Le alterazioni del metabolismo glucidico nell infezione da HIV

Le alterazioni del metabolismo glucidico nell infezione da HIV SILVIA CARRADORI U.O. DI MALATTIE INFETTIVE AZIENDA OSPEDALE-UNIVERSITA S.ANNA - FERRARA

LE ALTERAZIONI METABOLICHE HAART CORRELATE DISLIPIDEMIA INSULINO RESISTENZA LIPODISTROFIA PREVALENZA DEL DM, IGT e IR? MECCANISMI PATOGENETICI ALTERAZIONI DEL METABOLISMO GLUCIDICO

ALTERAZIONI MORFOLOGICHE E METABOLICHE!" # Iperinsulinemia Fattore di rischio per arteriopatia coronarica

Incidence of diabetes in HIV-infected women (Women Women s Interagency Study)! "#!$

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INCIDENZA DELLE ALTERAZIONI DEL METABOLISMO GLICEMICO HAART CON PI Prevalenza di IR ~ 30 ~ 90% HAART SENZA PI Prevalenza di IR > 20% INCIDENZA GLOBALE DELLE ALTERAZIONI GLICEMICHE > 40% incidenza di DM 5-7% 5 (1-11%) 11%) HAART CON PI incidenza di IGT 15-46% HAART SENZA PI incidenza di DM 3-5% 3 Incidenza di IGT 20%

Classificazione del diabete (American Diabetes Association) T1DM : causato dalla distruzione delle cellule pancreatiche per fenomeni autoimmuni o cause sconosciute, con deficit assoluto di insulina (Diabete idiopatico) T2DM T2DM: : causato da difetto delle secrezione insulinica delle cellule e/o aumentata resistenza all insulina. Questo tipo di diabete è il più comune (>90%), la familiarità è elevata e i sintomi (polidipsia( polidipsia,, poliuria, perdita di peso, astenia) sono modesti o assenti all esordio. DIABETE GESTAZIONALE ALTRI TIPI I pazienti HIV+ in terapia antiretrovirale (> con PI, < con NRTI) sviluppano T2DM

FATTORI DI RISCHIO PER T2DM Storia familiare Obesità (BMI 25 kg/m 2 ) Età 45 anni Razza Precedente riscontro di IFG o IGT Storia di diabete gestazionale Ipertensione (PA 140/90 mmhg) Livelli di colesterolo HDL 40mg/dl nell uomo (( 50 nella donna) e/o livelli di trigliceridi 250 mg/dl Sindrome ovaio policistico Terapia antiretrovirale,, infezione da HIV

INSULINO RESISTENZA: DEFINIZIONE Stato di iperinsulinismo (in presenza di normo- o iperglicemia) per aumentata produzione di insulina da parte delle cellule pancreatiche per far fronte alla sua biologica funzione di favorire l entrata di glucosio nelle cellule muscolari e negli adipociti e sopprimere la gluconeogenesi. Oppure: Condizione in cui una normale concentrazione di insulina produce minore effetto.

INSULINO RESISTENZA IR??? IR primaria OBESITA Obesità centrale IR secondaria Fattori genetici (genotipo) Attività fisica Iperalimentazione Farmaci (PI e NRTI) SNS Iperinsulinemia

INSULINO RESISTENZA Obesità Adipociti Epatociti Endotelio IR Muscolo scheletrico Cuore Alterata glicemia Dislipidemia TG, LDL, VLDL, HDL T2DM

CAUSE DELL INSULINO RESISTENZA IR di tipo pre-recettoriale recettoriale Mutazione insulinica Ab anti-insulina insulina IR di tipo recettoriale e post-recettoriale Obesità (espressione fenotipica del marker genetico di IR) Recettore assente o malfunzionante Ab anti-recettore Lipodistrofia parziale o generalizzata Altre

Mechanism of Glucose Transport Insulin Through GLUT4 Insulin receptor IRS PI-3 Kinase Myocyte Adipocyte GLUT4 Glucose Bryant NJ et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002 Apr;3(4):267-77.

EFFETTI DEI PI SULLE ISOFORME GLUT Murata, 2001: INDINAVIR inibisce direttamente GLUT2 (trasportatore re della cellula pancreatica di ratto) Uptake glucosio Noor,, 2002: INDINAVIR inibisce direttamente GLUT4 dopo singola dose di 1200 mg in HIV- Uptake glucosio Murata, 2000/2002: INDINAVIR inibisce selettivamente le isoforme GLUT [GLUT4>>GLUT2>GLUT3>GLUT1](Studi in vitro su oociti di Xenopus laevis). Uptake glucosio (azione selettiva di IND > sulla isoforma GLUT4)

EFFETTI DEI PI SULL INSULINO RESISTENZA Noor,, 2000: INDINAVIR X 4 settimane in monoterapia (1200 mg) in HIV Uptake glucosio Dubé,, 2001: INDINAVIR X 8 settimane in HIV + 30% Insulino sensibilità Dubé,, 2003: AMPRENAVIR X 24 settimane in HIV + No alterazioni glicemiche

Effect of Various PIs on Adipocyte Glucose Uptake in vitro % Control Glucose Uptake 120 100 80 60 40 20 LPV RTV SQV NFV IDV 50% inhibition 0 0 3 10 30 50 Concentration µm Parker RA et al. 2nd IAS Meeting, Paris July 2003; Poster No. 708

Effect of Various PIs on Murine Myocyte Glucose Uptake in vitro 120 % Control Glucose % Control Glucose Uptake 100 80 60 40 20 0 ATV LPV RTV 0 3 10 30 50 100 Concentration µm 50% inhibition Parker RA et al. 2nd IAS Meeting, Paris July 2003; Poster No. 708

Effect of LPV+RTV (2 M) on Glucose Uptake in Primary Human Adipocytes 120 Glucose Uptake (% Control) 100 80 60 40 20 (-) Ins LPV + RTV LPV 50% inhibition 0 0 3 10 30 Concentration of PI µm Noor MA et al. XV International AIDS Conf. 2004 Bangkok, Thailand Oral Abstract No. B1356

Effect of ATV+RTV (2 M) on Glucose Uptake in Primary Human Adipocytes 120 Glucose Uptake (% Control) 100 80 60 40 20 (-) Insulin ATV ATV+RTV 50% inhibition 0 0 3 10 30 Concentration of PI µm Noor MA et al. XV International AIDS Conf. 2004 Bangkok, Thailand Oral Abstract No. B1356

ATV has very little effect relative to other PI, including LPV, RTV and NFV on lipogenic pathways in the hepatocyte and adipocyte cell models. ATV as single drug at 10 M or combined with low concentration RTV up to 3 M has very little effect on glucose uptake, this is in contrast to LPV as single drug at 3 M or combined with low concentration RTV up to 3 M affects insulin stimulated glucose uptake in vitro. These differences in vitro may explain difference observed in clinical trials.

PI-Induced Induced Glucose and Lipid Disturbances Increased Hepatic Lipid & VLDL Production & Secretion Hyperlipidemia Insulin Resistance TG Synthesis, apob, VLDL HIV-PIs Lipodystrophy Impaired Glucose Uptake & Utilization in Muscle & Adipose GLUT4 GLUT1 Suppressed Adipogenesis Decreased Fat Storage in Adipose (Lipoatrophy)

Adipokine secretion in insulin resistance! " Il rapporto adiponectina/leptina e STNFR1 possono predire l insulino sensibilità e il potenziale fattore di rischio cardiovascolare.

Dall insulino resistenza al T2DM Citochine (TNF,...) Lipidi (Trigliceridi,, FFA) Interferenza con il segnale per l insulina Insulino resistenza Ridotta tolleranza glucidica T2DM Alterazione delle cellule pancreatiche Glucotossicità Lipotossicità Tardivo declino della sintesi di insulina

+ HAART (PI, NRTI) HIV Infection Immunology ()#,(& Predisposing factors: - Family history of diabetes - Degree of obesity *-* )(#*( &'()*-*(# &' (# " &'()(** #()()

DIABETE MELLITO Glicemia a digiuno 126 mg/dl Glicemia a digiuno < 126 mg/dl (2 h OGTT 200 mg/dl) RIDOTTA TOLLERANZA GLUCIDICA (IGT) Glicemia a digiuno 110 mg/dl ma < 126 mg/dl (2 h h OGTT 140 mg/dl ma < 200 mg/dl IGT) ALTERATA GLICEMIA A DIGIUNO (IFG) Glicemia a digiuno 110 mg/dl ma < 126 mg/dl NORMALITA Glicemia a digiuno < 110 mg/dl (2 h OGTT < 140 mg/dl)

DIAGNOSI DI DIABETE MELLITO Criteri diagnostici (American Diabetes Association) Sintomi di diabete e riscontro di glicemia 200 mg/dl Glicemia a digiuno 126 mg/dl in 2 controlli successivi eseguiti in una settimana Alterazione del test da carico (OGTT) con 75 g di glucosio (glicemia alla 2 h 2 200 mg/dl) La diagnosi dovrebbe essere confermata dalla ripetizione del test

IR IPERINSULINEMICO NORMOGLICEMICO L identificazione di stati pre-diabetici (asintomatici e a volte normoglicemici) ) nei pazienti HIV in terapia con HAART-PI è raccomandata perché la diagnosi di diabete avviene solo in 1/3 dei casi. Prima dell inizio della terapia Durante la terapia (ogni 3-63 6 mesi) Valutare glicemia a digiuno (FPG) e nei casi a rischio fare OGTT Importante anche la valutazione del profilo lipidico prima e durante la terapia

IR IPERINSULINEMICO NORMOGLICEMICO Fattori di rischio per danno macrovascolare: Ischemia coronarica Ischemia cerebrale Arteriopatia cronica ostruttiva arti inferiori Fattori di rischio per danno microvascolare: Retinopatia Nefropatia Neuropatia OGTT Nei pazienti a rischio IGT e IFG sono predittivi di rischio cardiovascolare.

DIAGNOSI DI DIABETE MELLITO Misurazione di parametri metabolici Glicemia e insulinemia a digiuno Dosaggio peptide C Fruttosamina Emoglobina glicata Esame urine Profilo glicemico/test da carico con 75g di glucosio

MONITORAGGIO DEL DIABETE E OBIETTIVI DOPO L ESORDIO CLINICO HbA1c < 7% Glicemia pre-prandiale prandiale 90-130 mg/dl Glicemia post-prandiale prandiale < 180 mg/dl Pressione arteriosa <130/80 mmhg LDL-C C <100 mg/dl Trigliceridi <150 mg/dl HDL-C C >40 mg/dl

DIAGNOSI DI DIABETE MELLITO Metodi di determinazione di IR: Clamp euglicemico iperinsulinemico HOMA-IR = insulina X glicemia / 22,5 HOMA-IS = 22,5 / insulina X glicemia HOMA- = 20 X insulina / glicemia 3,5

Insulin sensivity revealed by iv insulin tolerance testing in 67 patients receiving therapy with PI, 13 therapy-naive patients, and 18 HIV negative control subjects. The box plot shows the median and the 10th, 25th, and 90th percentiles. The dotted line indicates the cut.off between normal and pathological insuline sensivity at 92 micromol/l/min (Walli R.: AIDS, 12 (15)1998).

(Walli R.: AIDS, 12 (15)1998).

APPROCCIO CLINICO E TERAPEUTICO DEL PAZIENTE HIV VALUTAZIONE DEI FATTORI DI RISCHIO PER IR, DIABETE E ATEROSCLEROSI Inattività fisica Fumo BMI (patologica se 27 kg/m 2 ) Storia familiare Ipertensione Dislipidemia Eta

APPROCCIO TERAPEUTICO NON FARMACOLOGICO Dieta ipocalorica IR e adiposità addominale Proteine (10-15% 15% di Kcal) Carboidrati a basso indice glicemico (50-60% Kcal) Lipidi 30% (saturi 10%) Le fibre riducono i livelli di insulina Attività fisica esercizio aerobico quotidiano di 30 min. riduce il grasso corporeo, migliora il profilo biochimico e Is.

APPROCCIO TERAPEUTICO FARMACOLOGICO #.. α. " ). *. /..0 ). '. #. Usati nei soggetti magri con insulina normale o bassa (possono cusare ipoglicemia) Utili anche nel trattamento di IR in assenza di diabete Ritardano l assorbimento GI dei carboidrati (poco utilizzati)

34435535.67377354689 Glicemia (( gluconeogenesi epatica, assorbimento GI) Insulinemia Peso corporeo (1-2 2 Kg) [Attenzione: anoressia e diarrea!] Livelli lipidici (TG e LDL-c 10-15%) 15%) Iperlipidemia post-prandiale prandiale HDL-c Peptide C Mancano dati a conferma che l uso di routine dei farmaci insulino- sensibilizzanti nei pazienti HIV possa migliorare l IR PAI plasmatico Pressione diastolica Rischio cardiovascolare

3443556775387377354689 IPERLATTACIDEMIA Insufficienza renale (creatininemia( creatininemia 1,5 mg/dl uomo; 1,4 mg/dl donna) Epatite attiva Etilismo cronico Insufficienza respiratoria Insufficienza cardiaca congestizia Farmaci (NRTI)

34435535.6735:679369 Rimodellamento del tessuto adiposo (grasso( sottocutaneo, grasso viscerale) Glicemia (( uptake cellulare periferico) Insulinemia Sensibilità insulina (( IR per attivazione PPAR) FFA, TG, HDL-c HbA1c PAI plasmatico Pressione diastolica Rischio di epatiti e aumento di peso! Migliorano la funzione endoteliale effetto antiarteriosclerotico

Activation of PPAR by TZDs alters expression of specific genes Glitazone Retinoic acid PPARγ Retinoid X receptor Target gene transcription DNA Response element

Glitazones improve glucose metabolism : role of cytokines Adipocyte PPARγ Leptin Adiponectin TNFα Muscle glucose uptake Hepatic glucose output

ROSIGLITAZONE Miglioramento di IR 5:679369 Pare non migliori la lipoatrofia (Sutinen,, 2003 Carr,, 2004) Meno epatotossico PIOGLITAZONE Metabolizzato da citocromo P450, pertanto: > Rischio di epatite in pazienti in trattamento con PI < Efficacia dei PI TROGLITAZONE Non utilizzato perché altamente epatotossico I glitazoni hanno meccanismo d azione lento. Possono costituire una terapia ideale per T2DM con IR e lipodistrofia nei pazienti HIV in HAART. Si usano in monoterapia e in combinazione con SU e Metformina.

64377!85; glicemia non controllabile PI Nevirapina (Walli, 2001; Fisac,, 2002) PI Abacavir? (Fisac( Fisac,, 2002) PI Efavirenz? (Estrada, 2001; Fisac,, 2002) PI (LOP/RIT) PI (Atazanavir( Atazanavir) ) (Noor( Noor,, 2004) Espressione adiponectina

( ++# 12.. Insulin Glucose GLUT-4 IRS 1 IRS 2 threonine phosphorylation IRS 1 IRS 2 tyrosine - phoshporylation - PI 3 kinase Serine/threonine kinase cascade Fatty acylcoa diacylglycerol ceramides PKCθ Plasma Glucose Fatty acid

(Walli R.: AIDS, 12 (15)1998).

Table 1. Evidence for and against the notion that human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors (PIs) are primarily responsible for glucose metabolism abnormalities in antiretroviral-treated HIV-infected patients. (Dubé P., CID 2000; 31:1467-75) Evidence for Frequent close temporal association of diabetes onset and initiation of PI therapy Cases of diabetes mellitus that developed during PI administration resolved upon withdrawal Homeostasis model assessment values and insulin levels elevated in subjects treated with PIs, but not in subjects not treated with PIs, in comparison with levels in healthy control subjects Hyperinsulinemia develops before body composition changes with PI therapy but not with lamivudine-based therapy Insulin sensitivity improves after substitution of nevirapine or abacavir for PI Greater insulin sensitivity in subjects with stable, symptomatic HIV infection than in healthy control subjects before PIs were available Rapid development of insulin resistance after initiation of indinavir therapy PIs reduce insulin-stimulated glucose uptake by adipocytes in vitro Evidence against Occurrence of truncal obesity and insulin resistance independent of PI use among women and men with wasting C-peptide levels higher both in subjects treated with PIs and subjects not treated with PIs than in control subjects Failure of fasting insulin levels to fall after substitution of nevirapine for PI

LIPODISTROFIA: ipotesi patogenetiche HIV PI (50% dei pazienti dopo 10-18 18 mesi di terapia) NRTI (danno mitocondriale) LDHIV (Lipoatrofia periferica, obesità centrale) Predisposizione genetica Causa indiretta di IR Alterazioni immunologiche (citochine)

+ Homology of HIV protease with proteins involved in lipid metabolism [58% with CRABP-1 (cytoplasmic retinoic acid-binding protein type 1) and 63% with LRP (low( density lipoprotein- receptor-related related protein)] CRABP-1 is involved in conversion of retinoic acid in cis-9 retinoic acid Reduced RXR-PPAR activity Increased apoptosis Diminished proliferation of subcutaneous adipocytes Suppression of breakdown of sterol regulatory element binding protein (SREBP)

Progression events in the development of the overt fasting hyperglycemia of type 2 diabetes mellitus.. Type2 diabetes mellitus will occur only when there is inadequate β-cell compensation for insulin resistance (Dubé P., CID 2000)

(Walli R.: AIDS, 12 (15)1998).