Nuovi Anticoagulanti Orali

Nuovi Anticoagulanti Orali DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN (PRADAXA) (XARELTO) (EQUILIS) Meccanismo d azione Inibitore diretto Inibitore diretto Inibitore diretto F II (trombina) F Xa F Xa Via di somministrazione Orale (bid) Orale (qd) Orale (bid) Biodisponibilità 6.5% 80% 50% Emivita 14-17 h 7-11 h 12 h T-max 0.5-2 h 2-4 h 3 h Clearance renale 85% 30% 27% Interazioni alimentari no no no Interazioni farmacologiche Inibitori P-pg Inibitori CYP3A4 Induttori CYP3A4 Inibitori CYP3A4 Induttori CYP3A4 Induttori P-pg Inibitori P-pg Inibitori P-pg Indicazioni approvate FANV FANV, TEV acuto per rimborsabilità SSN Prevenzione recidiva

Anticoagulanti vecchi Iniziazione TF + VIIa Propagazione DICUMAROLICI IX IXa + VIII X Xa + V Fibrino formazione Protrombina Trombina Fibrina

e nuovi Iniziazione TF + VIIa Propagazione IX IXa + VIII Fibrino formazione X Xa + V Protrombina Trombina Fibrina Dabigatran (Pradaxa)

e nuovi Iniziazione Propagazione IX IXa + VIII TF + VIIa X Xa + V Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Fibrino formazione Protrombina Trombina Fibrina

NAO: vantaggi Non richiesto monitoraggio di laboratorio Dose fissa, risposta prevedibile Poche interferenze farmacologiche, non interferenza con la dieta Superiorità vs warfarin nella prevenzione dell ictus ed embolia sistemica nella FANV per Dabigatran 150 mg bid e Apixaban 2.5 mg bid Minore incidenza di EIC

FIBRILLAZIONE ATRIALE

Confronto fra studi pubblicati sui Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) nella FANV Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Meccanismo d azione Anti-IIa Anti-Xa Anti-Xa Pazienti inclusi 18113 14264 18201 Età media 71 73 70 Dosaggio 110 mg x2/die 150 mg x2/die 20 mg/die 5 mg x2 /die CHADS 2 score <2 CHADS 2 score =2 CHADS 2 score > 2 32.6% 34.7% 32.7% 32.2% 35.2% 32.6% 0 13% 87% 34% 35.8% 30.2% EFFICACIA (endpoint prinario composito) 1.53%/anno P<0.001 per NON INFERIORITA vs warfarin 1.11%/anno P<0.001 per superiorità vs warfarin 2.1%/anno (ITT) P<0.001 per NON INFERIORITA vs warfarin 1.27%/anno (ITT) P=0.01 per superiorità vs warfarin MORTALITA 3.75% P=0.13 vs warfarin 3.64% P=0.051 vs warfarin 1.9% P=NS vs warfarin 3.52% P=0.047 vs warfarin EMORRAGIE MAGGIORI 2.71%/anno P=0.003 vs warfarin 3.11%/anno P=0.31 vs warfarin 3.6%/anno P=0.58 vs warfarin 2.13%/anno P<0.001 vs warfarin EMORRAGIE INTRACRANICHE 0.23%/anno P<0.001 vs warfarin 0.30%/anno P<0.001 vs warfarin 0.5%/anno P=0.02 vs warfarin 0.33%/anno P<0.001 vs warfarin

CHA 2 DS 2 VASc score for stroke risk in atrial fibrillation Congestive Heart Failure 1 Hypertension 1 Age 75 years 2 Diabetes mellitus 1 Stroke /TIA/TE 2 Vascular disease (previous MI, PAD 1 or aortic plaque) Age between 65 and 74 years 1 S Female 1

CHAD score and risk of stroke

Ipertensione (sistolica 160mmHg) 1 Alterazioni della funzione renale 1 Alterazioni della funzione epatica 1 Età 65 anni 1 Pregresso Ictus 1 Emorragia 1 Labile INR 1 Assunzione di altri farmaci 1 L'assunzione di alcool 1

NAO : quale paziente?

Criteri: AIFA

Criteri: Regione Emilia Romagna Pz naive Pz trattati solo con ASA Difficoltà logistico organizzative Condizioni cliniche che rendono gravosa o non accettabile la terapia con AVK Ad alto rischio di interazioni farmacologiche con gli AVK Pregressa emorragia intracranica FA di nuova diagnosi da sottoporre a cardioversione elettrica

3

Criteri: Regione Emilia Romagna Pz già in AVK Paz con TTR < 70% 60 % negli ultimi 6 mesi Paz con pregressa emorragia maggiore in corso di INR sovra terapeutico Necessità di dosi di AVK < 8.25 mg/set per Warfarin e di 6 mg/set per Acenocumarolo Pregressa emorragia intracranica Difficoltà logistico organizzative

Rischio relativo di stroke in relazione al controllo INR (% tempo in range) Totale CHA 2 DS 2 VASc 1 CHA 2 DS 2 VASc 2 No antitrombotici 1 (Ref) 1 (Ref) 1 (Ref) < 30% 3.08 3.07 2.74 31-40% 1.65 1.65 1.56 41-50% 1.36 1.35 1.24 51-60% 1.08 1.09 1.00 61-70% 0.67 0.65 0.60 >70% 0.68 0.67 0.62

NAO : indicazione e dosaggi

Rivaroxaban Trattamento della Trombosi Venosa Profonda e prevenzione delle recidive di eventi tromboembolici 15 mg BID per 21 gg + 20 mg OD Prevenzione dell ictus e dell embolia sistemica non SNC in pazienti con FA non valvolare 20 mg OD

Rivaroxaban nel paziente con Insufficienza Renale Indicazione IR lieve (CrCl 50 80 ml/min) IR moderata (CrCl 30 49 ml/min) Prevenzione dell ictus in pazienti con FANV Trattamento della TVP e prevenzione delle recidive di TEV 20 mg OD 15 mg OD 15 mg BID per 21 gg + 20 mg OD 15 mg BID per 21 gg + 20 mg OD* NB: riduzione a 15 mg OD solo se il rischio di sanguinamento supera il rischio trombotico IR grave (CrCl 30 15ml/min): USO con CAUTELA Rivaroxaban è controindicato se ClCr < 15 ml/min

Prevenzione dell ictus e dell embolia sistemica non SNC in pazienti con FA non valvolare Clearance della creatinina >50 ml /min 150mg x 2 30 50 ml / min 110 mg x 2 < 30 ml/ min non indicato

Età > 80 aa 110 mg x 2 Pz in terapia con verapamil Età 75 80 aa 150 mg x 2 o Insufficienza renale moderata 110 mg x 2 Gastrite, esofagite o reflusso GE (rapporto R/B) Alto rischio emorragico Peso corporeo < 50 kg

Il tromboembolismo venoso

Confronto fra studi pubblicati sui Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) per la TERAPIA DEL TEV ACUTO STUDIO Dabigatran Rivaroxaban Apixaban RECOVER (NEJM 2009) EINSTEIN-DVT (NEJM 2010) EINSTEIN-PE (NEJM 2012) AM PLIFY (NEJM 2013) Pazienti inclusi 2564 3449 4832 5395 Paz. neoplastici 5% 6.8% 4.7% 2.5% Età media 56 57 58 57 TRATTAMENTO EBPM x almeno 5 gg D 150 mg x2/die AVK 15 mg x 2 per 3 sett, poi 20 mg/die EBPM+ AVK 15 mg x 2 per 3 sett, poi 20 mg/die EBPM+ AVK 10 mg x 2 per 7 gg, poi 5 mg x2 EBPM+ AVK TTR 60% 57.7% 62.7% 61% Durata 6 mesi 3,6,12 mesi 3,6,12 mesi 6 mesi 10 END POINT PRIMARIO TEV ricorrente / morte da TEV 2.4% HR 1.1 vs AVK TEV ricorrente 2.1% HR 0.68 vs AVK TEV ricorrente 2.1% HR 1.12 vs AVK TEV ricorrente / morte da TEV 2.3% HR 0.84 vs AVK EMORRAGIE MAGGIORI 1.6% HR 0.82 vs AVK 0.8% HR 0.61 vs AVK 0.8% HR 0.61 vs AVK 0.6% HR 0.31 vs AVK EMORRAGIE MAGGIORI + RILEVANTI 5.6% HR 0.71 vs AVK 8.1% HR 0.71 vs AVK 10.3% HR 0.9 vs AVK 4.3% HR 0.44 vs AVK

STUDIO Confronto fra studi pubblicati sui Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) per la TERAPIA PROLUNGATA DEL TEV REMEDY (NEJM 2009) Dabigatran Rivaroxaban Apixaban RESONATE (NEJM 2009) EINSTEIN-DVT (NEJM 2010) AM PLIFY-EXT (NEJM 2013) Pazienti inclusi 2866 1353 1196 2486 Paz. neoplastici 4% - 5% 1.8% Età media 55 56 58 57 TRATTAMENTO 3-12 mesi D o AVK, poi DABI 150 mg x2/die AVK 3-12 mesi D o AVK, poi DABI 150 mg x2/die PLACEBO 6-12 mesi R o AVK, poi RIVA 20 mg/die 6-12 mesi A o AVK,poi APIXA 2.5 mg x 2 o APIXA 5 mgx2 PLACEBO TTR 65.3% - - - Durata 473 gg 165 gg 264 gg 1 ANNO END POINT PRIMARIO TEV ricorrente / morte da TEV 1.8% HR 1.44 vs AVK TEV ricorrente / morte da TEV 0.4% HR 0.08 vs PLACEBO TEV ricorrente 1.3% HR 0.18 vs PLACEBO TEV ricorrente 1.7% HR 0.19 (2.5 mg x2) vs PLACEBO EMORRAGIE MAGGIORI 0.9% HR 0.52 vs AVK 0.3% NV 0.7% NV 0.2% HR 0.49 (2.5 mg x2) vs PLACEBO EMORRAGIE MAGGIORI + RILEVANTI 5.6% HR 0.54 vs AVK 5.3% HR 2.9 vs PLACEBO 6% HR 5.19 vs PLACEBO 3.2% HR 1.2 vs PLACEBO

Controindicazioni all uso Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti Emorragie clinicamente significative in atto Lesioni/ulcerazioni gastrica/presenza di neoplasie maligne/recenti emorragie o traumatismi Trattamento concomitante con altri agenti anticoagulanti Patologieepaticheassociateacoagulopatieerischio emorragico significativo (pz cirrotici Child pugh B e C) Gravidanza e allattamento

NAO: svantaggi Mancanza di test di laboratorio per valutarne l effetto anticoagulante Mancanza di antidoto Non disponibili dati sull uso di terapia sostitutiva Non verificabile l aderenza al trattamento

Prima di iniziare Pt, a Ptt, Emocromo con conta piastrine Funzionalità epatica Funzionalità renale: creatinina, calcolare clearance della creatinina CCr (140 età) x peso 72 X SCr X (0.85 SE DONNA)

Paz con insufficienza renale o epatica Assunzione di farmaci che possono potenziare 0 ridurre l effetto dei NAO Paz obesi o sottopeso Paz anziani

Presenza di eventi avversi (emorragia o trombosi) Chirurgia o manovre invasive Sovradosaggio

A valle: 12 ore dopo l assunzione se qd 24 ore dopo l assunzione se bid A picco : 2 ore dopo l ingestione

Tempo di Protrombina (PT) non INR Vantaggi: Semplice, rapido e poco costoso Eseguito in tutti i laboratori Svantaggi : Reagente dipendente Poco sensibile (50 60 ng/ml) Alterato per altre cause

PT prolongations are adequate to detect rivaroxaban activity within the range of concentrations observed in treated patients. On average, PT is prolonged 1.5 times the baseline value at 215 ng/ml rivaroxaban (ie, the plasma concentration observed in patients taking 20 mg once daily). Hence, prolongations are greater in patients who have received an overdose of the drug.

There is a linear concentration response relationship between PT and rivaroxaban concentration, but there is marked variability between PT reagents, with an up to threefold difference between them. A normal PT ratio with most reagents excludes a therapeutic intensity of anticoagulation caused by rivaroxaban Although some degree of anticoagulation cannot be excluded by a normal PT, the intensity could be regarded as no more than that achieved with a prophylactic dose of low molecular weight heparin.

Attività anti Xa (test cromogenici) Vantaggi: Sensibile (< 10 ng/ml), preciso e rapido Risultati in ng/ml Svantaggi: Eseguito solo in laboratori specialistici Costoso

Tempo di tromboplastina parziale attivato (aptt) Vantaggi: Semplice, rapido e poco costoso Eseguito in tutti i laboratori Svantaggi : Reagente dipendente Poco sensibile Alterato per altre cause

APTT prolongation in response to 175 ng/ml dabigatran amounts to 1.7 times the baseline value but is not linearly related to the concentration.

Above 100 ng/ ml of dabigatran, the APTT is invariably prolonged. APTT results are influenced by coagulometers and reagents, and APTT results need to be interpreted with caution, as there is variable sensitivity. However, a normal APTT ratio is likely to exclude a therapeutic intensity of anticoagulation caused by dabigatran. Although a degree of anticoagulation caused by dabigatran cannot be excluded by a normal APTT, the intensity might be regarded as no more than that achieved with a prophylactic dose of low molecular weight heparin.

Tempo di trombina diluito (dtt) Vantaggi: Semplice, rapido e poco costoso Sensibile Poche interferenze Risultati in ng/ml Svantaggi: Solo un test commerciale Eseguito solo in laboratori specialistici Costoso

Dabigatran: nostri risultati Dosaggio T a valle T a picco aptt 45,6 77 89,8 107,5 110 mg x2 14,6 140,3 50,29 138,65 110 mg x 2 339 2,57

Attività anti IIa Vantaggi: Sensibile e rapido Risultati in ng/ml Svantaggi: Eseguito solo in laboratori specialistici Costoso

Difficoltà d interpretazione dei test Test specifici eseguiti dopo 15 30 gg di assunzione potrebbero essere utili in caso di emergenza per ragionare sul livello di anticoagulazione del paz. Indispensabile in emergenza conoscere il tipo di farmaco e l orario dell ultima dose assunta

Emorragie maggiori: quale terapia D 110 D 150 W Pz con EMG 342 399 421 Pz trattati GRC 194 245 210 Pz trattati con PLT 13 28 20 Pz trattati crioprecipitati 3 5 7 Pz trattati PFC 61 82 127 Pz trattati con vit k 29 41 115 Pz trattati con CCP 3 2 5 Pz trattati con FVIIr 1 7 3 Modificato A. Majeed et altri Circulation 2013