EVOLUZIONE DELLA TERAPIA IPOLIPIDEMIZZANTE DR. MAGNOTTA CARMINE

Prevenzione cardiovascolare definizione e gestione del rischio CV Soggetti dislipidemici in Prevenzione Primaria

Prevenzione CV nel paziente dislipidemico A che punto siamo? CHI trattare con dieta e farmaci? PERCHÉ trattare? Le evidenze epidemiologiche e cliniche, cosa abbiamo imparato dai grandi trial COME trattare? Le raccomandazioni delle Linee-guida Nazionali e Internazionali

CHI curare con dieta e farmaci? Priorità: Dislipidemie familiari Iperlipidemia non corretta da dieta: Alto rischio CV (>20% in 10 anni * ) * Joint Task Force European Societies, Eur Heart J 1998; 19:1434-503

Lo studio MRFIT Livelli elevati di colesterolo sono associati ad un aumentato rischio di mortalità Tasso mortalità ogni 1000 uomini (%) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 140 160 180 200 220 240 260 280 300 Colesterolo totale (mg/dl) Martin MJ et al., Lancet 1986; II:933 936

Impatto del C-LDL C e del C-HDLC sul rischio di cardiopatia ischemica Incidenza per 1000 (in 6 anni) 400 200 0 >195 <35 35-55 Colesterolo HDL (mg/dl) >55 <135 135-154 155-195 Colesterolo LDL (mg/dl) Assmann G et al., Atherosclerosis 1996; 124(suppl):S11-S20

Lipoproteine aterogene Colesterolo non-hdl = TC colesterolo HDL Può essere accuratamente misurato anche non a digiuno La concentrazione di Apo B rappresenta il numero totale delle particelle di lipoproteine (LDL + IDL + VLDL) Tale valore può essere definito come colesterolo non-hdl o colesterolo aterogeno Grundy SM, Circulation 1997; 95:1-4

Mortalità per malattia cardiovascolare dovuta a colesterolo non-hdl e colesterolo LDL nell uomo LRC Follow-up Study C non-hdl (mg/dl) Incidenza/ 10.000 Rischio relativo (IC 95%) <160 38.0 160 to <190 43.0 190 to <220 53.9 220 80.6 C LDL (mg/dl) <130 40.2 130 to <160 48.2 160 to <190 54.9 190 71.3 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00 2.25 2.50 2.75 3.00 LRC=lipid research clinics; RR=rischio relativo; IC=intervallo di confidenza Cui Y et al., Arch Intern Med 2001; 161:1413-1419

Ridurre il colesterolo: quali benefici? Livelli elevati di C-LDL C e C non-hdl hanno dimostrato di essere il più importante fattore predittivo per lo sviluppo e la progressione dell arteriosclerosi e degli eventi cardiovascolari I grandi studi con le statine hanno dimostrato che ridurre il colesterolo LDL riduce significativa-mente il rischio di CHD

NCEP-ATP III: Categorie di rischio,, Target di C- LDL Categoria di rischio Target di C-LDL (mg/dl) CHD ed equivalenti di rischio per CHD # <100 (rischio a 10 anni >20%) 2 fattori di rischio <130 (rischio a 10 anni 20%) 0-1 fattori di rischio * <160 CHD=malattia coronarica presente # Diabete mellito, arteriopatia periferica, malattia cerebrovascolare * Quasi tutti i pazienti con 0 1 fattori di rischio hanno un rischio CAD a 10 anni <10% Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001; 285:2486-2497

ATP III: trattamento di livelli elevati di TG Classificazione Livelli di TG (mg/dl) Strategia di trattamento Ai limiti superiori 150-199 peso, attività fisica alla norma * Alto * 200 499 peso, attività fisica, considerare il trattamento farmacologico per raggiungere l obiettivo di C non HDL Molto alto 500 Dieta molto povera di grassi, peso, attività fisica, niacina o fibrati * Scopo primario della terapia è raggiungere l obiettivo C-LDL Scopo primario della terapia è per prima cosa ridurre il rischio di prancreatiti tramite l abbassamento dei livelli di TG per poi focalizzarsi su C-LDL Per raggiungere l obiettivo C non HDL (fissato a 30 mg/dl più in alto dell obiettivo C- LDL), intensificare la terapia con un farmaco che abbassi i livelli di C-LDL, o aggiungere niacina o fibrati Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001; 285:2486-2497

La situazione attuale

Nonostante le evidenze, la situazione attuale è insoddisfacente! Della popolazione con indicazione a terapia con statine... meno della metà riceve la terapia e molto meno di metà è ben curata EUROASPIRE II Study Group, Eur Heart J 2001, 22:554-572. Schrott et al., JAMA 1997; 277:1281 Harnick et al., Am J Cardiol 1998; 81:1416-20. Pearson et al., Arch Intern Med 2000; 160:459-67 Hoerger et al., Am J Cardiol 1998; 82:61-5

Chi e come trattare con statine? Trattare tutti i pazienti ad elevato rischio cardiovascolare

Chi e come trattare con statine? Individuare una terapia ipo-colesterolemizzante efficace e sicura per ridurre gli eventi cardiovascolari

Chi e come trattare con statine? Trattare in modo continuativo con statine / dosaggi che permettano di raggiungere gli obiettivi terapeutici

Prevenzione cardiovascolare, definizione e gestione del rischio Soggetti con cardiopatia ischemica

Profilo di rischio dei pazienti con CAD Nei pazienti con una precedente manifestazione di coronaropatia il rischio relativo di sviluppare un nuovo IMA è dalle 5 alle 7 volte superiore a quello di soggetti senza cardiopatia ischemica nota Nei gruppi di controllo di trial clinici di prevenzione secondaria l incidenza l di reinfarto è del 6% l anno l paragonata all 1-2% dell incidenza di un primo IMA dei trial di prevenzione primaria in soggetti ad alto profilo di rischio CAD=cardiopatia ischemica Rossouw JE, NEJM 1990; 323:1112

Pazienti con CAD: prevenzione secondaria Terapia anti-trombotica Terapia ipolipemizzante ASA, clopidogrel Terapia anticoagulante Nitrati β-bloccanti ACE inibitori Statine,, Ac Nicotinico, Fibrati PUFA (?) Terapia anti-ischemica

Rischio di mortalità e colesterolemia Mortalità (per 1000 soggetti/anno) 20 15 10 5 Uomini con CAD Uomini senza CAD Uomini arruolati nel Lipid Research Follow-up Study (con o senza CAD) 0 4 5 6 7 Colesterolo plasmatico (mmol/l) CAD=cardiopatia ischemica N Engl J Med 1990; 323:1112-9

CAD: prevenzione secondaria e terapia con statine Gli studi di prevenzione secondaria con l impiego di statine si dividono in: Studi con outcome angiografici Studi con outcome clinici Complessivamente gli studi hanno documentato una riduzione della morbidità e mortalità cardiovascolare e in alcuni casi della mortalità totale

Prevenzione secondaria: LDL target 100 mg/dl Relazione tra C-LDL ed eventi CV negli studi con statine 30 4S Pazienti con eventi CV (%) 25 20 15 10 5 LIPID CARE Post-CABG AFCAPS/TexCAPS LRC-CPPT WOSCOPS 0 60 80 100 120 140 160 180 200 Valori medi di C-LDL NCEP ATP III, Circulation 2002

Swedish registry Il trattamento combinato di statine e rivascolarizzazione riduce il rischio di mortalità 70 64% Rischio relativo di mortalità ad 1 anno 60 50 40 30 20 34% 36% 10 0 Statine Rivascolarizzazione Terapia combinata JAMA 2001; 285(13):1711-8

Dislipidemia e cardiopatia ischemica Elevati livelli di trigliceridemia (TG > 200 mg/dl) sono un FR indipendente per CAD e suggeriscono che le lipoproteine ricche di trigliceridi (VLDL) abbiano un proprio potenziale aterogenico Nella pratica clinica la determinazione del colesterolo non-hdl (col. totale col. HDL) permette di valutare l intero pool di lipoproteine aterogeniche Nei soggetti con ipertg il valore ottimale di colesterolo non-hdl da raggiungere è 130 mg/dl ACC/AHA guidelines 2002- Stable Angina

Prevenzione secondaria e altri farmaci ipolipemizzanti PUFA n-3 Gli acidi grassi ω-3 3 possono essere: a) di origine vegetale acido α linolenico b) di origine animale (pesce) ac. eicosapentenoico o EPA e ac. docosoexaenoico o DHA N.B. con il termine generico di PUFAn-3 3 ci si riferisce convenzionalmente ai secondi Meccanismi d azione d possibili: ridotta sensibilità miocardica alle aritmie effetto antitrombotico ridotta trigliceridemia ridotta crescita della placca aterosclerotica incremento del rilasciamento endoteliale NO-mediato

Cardiopatia ischemica e terapia ipolipemizzante Con quali farmaci? Statine PUFA? Quali pazienti trattare? Pazienti con C-LDL C > 100 mg/dl Tutti? Con quali target? Colesterolo LDL < 100 Colesterolo non HDL < 130 Quando in concomitanza con una SCA? Per quanto tempo? ACC/AHA guidelines 2002- Stable Angina Il più presto possibile, entro 96 h dall evento Long term

RUOLO DEL MMG Gestione del paziente? Monitoraggio del raggiungimento del target? Verifica della compliance alla terapia cronica?

Prevenzione cardiovascolare Siamo tutti d accordo che è cruciale Ma quanto possiamo permetterci di attuarla? Come possiamo ottimizzarla? Come decidere, in altre parole, nel modo migliore chi e quanto trattare?

Definizione di rischio Rischio assoluto = probabilità che un individuo manifesti un evento in un dato periodo di tempo. Si esprime in valore%. (es 10% a 10 anni) Rischio relativo = rapporto fra il rischio assoluto di un soggetto e il rischio assoluto medio di una popolazione di riferimento* *popolazione di pazienti senza fattori di rischio e di età pari al soggetto in valutazione

NNT (Number Needed to Treat) Numero di pazienti da trattare per un dato periodo di tempo per prevenire un evento NNT = 100 ARR RRA 5% NNT= 20

Il rischio globale Rischio assoluto di malattie cardiovascolari nei 10 anni futuri Conseguenza della interazione fra singoli fattori di rischio

Sintesi Gli interventi con statine riducono il rischio dei soggetti trattati del 30% circa Modif. da De Lapalisse

Trattamento con statine di gruppi di soggetti con differente livello di rischio globale 1000 soggetti a rischio elevato Rischio: 25% in 10 anni Eventi osservati in assenza di trattamento: 250 Se trattati con una statina eventi evitati: 75 Soggetti da trattare per evitare un evento 1000/75 = 13 1000 soggetti a rischio lieve Rischio: 5% in 10 anni Eventi osservati in assenza di trattamento: 50 Se trattati con una statina eventi evitati: 15 Soggetti da trattare per evitare un evento 1000/15 = 67

Trattamento delle dislipidemie Dalle Linee Guida alla pratica clinica Considerando i pazienti ad alto rischio trattati con terapia ipolipemizzante... Pazienti (n) 1400 1200 1000 800 600 1268 1052 400 200 0 358 Esam. Alto rischio Trattati A target 57 Cesari M, Maiolino G, Colonna S et al., J Cardiovasc Pharmacol 2003; 42:484-490

Nuovi equivalenti di rischio di CHD nelle ATP III >20% rischio di CHD a 10 anni (proieizioni Framingham) Diabete Altre forme di malattia aterosclerotica clinica: Malattia vascolare periferica Aneurisma aortico addominale Aterosclerosi carotidea Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001; 285:2486-2497

ADA: target glicemico, pressorio e lipidico nei pazienti con diabete tipo Controllo glicemico Emoglobina A 1c <7,0 * Glucosio pre-prandiale 90-130 mg/dl Picco glicemico post-prandiale <180 mg/dl 2 Goal Pressione arteriosa <130/80 mm Hg Lipidi LDL-C <100 mg/dl TG <150 mg/dl HDL-C >40 mg/dl Le linee guida ATP III suggeriscono di perseguire il target per il colesterolo non -HDL quando i TG 200 mg/dl [non-hdl goal <130 mg/dl (LDL-C goal + 30 mg/dl)] For women, an HDL-C goal 10 mg/dl higher may be appropriate ADA. Diabetes Care 2003; 26(suppl 1):S33-S50

DOPPIA INIBIZIONE Oggi abbiamo a disposizione una nuova opzione terapeutica: EZETIMIBE/SIMVASTATINA che al momento, grazie all inibizione selettiva e specifica delle due fonti del colesterolo, è l opzione terapeutica più efficace

Le due principali fonti di colesterolo Sintesi Epatica* (~900 mg/die die) Colesterolo BILIARE (~1000 mg/die die) Colesterolo alimentare (~300-700 mg/die die) Tessuti extraepatici Assorbimento (~600-800 mg/die) Intestino Acidi biliari fecali e steroli neutri (700 mg/die) *e tessuti extraepatici Riadattato da Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728-777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138-2149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2-E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082-1150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604.

La sintesi del colesterolo Acetil-CoA Acetoacetil-CoA HMG-CoA Epatocita HMG-CoA reduttasi tasi Mevalonato Colesterolo Miettinen TA. Int J Clin Pract 2001; 55 (10): 710-716

L assorbimento del colesterolo Linfa Enterocita Lume Intestinale Colesterolo ACAT NPC1L1 Colesterolo esterificato ABCG5/G8 Altmann SW et al.niemann-pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303:1201-1204

Rationale for Therapy With Co- administered Ezetimibe + Statin % Reduction in LDL Cholesterol Statin starting dose* 1st 2nd 3rd MULTIPLE-STEP TITRATION Statin starting dose* + Ezetimibe 10 mg ONE-STEP COADMINISTRATION 0 10 20 30 40 50 60 *Statin starting dose = e.g. Atorva 10 or Simva 20 Adapted from Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.

Studi clinici con l associazione l Ezetimibe/Simvastatina Studio Fattoriale di Efficacia Variazioni di altri parametri lipidici 20 Colesterolo totale Trigliceridi C-HDL +8% +8% Variazione % media* dal basale alla settimana 12 0-20 -40-60 -38%** -26% -28%** -15% Eze/Simva 10/10-10/80 mg dosi raggruppate (n=353) Simvastatina 10-80 mg dosi raggruppate (n=345) *Ad eccezione dei trigliceridi, riportati come variazioni percentuali mediane **p<0,001 vs simvastatina Golberg AC et al Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial Mayo Clin Proc 2004;79:620-629

Studi clinici con l associazione l Ezetimibe/Simvastatina Studio Fattoriale di Efficacia Variazioni di altri parametri Apo B C-non-HDL PCR (n=340) (n=328) (n=353) (n=345) (n=209) (n=204) 0 Variazione % media* dal basale alla settimana 12-20 -40-60 -42%** -29% -49%** -34% -33%** -9% Eze/Simva 10/10-10/80 mg Simvastatina 10-80 mg *Ad eccezione della PCR riportata come variazione percentuale mediana **p<0,001 vs simvastatina 10-80 mg Golberg AC et al Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial Mayo Clin Proc 2004;79:620-629

% Pazienti* all obiettivo alla settimana 12 100 80 60 40 20 0 Studi clinici con l associazione l Ezetimibe/Simvastatina Studio Fattoriale di Efficacia Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli obiettivi di C-LDL 92%** (n=351) 82% (n=344) 82%** (n=353) 43% (n=345) Eze/Simva 10/10-10/80 mg Simvastatina 10-80 mg 39%** (n=353) <130 mg/dl <100 mg/dl <70 mg/dl Obiettivo C-LDL 7% (n=345) *Sottogruppo di pazienti che non erano all obiettivo al basale **p<0,001 vs simvastatina per tutti i confronti Data on file Golberg AC et al Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial Mayo Clin Proc 2004;79:620-629

Studi clinici con l associazione l Ezetimibe/Simvastatina Studio di Efficacia vs Atorvastatina Studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, con farmaco di confronto attivo, a titolazione forzata Gruppo Periodo 1 (sett. 1-6) 1 Periodo 2 (sett. 7-12) 7 Periodo 3 (sett. 13-18) 18) Periodo 4 (sett. 19-24 24) 1 (n=262) 2 (n=263) 3 (n=263) Atorva* 10 mg Eze/Simva 10/10 mg Eze/Simva 10/20 mg Atorva Atorva 20 mg 40 mg Eze/Simva Eze/Simva 10/20 mg 10/40 mg Eze/Simva 10/40 mg Atorva 80 mg Eze/Simva 10/80 mg Eze/Simva 10/80 mg *Atorva=Atorvastatina Ballantyne CM et al Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia Am J Cardiol 2004;93:1487-1494

Variazione % media dal basale Studi clinici con l associazione l *p<0,001 vs dose corrispondente di atorvastatina Ezetimibe/Simvastatina Studio di Efficacia vs Atorvastatina Riduzione del C-LDL 0-10 -20-30 -40-50 -60-70 Periodo 1 Periodo 2 Periodo 3 Periodo 4 10/10 mg (n=252) -46%* 10 mg (n=250) -37% 10/20 mg (n=239) -50%* 20 mg (n=235) -44% 10/40 mg (n=466) -56%* 40 mg (n=228) -49% 10/80 mg (n=441) -59%* 80 mg (n=223) -52.5% Eze/Simva Atorvastatina Ballantyne CM et al Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia Am J Cardiol 2004;93:1487-1494

Variazione % media dal basale 14 Studi clinici con l associazione l Ezetimibe/Simvastatina Studio di Efficacia vs Atorvastatina Incremento del C-HDL 12 10 8 6 4 2 8%* Eze/Simva 10/10 mg dose iniziale** (n=262) Atorvastatina 10 mg dose iniziale*** (n=263) 5% 9% 7% 11%* 8% 12%* 6,5% 0 Periodo 1 Periodo 2 Periodo 3 Periodo 4 *p<0,05 vs atorvastatina nel periodo specificato **Dose iniziale titolata a 10/20, 10/40, e 10/80 nel corso dei Periodi 1-4 ***Dose iniziale titolata a 20, 40, e 80 mg nel corso dei Periodi 1-4 Ballantyne CM et al Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia Am J Cardiol 2004;93:1487-1494

LDL-C C Reduction across separate studies 0-5 -10-15 -20-25 -30-35 -40-45 -50-55 -60 10 mg 20 mg 40 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg rosuvastatin atorvastatin simvastatin 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg pravastatin Ezetimibe /simvastatin 10 mg 20 mg 40 mg 10/20 10/40 10/80 Ezetimibe/simvastatin 10/20mg (-51%) Adapted from Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620 629; Jones PH et al Am J Cardiol 2003;92:152 160

Fattori di rischio per malattia coronarica e ictus Ipotetica rappresentazione dell importanza relativa dei FR Malattia vascolare Malattia coronarica Ictus Ipertensione Ipercolesterolemia Delanty N et al., Stroke 1997; 28:2315-2320

Effetti della simvastatina sull ictus e sugli eventi vascolari maggiori Outcome Simvastatina 40 mg % (n=10269) Placebo % Rischio relativo (n=10267) (95% CI) p Ictus 4.3 5.7 0.75 <0.0001 (0.66-0.85) Ischemico 2.8 4.0 0.70 <0.0001 (0.60-0.81) Emorragico 0.5 0.5 0.95 0.8 (0.65-1.40) Eventi vascolari maggiori 19.8 25.2 0.76 <0.0001 (0.72-0.81) Precedenti eventi 24.7 29.8 NA 0.4 cerebrovascolari Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2004; 363:757-767

Progetto CUORE: database italiano per la creazione delle carte del rischio Studio PAMELA Studio MATISS 3 coorti Studio Emostatico Studio MONICA 6 coorti Studio ATENA

Carte del rischio adattate per la popolazione italiana Rischio cerebro-cardiovascolare cardiovascolare a 10 anni (mg/dl) Età 60-69 Donne non diabetiche Donne diabetiche Non fumatrici Fumatrici Non fumatrici Fumatrici 150 200 250 300 150 200 250 300 180 160 140 120 180 160 140 120 150 200 250 300 150 200 250 300 (mg/dl) Età 60-69 Età 50-59 180 160 140 120 180 160 140 120 Età 50-59 Età 40-49 180 160 140 120 180 160 140 120 Età 40-49 Livello di rischio MCV a 10 anni <5% 5-10% 10-15% 15-20% 20-30% >30%

Carte del rischio adattate per la popolazione italiana Rischio cerebro-cardiovascolare cardiovascolare a 10 anni Età 60-69 (mg/dl) Uomini non diabetici Uomini diabetici Non fumatori Fumatori Non fumatori Fumatori 150 200 250 300 150 200 250 300 180 160 140 120 180 160 140 120 150 200 250 300 150 200 250 300 (mg/dl) Età 60-69 Età 50-59 180 160 140 120 180 160 140 120 Età 50-59 Età 40-49 180 160 140 120 180 160 140 120 Età 40-49 Livello di rischio MCV a 10 anni <5% 5-10% 10-15% 15-20% 20-30% >30%

CUORE vs SCORE Fattori di sesso età CUORE rischio: di rischio colesterolemia PAS diabete abitudine al fumo Fattori di sesso età SCORE rischio: di rischio colesterolemia PAS abitudine al fumo

CUORE vs SCORE End-point: CUORE eventi coronarici fatali e non fatali eventi cerebrovascolari maggiori (ictus emorragico o ischemico fatale e non fatale e interventi di rivascolarizzazione) interventi di rivascolarizzazione coronarica e carotidea morte improvvisa SCORE End-point: eventi cardiovascolari fatali dovuti ad aterosclerosi malattia ischemica cardiaca morte improvvisa

Ictus e prevenzione primaria Per garantire una maggiore protezione dal rischio di ictus nel paziente iperteso è importante seguire tre strategie: maggior riduzione dei valori pressori,, in quanto la pressione arteriosa risulta la componente più importante di rischio a tutte le età associazione della terapia antipertensiva con terapie attive nei confronti di altre componenti del rischio cardiovascolare globale, in primis la terapia ipolipidemizzante impiego di farmaci con proprietà protettive dirette sul circolo e/o tessuto cerebrale aggiuntive agli effetti legati alla riduzione dei valori pressori

NCEP ATP III Obiettivi terapeutici nei pazienti a rischio Categorie di rischio, target di C-LDL Goals Categoria di rischio Target di C-LDL (mg/dl) CHD ed equivalenti di rischio di CHD# <100 (rischio a 10 anni >20%) 2 fattori di rischio <130 (rischio a 10 anni 20%) 0-1 fattori di rischio* <160 CHD = malattia coronarica presente # Diabete mellito, arteriopatia periferica, malattia cerebrovascolare * Quasi tutti i pazienti con 0-1 fattori di rischio hanno un rischio CAD a 10 anni <10% Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, JAMA 2001; 285:2486-2497

Trattamento delle dislipidemie: lower is better?

Cosa ci hanno insegnato i grandi trials con statine: Importanza della scelta del paziente da trattare: il concetto del RCVG Quanto trattare: The lower the better? Che relazione esiste tra calo della colesterolemia e riduzione degli eventi coronarici? Qual è la rilevanza pratica degli effetti pleiotropici?

Le statine riducono il Rischio Relativo degli eventi vascolari in misura approssimativamente costante

Il determinante reale di efficacia del trattamento con questi farmaci, quindi, è il valore del rischio assoluto del paziente trattato

Incidenza dell end end point primario e colesterolo LDL on trial nel braccio di trattamento aggressivo di Prove-IT Rapporto di rischio Colesterolemia LDL raggiunta (mg/dl) >80-100 >60-80 >40-60 40 0 1 2 Riferimento 0,80 (0,59-1,07) 0,67 (0,50 0,92) 0,61 (0,40 0,91) Rapporto di rischio dell end end point primario per livelli di colesterolemia LDL raggiunti con il trattamento tra 80 e 100 mg/dl (aggiustato per età,, sesso, valori basali di colesterolemia LDL, diabete mellito e pregresso IMA) Wiviott SD et al, JACC 2005;46:1411-1416 1416

Frequenza di eventi maggiori (%) 40 35 30 25 20 15 10 Lo studio HPS: eventi CV maggiori in due gruppi con differente valore basale di colesterolemia LDL Gruppo B LDL-c <115 mg/dl Gruppo A LDL-c 135 mg/dl 40 60 80 100 120 140 160 Colesterolemia LDL (mg/dl) durante lo studio P= placebo; T=trattamento T P T Poli A et al., Lancet 2003;361:528 P

In conclusione almeno per adesso Il paziente ad alto rischio CV globale è il candidato ottimale al trattamento The lower sembra essere effettivamente the better Ogni calo dell 1% della colesterolemia riduce dell 1% il rischio di eventi coronarici La rilevanza clinica degli effetti pleiotropici delle statine è,, nella migliore delle ipotesi, incerta

NCEP ATP III: I nuovi target per il colesterolo LDL (modificazioni proposte 2005) NCEP ATP III, JAMA 2001 Coronaropatia e equivalenti di rischio: 100 mg/dl Rischio CV globale (Fram.) 10-20% 20%: : <130 mg/dl Rischio CV globale (Fram.) <10%: <160 mg/dl NCEP ATP III 2005 rev. Opzioni terapeutiche da considerare Coronaropatia e equivalenti di rischio: <70 mg/dl Rischio CV globale (Fram.) 10-20% 20%: : <100 mg/dl Rischio CV globale (Fram.) <10%: <160 mg/dl NCEP = National Cholesterol Education Program; ATP = Adult Treatment Panel; TC = total cholesterol Wood D et al.,atherosclerosis 1998;140:199-270 NCEP ATP III JAMA 2001;285:2486-2497 Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239 Grundy SM et al. Circulation 2005;112:2735-2752

Studi con statine in prevenzione secondaria: riduzione eventi e colesterolo Eventi coronarici (%) 30 25 20 15 10 5 y = 0,1629x 4,6776 R 2 = 0,9029 p = 0,0001 PROVET-IT-AT LDL on trial HPS-S CARE-S PROVET-IT-PR 4S-S LIPID-S HPS-P CARE-P LIPID-P 4S-P Gli eventi sembrano azzerarsi per un colesterolo LDL di 30 mg/dl 0 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 Colesterolo LDL (mg/dl) O Keefe et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-2146

Bilancia Costo/ Efficacia Costo Efficacia Risorse consumate Risultati ottenuti + Valore -

Cause di morte in Italia nel 2005 45 41 Frequenza (%) 40 35 30 25 20 15 10 5 31 7 6 5 4 3 3 0 Malattie cardio circolatorie Tumori Altre cause Malattie Cause apparato accidentali respiratorio e violente Malattie Apparato digerente Diabete mellito Malattie del sistema nervoso Annuario Statistico Italiano ISTAT, 2006

Costi della malattie cardiovascolari in Italia: Studio CHECK Costo medio totale al mese ( ) nei diversi sottogruppi di coronaropatici e nei controlli 800 700 600 500 400 + 556,8 +432% 685,7 300 200 310,1 287,9 320,0 100 128,9 0 Controlli (n=197) Anginosi (n=70) Infartuati (n=47) Rivascolarizzati (n=5) Associazione di più eventi (n=75) Catapano AL et al. 8 th ISPOR European Congress, 2005

Studio CHECK: I risultati principali Mediamente il paziente coronaropatico (sia esso anginoso, infartuato, rivascolarizzato o con più eventi) costa al SSN circa 400 /mese, rispetto ai 130 /mese per il controllo, con una differenza altamente significativa di circa 270 /mese (+200%)

Costi del paziente diabetico Euro 3.500 3.000 Costo (Euro) 2.500 2.000 1.500 1.000 500 0 Soggetto diabetico senza complicanze Soggetto diabetico con una complicanza Soggetto diabetico con due o più complicanze Morsanutto A et al. J Diabetes Complications, 2006;20:163-169

Trattare tutti i pazienti ad alto rischio cardiovascolare secondo la nota 13 Prevenzione primaria Pazienti con ipercolesterolemia familiare Pazienti ad alto rischio cardiovascolare (rischio >20%) (calcolo secondo le carte ISS) Coronaropatia Prevenzione secondaria Ictus Arteriopatia obliterante periferica Diabete Altri pazienti ad alto rischio cv Insufficienza renale cronica Nota 13, in vigore dal 25/01/07

Conclusioni E costo-efficace trattare le malattie cardiovascolari in modo appropriato La valutazione economica di una terapia ipolipemizzante dovrebbe basarsi sul costo per paziente portato a target di colesterolemia LDL Il controllo economicamente efficiente dell ipercolesterolemia non comporta solo un risparmio in termini di spesa farmaceutica, ma anche una riduzione del rischio di eventi cardiovascolari