soggetti ricoverati nei reparti non chirurgici (pazienti internistici). Una recente revisione della letteratura ha evidenziato che in assenza di profilassi la prevalenza di TVP obiettivamente diagnosticata nei reparti internistici, considerati nella loro globalità, è pari al 10-20%, un valore molto vicino a quello rilevato in ambito chirurgico, mentre in altri contesti patologici, come l ictus, vengono raggiunti livelli di rischio compresi tra il 20-50% e quindi assimilabili a quelli della chirurgia ortopedica maggiore (40-60%) (25)(26)(27). Analizzando il problema da un altra angolazione, si osserva come le condizioni di rischio non chirurgico considerate nel loro complesso siano responsabili del 50-70% degli episodi di TEV sintomatico e del 70-80% delle embolie polmonari fatali. La valutazione della letteratura disponibile evidenzia con chiarezza i consistenti progressi conseguiti nell ambito della chirurgia generale ed ortopedica, mentre in medicina interna la profilassi del TEV è ancora sottoutilizzata. Le ragioni di questo comportamento sono molteplici, ma essenzialmente riconducibili alla cospicua eterogeneità della popolazione non chirurgica, difficilmente assimilabile in un unica classe di rischio, a differenza di quanto avviene in ambito chirurgico, ove il livello di rischio appare più agevolmente correlabile alla procedura utilizzata. Per individuare il paziente internistico da sottoporre a profilassi ci si avvale oggi di 3 studi: il MEDENOX (Enoxaparina), il PREVENT (Dalteparina), e l ARTEMIS (Fondaparinux), (28)(29)(30)(31). AI di là delle differenze insite nei diversi studi considerati, l'esigenza di profilassare alcune particolari categorie di pazienti non chirurgici appare incontrovertibile. Alla luce di questi importanti studi le ultime linee guida dell American College of Chest Physicians, pubblicate nel 2004, forniscono indicazioni chiare circa i pazienti non chirurgici candidati alla profilassi antitrombotica: quest'ultima infatti viene raccomandata in presenza di scompenso cardiaco o di una patologia respiratoria acuta o nei pazienti immobilizzati affetti da tumore, sepsi, malattie infiammatorie intestinali, malattie neurologiche acute oppure con storia di pregresso TEV. Queste tipologie di pazienti sono pertanto candidate a un trattamento profilattico da attuarsi con eparina non frazionata (ENF) a basse dosi oppure con eparina a basso peso molecolare (EBPM). Ovviamente, in presenza di controindicazioni all'uso dell'anticoagulazione viene raccomandato il ricorso alla profilassi con calze elastiche o con compressione pneumatica intermittente. IN ATTESA DI NUOVE EVIDENZE LA PROFILASSI ANDREBBE UTILIZZATA SOLO DURANTE IL PERIODO DI RICOVERO E COMUNQUE NON OLTRE LE 2 SETTIMANE. 18

Azienda USL Rimini PREVENZIONE TEV NEL PAZIENTE ONCOLOGICO La reale incidenza del tromboembolismo venoso in oncologia non è nota, anche se evidenze di letteratura ne sottolineano la rilevanza quale fattore favorente la morbilità e la mortalità in questa tipologia di pazienti. La neoplasia, di per sè rappresenta un fattore di rischio generico di trombembolismo venoso, ed alcuni particolari istotipi di tumore solido (adenocarcinomi di tipo mucinoso, adenocarcinomi mammari e prostatici...) ne rappresentano poi una sottoclasse a rischio aumentato. Allo stesso modo, alcune condizioni di rischio specifiche di tromboembolismo venoso in oncologia possono ulteriormente essere così schematizzate: immobilizzazione prolungata; trattamento chemioterapico; ormonoterapia; posizionamento di cateteri venosi centrali. Se la sindrome da immobilizzazione, o la immobilizzazione prolungata di per sè rappresentano fattori di rischio anche per pazienti non affetti da tumore, e la concomitanza della malattia neoplastica di per sè ne aumenta unicamente il rischio, assolutamente peculiare è invece la definizione del rischio (e conseguentemente il ruolo della profilassi) in corso di chemioterapia, ormonoterapia o in pazienti portatori di catetere venoso centrate. PROFILASSI DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA La reale incidenza dei fenomeni tromboembolici in corso di chemioterapia non è nota, anche se esperienze fatte in pazienti affetti da neoplasia ne documentano una incidenza variabile dal 2% al 15%. Fattori favorenti l insorgenza di fenomeni tromboembolici sono il tipo di neoplasia (adenocarcinoma mucinoso), lo stadio di malattia (malattia estesa), la ridotta mobilità (sindrome da allettamento), o l impiego contemporaneo di terapie ormonali (tamoxifene e medrossiprogesterone in particolare). Al momento non esistono evidenze forti a sostegno di una profilassi con trattamento anticoagulante orale o eparine a basso peso molecolare in questa tipologia di pazienti; d altro canto, è opinione comune di numerosi autori quella di praticare una profilassi con EBPM in pazienti con particolari condizioni di rischio quali la storia di pregressi episodi di tromboembolismo venoso, la familiarità per episodi tromboembolici, una malattia in fase avanzata o particolari istotipi (adenocarcinoma mucinoso, neoplasia mammaria, neoplasia prostatica). 19

Indicazioni per un razionale utilizzo delle eparine a basso peso molecolare PROFILASSI DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO IN CORSO DI ORMONOTERAPIA Il trattamento ormonale rappresenta un fattore di rischio molto importante nella genesi di episodi di tromboembolismo venoso. In particolare l impiego del tamoxifene nelle neoplasie mammarie, o dei progestinici nel trattamento delle neoplasie mammarie, delle neoplasie prostatiche, delle neoplasie endometriali o della cachessia neoplastica rappresentano condizioni di rischio particolarmente significative in questa tipologia di pazienti. Due le strategie proposte in letteratura per pazienti ad elevato rischio tromboembolico candidati ad un trattamento ormonale: La sostituzione del tamoxifene con un inibitore dell aromatasi (anastrazolo, letrozole) nelle neoplasie mammarie in trattamento adiuvante o palliativo; La profilassi del tromboembolismo venoso con EBPM. Anche in questo caso, analogamente a quanto osservato per la profilassi in corso di chemioterapia, il trattamento con eparine a basso peso molecolare andrebbe riservato a pazienti con particolari condizioni di rischio quali la storia di pregressi episodi di tromboembolismo venoso, la familiarità per episodi tromboembolici, una malattia in fase avanzata o particolari istotipi (istotipo mucinoso in particolare). PROFILASSI DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO IN PAZIENTI PORTATORI DI CATETERE VENOSO CENTRALE La incidenza di complicanze tardive di tipo tromboembolico in pazienti portatori di catetere venoso centrale è variabile dall 1% al 28% a seconda delle casistiche, e rappresenta una frequente causa di morbilità in pazienti in trattamento chemioterapico. Pur esistendo numerose esperienze a sostegno di un ruolo della profilassi con dicumarolici a basso dosaggio o eparine a basso peso molecolare in pazienti portatori di catetere venoso centrale, i risultati provenienti da studi clinici controllati non sono univoci e segnati da limiti di carattere metodologico. Anche in questo caso, analogamente a quanto osservato per la profilassi in corso di chemioterapia e ormonoterapia, il trattamento con eparine a basso peso molecolare andrebbe riservato a pazienti con particolari condizioni di rischio quali la storia di pregressi episodi di tromboembolismo venoso, la familiarità per episodi tromboembolici, una malattia in fase avanzata o particolari istotipi (istotipo mucinoso in particolare). CONCLUSIONI La non univocità dei dati di letteratura, pur non consentendo di definire precise norme comportamentali, pone comunque una serie di indicazioni: (33)(34) necessità di una profilassi in pazienti con particolari condizioni di rischio aggiuntivo (tipo istologico, storia clinica, pregressi episodi tromboembolici); trattamento con eparine a basso peso molecolare da preferirsi a quello con dicumarolici data la maggiore maneggevolezza ed i minori rischi di interazione tra farmaci o interferenza da parte del tumore. 20

Azienda USL Rimini PREVENZIONE TEV IN GRAVIDANZA Un trattamento antitrombotico in gravidanza può essere necessario in caso di: prevenzione del tromboembolismo venoso nelle pazienti ad alto rischio tromboembolico (trombofilia congenita, sindrome da antifosfolipidi) trattamento della poliabortività terapia di una Trombosi venosa/embolia Polmonare durante una qualunque epoca di gravidanza (35). Durante la gravidanza è controindicato il trattamento anticoagulante orale con warfarina/acenocumarolo sia nel primo trimestre per possibili malformazioni ossee con condrodisplasia punctata, sia nel 2-3 trimestre per possibile ritardo mentale nel nascituro. Sia nella profilassi del tromboembolismo venoso in condizioni trombofiliche e nella poliabortività, sia nella terapia della TVP insorta in gravidanza (indipendentemente dall epoca di gravidanza), il trattamento eparinico dovrà essere necessariamente effettuato per via sottocutanea, prolungato per tutta la gravidanza e generalmente fino a 6 settimane dopo il parto. La profilassi ed il trattamento del tromboembolismo durante la gravidanza è stato notevolmente facilitato dall uso delle EBPM che attualmente rappresentano il trattamento di scelta, considerato che non attraversano la placenta, sono sicure per il feto, l incidenza di piastrinopenia è minore, l interazione con l osso è molto inferiore. Il passaggio nel latte è ininfluente e non vi è alcuna controindicazione all allattamento. 21

Indicazioni per un razionale utilizzo delle eparine a basso peso molecolare TERAPIA DELLA TROMBOSI VENOSA SUPERFICIALE Il termine flebite superficiale o trombosi venosa superficiale (TVS) indica la presenza di uno stato trombotico-infiammatorio di una vena superficiale ovvero soprafasciale. La TVS si manifesta con dolore ed arrossamento localizzato ad un cordone palpabile che si estende lungo il decorso della vena, con edema ed eritema nelle zone circostanti. L incidenza di TVS nella popolazione generale è sconosciuta, ma sembra maggiore di quella della trombosi venosa profonda (TVP) che è stimata pari a 1/1000 abitanti anno. Negli USA è stata stimata una incidenza di 125000 nuovi casi per anno (36). La localizzazione più frequente della TVS è rappresentata dagli arti inferiori; a questo livello la vena grande safena è coinvolta nel 60-80% dei casi, la vena piccola safena nel 10-20% dei casi e le rimanenti vene nel 10-20% dei casi (37). Sedi meno frequenti sono le vene degli arti superiori, del collo e delle pareti toraciche ed addominali. Sebbene la TVS sia considerata tradizionalmente un disordine benigno ed autolimitantesi e sebbene la sindrome varicosa sia il fattore predisponente più frequente, la TVS può essere manifestazione di trombofilie congenite od acquisite e di neoplasie, specie in caso di TVS recidivanti o migranti. Inoltre la TVS si associa all'età avanzata, alla immobilità, alla gravidanza, al puerperio ed all uso di terapia estroprogestinica. L'ecodoppler venoso è un indagine necessaria nella diagnosi iniziale per escludere la complicanza più temuta della TVS di vena grande safena alla coscia e cioè l'estensione in profondità con conseguente TVP e/o embolia polmonare (37)(28)(39)(40). La prevalenza di tali complicanze delle TVS varia tra il 5.6% ed il 44% per le TVP (37)(38)(39)(40)(41), tra il 2% ed il 13% per l embolia polmonare sintomatica (39)(41) e tra il 20% ed il 33% per l embolia polmonare asintomatica (40)(42). Tale variabilità delle stime dipende non solo dalla diversità delle popolazioni, ma anche dal diverso follow-up della TVS e dalla completezza delle indagini impiegate per esplorare il sistema venoso profondo e il circolo polmonare. Nonostante queste potenziali complicanze non è stato ancora stabilito il trattamento ottimale della TVS, specie degli arti inferiori. Le opzioni terapeutiche finora proposte comprendono calze elastiche, antinfiammatori, eparina ed anticoagulanti orali. Altre possibilità sono la trombectomia locale, la legatura della cross safeno-femorale e lo stripping venoso. Pochi sono inoltre gli studi clinici randomizzati condotti finora, verosimilmente per la difficoltà di definire la terapia ottimale in relazione alle diverse localizzazioni. Infatti mentre la varicoflebite di collaterali e di limitata estensione potrebbe giovarsi di un trattamento conservativo per la minor possibilità di complicarsi in TVP, la TVS di vena safena alla coscia o di vena piccola safena alla gamba è potenzialmente a rischio di estensione in profondità e anche di embolia polmonare e dunque potrebbe richiedere un trattamento più aggressivo. Le eparine a basso peso molecolare sono il trattamento di riferimento nella prevenzione e nel trattamento del tromboembolismo venoso e poichè la TVS può estendersi in profondità e produrre EP, la terapia antitrombotica sembrerebbe la scelta migliore. Una revisione sistematica (peraltro di case-series) ha indicato che l'anticoagulazione con eparina seguita da anticoagulanti orali è più efficace del trattamento chirurgico (legatura della cross safeno-femorale da sola o con stripping venoso, 22

Azienda USL Rimini associato o meno a legatura delle perforanti) nella prevenzione di TVP ed EP nella TVS di vena grande safena di coscia (43). Nella TVS di vena grande safena alla coscia, uno studio clinico randomizzato ha dimostrato come eparina a dosi terapeutiche pari a 12.500 UI due volte al giorno per una settimana seguita da 10.000 UI due volte al giorno ha comportato meno complicanze rispetto alla dose di 5000 UI due volte al giorno (6/30 nel gruppo a bassa dose e 1/30 nel gruppo ad alta dose; p< 0.05; NNT=6) senza complicanze emorragiche nei due gruppi (44). Tra le eparine a basso peso molecolare, sono state valutate per questa indicazione solo enoxaparina e parnaparina. Uno studio in doppio cieco randomizzato (45) ha confrontato tenoxicam con enoxaparina o placebo per 8-12 giorni in 427 pazienti con TVS degli arti inferiori di estensione pari a 5 o più centimetri. Tutti i pazienti hanno indossato anche calze elastiche terapeutiche. Sono stati esclusi pazienti che richiedevano anticoagulazione o legatura delle cross safenofemorale. Durante il trattamento (12 gg) si sono osservate TVP e/o estensione della TVS nel 30.6% del braccio placebo, nel 14.9% nel braccio tenoxicam, nel 8.3% nel braccio enoxaparina 40 mg/die e 6.9% nel braccio enoxaparina 1.5 mg/kg. Nel follow-up di 3 mesi, estensione o ricorrenza di TVS o TVP è stata osservata nel 35% dei soggetti trattati con placebo, mentre nei trattati si sono osservate complicanze solo nel 16-17% dei soggetti (NNT=6). Nei gruppi trattati l' estensione si è verificata nel primo mese dopo interruzione del trattamento. Non si è osservata differenza nell'outcome tra dosi fisse di enoxaparina (40 mg/die) o dosi aggiustate in base al peso (1.5 mg/kg) o tenoxicam 20 mg/die (45). In Italia la sola parnaparina è registrata con indicazione nelle flebiti superficiali sulla base di due studi clinici randomizzati (46)(47)(48). Recentemente è stato pubblicato uno studio clinico in doppio cieco randomizzato che ha confrontato due diverse dosi di nadroparina (una dose profilattica ed una dose terapeutica) per una durata di trenta giorni ottenendo una uguale efficacia nel ridurre il rischio di estensione in profondità e di recidiva locale senza significativa differenza nel rischio di emorragie maggiori (49). Lo studio è stato peraltro interrotto precocemente per difficoltà di arruolamento e pertanto non ha raggiunto la potenza statistica prevista per fornire una chiara indicazione sull efficacia relativa di un dosaggio rispetto ad un altro. Attualmente le linee guida ACCP pubblicate su CHEST 2004 raccomandano: TVS CONSEGUENTI AD INFUSIONI VENOSE: TERAPIA CON DICLOFENAC PER USO TOPICO O PER OS TVS SPONTANEA: SI SUGGERISCE L USO DI ENF O EBPM A DOSAGGIO INTERMEDIO PER ALMENO 4 SETTIMANE (DOSAGGIO PIENO PER 2 SETTIMANE SEGUITO DA DOSAGGIO DIMEZZATO PER ALTRE 2 SETTIMANE) 23

Indicazioni per un razionale utilizzo delle eparine a basso peso molecolare TERAPIA DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA RACCOMANDAZIONI GENERALI Una volta confermata la diagnosi si raccomanda un trattamento a breve termine con EBPM sotto cute o ENF endovenosa o ENF sottocutanea: 1. In pazienti con alto sospetto clinico per TVP si raccomanda trattamento con EBPM in attesa di conferma diagnostica. 2. In pazienti con TVP acuta si raccomanda trattamento iniziale con EBPM o ENF per almeno cinque giorni. 3. Gli anticoagulanti orali debbono essere somministrati congiuntamente all eparina fin dal primo giorno; l'uso di eparina deve essere continuato finché il PT/INR non sia stabilmente >2 (50)(51)(52). NON VI SONO ATTUALMENTE INDICAZIONI VALIDATE DALLA LETTERATURA INTERNAZIONALE SULL USO DELLE EBPM NELLA SINDROME POST- TROMBOTICA E NEI VARI GRADI DELL INSUFFICIENZA VENOSA CRONICA USO DI ENF PER VIA ENDOVENOSA La dose iniziale di eparina è un bolo di 5000 UI, seguita da infusione continua di almeno 30.000 UI/24 ore, oppure un dosaggio in bolo di 80 UI/kg, seguito da 18 UI/kg/ora. Il monitoraggio dell'efficacia della ENF va eseguito attraverso l'aptt, tenendo conto delle variabili interlaboratoristiche. A volte l' aptt non corrisponde di fatto ai livelli di eparinemia o alla reale attività antitrombotica dell'eparina stessa; sarebbe utile quindi che ogni laboratorio standardizzasse i valori di riferimento dell'aptt correlandoli con l'eparinemia: livelli terapeutici di aptt corrispondono ad un eparinemia compresa fra 0.2-0.4 UI/ml se misurata con titolazione protaminica o fra 03UI/ml e 0.7UI/ml se misurata come attività anti-xa (50)(51). Dopo circa 3-6 ore dall inizio dell infusione viene determinato l aptt sulla base del quale vengono stabiliti gli aggiustamenti posologici successivi. Si consiglia di mantenere l aptt-ratio intorno a 2 volte il valore basale del paziente. 24

Azienda USL Rimini USO DI ENF PER VIA SOTTOCUTANEA L' ENF per via sottocutanea somministrata ogni 12 ore è efficace e sicura quanto l ENF endovenosa, a patto che si somministri un dosaggio iniziale adeguato e che questo sia seguito da un dosaggio idoneo a raggiungere un aptt terapeutico (1,5-2,5). Nella pratica clinica si utilizza un bolo endovenoso di 5000 UI seguito da una dose sottocute di 17.500 UI ogni 12 ore, durante il primo giorno, e da una dose di mantenimento adeguata a mantenere l'aptt nel range terapeutico. Nei pazienti che ricevono questo tipo di trattamento, un controllo dell aptt dovrebbe essere effettuato a distanza di 6 ore dalla somministrazione sottocutanea con l obiettivo di mantenere un allungamento dell aptt fra 1,5 e 2,5 volte il valore basale (51)(52). USO DI EBPM PER VIA SOTTOCUTANEA È dimostrato che queste molecole sono almeno equivalenti all' ENF ev nel trattamento della TVP acuta: ulteriori vantaggi derivano dalla facilità di somministrazione e dal risparmio economico correlato alla possibilità di trattamento domiciliare, con accorciamento dei tempi di degenza. Gli studi clinici disponibili in grande numero hanno preso in considerazione EBPM in dosi aggiustate al peso in due somministrazioni al giorno, efficaci nell'ottenere un livello di attività antixa compreso fra 0,6 e 1 UI/mL. In pazienti con TVP acuta si preferisce raccomandare un trattamento iniziale con EBPM sc ogni 12 ore rispetto a ENF, sia in caso di dimissione del paziente sia in caso di ospedalizzazione (55) (56) (57) (58) (59) (60) (61) (62). È controindicato il monitoraggio di routine dell'attività antixa che viene invece consigliato in caso di insufficienza renale (creatinina clearance <30 ml/min) e grave obesità. Nel paziente oncologico che non può ricevere terapia anticoagulante orale (TAO) le EBPM rappresentano una valida alternativa in quanto associate a minori complicanze emorragiche e ad una migliore maneggevolezza. In questi casi la monosomministrazione di un dosaggio terapeutico migliora la compliance del paziente (52)(53)(54)(55). In pazienti con insufficienza renale grave è consigliabile il monitoraggio dell attivita anti-xa. Se ciò non è disponibile è preferibile utilizzare ENF piuttosto che EBPM. 25

Indicazioni per un razionale utilizzo delle eparine a basso peso molecolare BRIDGING THERAPY Per i pazienti in trattamento anticoagulante orale che devono essere sottoposti ad interventi chirurgici e/o a manovre invasive si rimanda al protocollo dell AUSL di Rimini definito nell Aprile 2004 (Quaderno ASRI n.68). In tale documento gli schemi terapeutici, suddivisi per tipo di rischio embolico (standard/elevato) e tipo di procedura (chirurgia maggiore/procedure invasive), fanno riferimento ai seguenti dosaggi di Nadroparina: Monosomministrazione (dosaggio profilattico) < 50 Kg 50 70 Kg 70 80 Kg 80 100 Kg 0.3/die 0.4/die 0.6/die 0.8/die Due somministrazioni / die (dosaggio terapeutico) < 50 Kg 50 59 Kg 60 69 Kg 70 79 Kg 80 89 Kg > 90 Kg 0.4 x 2 die 0.5 x 2 die 0.6 x 2 die 0.7 x 2 die 0.8 x 2 die 0.9/1.0 x 2 die Nel caso di Enoxaparina, i dosaggi sono i seguenti: Monosomministrazione (dosaggio profilattico): 4000UI/die dosaggio fisso indipendente dal peso corporeo Due somministrazioni / die (dosaggio terapeutico): 1 mg (100UI) / Kg x 2 die 26

Azienda USL Rimini BIBLIOGRAFIA 1. Hirsh J. et al: Heparin and Low-Molecular Weight Heparin. Chest (Supplement) 2004; 126: 188S-203S. 2. Baglin T. et al: Guidelines on the use and Monitoring of Heparin. British Journal of Haematology 2006; 133: 19-34 3. Geerts WH et al :Prevention of Venous Thromboembolism. Chest (Supplement) 2004; 126: 338S-400S. 4. Prandoni P. et al: The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann. Intern. Med 1996; 125:1-7 5. Franzeck UK. et al. Prospective 12-year follow-up study of clinical and hemodynamic sequelae after deep vein thrombosis in low-risk patients (Zurich study). Circulation 1996; 93:74-79. 6. Stein PD. The clinical diagnosis of acute pulmonary embolism. In: Hull RD, Raskob GE, Pineo GF, eds. VTE: an evidence-based atlas. Armonk, NY: Futura Publishing, 1996; 161-167 7. Bergquist D. et al: Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. The New England Journal of Medicine 2002: 346: 975-980. 8. Samama C.M. et al : Venous Thromboembolism prevention in Surgery and Obstetrics: Clinical Practice Guidelines. European Journal of Anesthesiology 2006;23:95-116 9. Rosencher N. et al: Venous Thromboembolism and mortality after Hip fracture surgery: The ESCORTE Study. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005; 3: 2006-2014 10. Geerts W. et al: A comparison of low dose heparin with low-molecularweight heparin as prophylaxis against venous thromboembolism after major trauma. The New England Journal of Medicine 1996 ; 335: 701-707. 11. Strebel N. et al: Preoperative or postoperative start of prophylaxis for venous thromboembolism with low molecular weight heparin in elective hip surgery?. Archive of Internal Medicine 2002; 162: 1451-1456 12. Wysowski DK et al: Spinal and epidural hematoma and low molecular weight heparin. The New England Journal of Medicine 1998; 338: 1774-1775. 13. Woelker R: Herbs and Anesthesia. Jama 1999; 20: 281. 14. Ang-Lee MK et al: Herbal medicine and perioperative care. Jama 2001; 286 : 208-216. 15. Lassen MR et al: Use of the low molecular weight heparin Reviparin to prevent deep vein thrombosis after leg injury requiring immobilization. The New England Journal of Medicine 2002. 347;726-730. 16. Kock H-J. et al : Thromboprophylaxis with low-molecular weight heparin in outpatients with plaster-cast immobilisation of the leg Lancet 1995; 346 : 459-461. 17. Lyman S. et.al: Prevalence and risk factors for symptomatic thromboembolic events after Shoulder Arthroplasty. Clinical Orthopaedics and Related Research 2006; 448:152-156 27

Indicazioni per un razionale utilizzo delle eparine a basso peso molecolare 18. Polzhofer G.et al: Thromboembolic Complication after Arthroscopic shoulder surgery. Arthroscopy 2003;19: 129-132 19. Cohen M et al. A comparison of low-molecular weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and safety of subcutaneous Enoxaparin in non-q Wave Coronary Events Study Group.New England Journal of Medicine 1997;337:447-452 20. Antman E. et al: Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-q-wave myocardial infarction. Results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI)11B Trial. Ciculation 1999; 100:1593-1601 21. Antman E. et al. Assesment of the treatment effect of Enoxaparin for unstable angina/non.q wave myocardial inferction. TIMI 11 B-ESSENCE metanalysis. Circulation 1999; 100: 1602-1608 22. Kleein W et al. Comparision of Low Molecular Weight Heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease. Fragmin in unstable coronary artery disease study (FRIC). Circulation 1997; 96: 61-68 23. The FRAX.I.S. Study group: Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days) of a low molecular weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or non-q-wave myocardial infarction: FRAX.I.S. (Fraxiparine in Ischaemic Syndrome). European Heart Journal 1999;20:1553-62. 24. Eikelboom J.W. et al: Unfractionated heparin and low-molecular weight heparin in acute coronary syndrome without ST elevation: a metaanalysis. The Lancet 2000 : 355(9219) 1936-1942. 25. Litin S. et al: Use of low molecular weight heparin in the treatment of venous thromboembolic disease: answer to frequently asked questions. Mayo Clinic Proceedings 1998: 73 : 545-551. 26. Heit JA, et al: The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Thromb Haemost 2001; 86 : 452-63. 27. Leizorovicz A, et al: Preventing venous thromboembolism in medical patients. Circulation 2004; 110 (Suppl1 ): IV 13-9. 28. Samama MM et al: A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. The New England Journal of Medicine 1999; 341 : 793-800. 29. Alikhan R. et al: Prevention of venous thromboembolism in medical patients with enoxaparin: a subgroup analysis of the MEDENOX study. Blood Caagul Fibrinalysis 2003; 14 : 341-6. 30. Leizaravicz A. et al: PREVENT Medical Thrombopraphylaxis Study Group. Randomized placebo-controlled trial of dalteparin far the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation 2004; 110 : 874-9. 31. Kamphuisen PW et al: Prevention of venous thromboembolism after acute ischemic stroke. J. Thromb. Haemost 2005; 3 : 1187-94. 32. Kelly J, et al: Screening for proximal deep vein thrombosis after acute ischemic stroke: a prospective study using clinical factors and plasma D- Dimers. J Thramb Haemost 2004; 2 : 1321-6. 28

Azienda USL Rimini 33. Meyer G. et al: Comparison of low molecular weight heparin and Warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer : a randomized controlled study. Archive of Internal Medicine 2002: 12 : 1729-1735. 34. Linee Guida AIOM 2004 per la prevenzione del tromboembolismo venoso nei tumori solidi. 35. Bates S. et al: Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 2004(Supplement) 126:627S-644S 36. De Weese MS. Nonoperative treatment of acute superficial thrombophlebitis and deep femoral venous thrombosis. In: Ernst C B, Stanley J C, editor(s). Current therapy in vascular surgery. 2nd Edition. Philadelphia: B C Decker, 1991. 37. Quenet S, et al: STENOX Group. Factors predictive of venous thrombotic complications in patients with isolated superficial vein thrombosis. Journal of Vascular Surgery 2003;38:944-9 38. Bounameaux H. et al: Superficial thrombophlebitis and deep venous thrombosis. A controversial association. Archives of Internal Medicine 1997;157:1822-1824 39. Unno N. et al. Superficial thrombophlebitis of the lower limbs in patients with varicose veins. Surgery Today 2002;32::397-401 40. Verlato F. et al: An expectedly high rate of pulmonary embolism in patients with superficial thrombophlebitis of the thigh. Journal of Vascular Surgery 1999;30 :1113-1115 41. Lutter KS,et al:superficial thrombophlebitis diagnosed by duplex scanning. Surgery 1991;110 :42-46 42. Plate G, et al: Deep venous thrombosis, pulmonary embolism and acute surgery in thrombophlebitis of the long saphenous vein. Acta Chirurgia Scandinavica 1985;151:241-4 43. Sullivan V, et al. Ligation versus anticoagulation: treatment of aboveknee superficial thrombophlebitis not involving the deep venous system. J Am Coll Surg 2001;193:556 562 44. Marchiori A. et al: High versus low doses of unfractionated heparin for the treatment of superficial thrombophlebitis of the leg. A prospective controlled, randomized study. Haematologica 2002; 87:523 527. 45. The Superficial Thrombophlebitis Treated by Enoxaparin Study Group. A pilot randomized double-blind comparison of a low-molecular-weight heparin, a nonsteroidal anti-inflammatory agent, and placebo in the treatment of superficial vein thrombosis. Arch Intern Med 2003; 163:1657 1663. 46. Della Marchina M. et al. Treatment of phlebopathies with low molecular weight heparin as compared to heparin calcium Riforma Med 1989;104:99-104 47. Verardi S. et al. Antithrombotic therapy during acute inflammatory complications of patients affected by post-phlebitic syndrome: LMW- Heparin versus standard heparin. Inter Angio 1988; 7 Suppl n.3: 33-40 48. Neher JO et al:. What is the best therapy for superficial thrombophlebitis? Journal of Fam. Pract. 2004; 53: 7 29

Indicazioni per un razionale utilizzo delle eparine a basso peso molecolare 49. Vesalio Investigators Group: high vs. low doses of low-molecular-weight heparin for the treatment of superficial vein thrombosis of the legs: a double-blind, randomized trial. Journal of Thrombosis and Haemostasis,2005: 3: 1152 1157 50. Buller HR. et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest (Supplement) 2004; 126: 401-428 51. Prandoni P. Emerging strategies for treatment of venous thromboembolism. Expert Opin Emerg Drugs 2005; 10: 87-94 52. Van Dongen C et al.. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2004 53. Koopman MM. et al: Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in hospital as compared with subcutaneous lowmolecular-weight heparin administered at home. The Tasman Study Group. The New England Journal of Medicine 1996; 334: 682-7 54. Levine M. et al: A comparison of low-molecular weight heparin administered primariy at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. The New England Journal of Medicine 1996; 334.677-81 55. Landolfi R. et al. Linee Guida per la Diagnosi, la Profilassi e la Terapia del Tromboembolismo Venoso. Haematologica 2003; 88 : 1-61 56. Merli G. et al. Enoxaparin Clinical Trial Group. Subcutaneous enoxaparin once or twice daily compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of venous thromboembolic disease. Ann Intern Med 2001; 134: 191-202 57. The Columbus Investigators. Low-molecular-weight heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism. The Columbus Investigators. The New England Journal of Medicine 1997; 33:.657-662 58. Wells PS. et al: Expanding eligibility for outpatient treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embolism with low-molecular-weight heparin: a comparison of patient self-injection with homecare injection. Arch Intern Med 1998; 158: 1809-1812 59. Prandoni P. et al: Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002; 100: 3484-3488 60. Lee AY. et al: Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. The New England Journal of Medicine 2003; 349: 146-153 61. Meyer G. et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer. Arch Intern Med 2002; 162: 1729-35 62. Prandoni P. Heparin and venous thromboembolism: current practice and future directions. Thromb. Haemost 2001; 86: 488-98 30

Note:

Unità Operativa Risorse Intangibili via Flaminia, 76, 47900 Rimini 0541.304909 0541.304907 www.risorse-intangibili.it fuori@auslrn.net