Emicrania e Malattie Vascolari Barolo - sabato 27 Settembre 2014. Dr.ssa E. Corba - Dr. A. Dellavalle Div. Di Cardiologia Osp.

Emicrania e Malattie Vascolari Barolo - sabato 27 Settembre 2014 Dr.ssa E. Corba - Dr. A. Dellavalle Div. Di Cardiologia Osp. di ALBA

Anatomia del Forame Ovale Pervio (PFO) right atrium patent foramen septum secundum } ostium secundum foramen ovale { septum primum left atrium

Crista intervenienes Valvola Tebesio Valvola Eustachio

PFO-Channel Length, 2-10mm Size, 2mm-2cm Septum secundum Thickness 3-12 mm Septum primum Variable redundancy of tissue

Diagnosi di PFO Ecografia Transtoracica con eco-contrasto, base e Valsalva Ecografia Transesofagea con eco-contrasto, base e Valsalva shunt dx-sin nei primi tre cicli cardiaci: * lieve: 1-5 bolle * moderato: 6-25 bolle * grave: > 25 bolle Doppler transcranico (meno specifico per la diagnosi di PFO per possibili shunt dx-sin da fistole a- v del circolo polmonare) Eco-doppler venoso arti inferiori, venogramma pelvico RMN

Eco-contrasto TT con Valsalva Eco-contrasto TT di base

Fisiologia del PFO Permette lo shunt dxsin Trombi => Emboli settici => Bolle d aria Desossiemoglobina Agenti vaso-attivi (serotonina) Embolia periferica Stroke criptogenetico Ascessi metastatici (cervello)

Concetto: embolia paradossa! Definizione: passaggio di materiale embolico proveniente dal circolo venoso sistemico e/o dalle sezioni cardiache destre alla circolazione sistemica bypassando l azione di filtro svolta dal circolo polmonare Patologie: 1. TIA - Deficit Transitori 2. Ictus criptogenetici (1 su 3) 3. Embolie arteriose periferiche

Embolia paradossa

Stroke da Embolia Paradossa CCT MR-Angio Courtesy of: Paul H. Kramer, Kansas City; MO

Ictus embolico: dati da HSR Milano Neuroimaging: dd difficile con origine carotidea Topografia: 1. Territorio vascolare singolo e multiplo (+ tipico), spesso posteriori 2. Territori di confine tra le art. cerebrali (se bilaterali da encefalopatia anossica, se monolaterali origine embolica) 3. Lesioni diffuse (non ictus lacunari: lesione ischemica < 1,0 cm) Caratteristiche: 1. Lesioni raramente emorragiche Evoluzione: 1. Spesso buon recupero Clinica: 85% degli ictus sono ischemici e il 20% degli ictus ischemici sono embolici, diagnosi di certezza in 3-5% 1. < 55 anni 2. assenza malattia aterosclerotica aorta-tsa (Ecocardio, Eco-TSA) 3. assenza dissezione art. vertebrali (Angio-RMN) 3. assenza cardiopatia embolica (Anamnesi - Ecocardio TT/TE Holter) 4. Assenza difetti screening emocoagulativo (Protocollo)

Alterazioni della coagulazione Deficit R Preval. Terapia APC Resistance (FV G1691A mut) Aa = 5 x AA = 80 x 5-7 % ASA TAO PT G20210A mut 2-4 % TAO Deficit Prot.C Deficit Prot.S (V. Zoster) Deficit AT III 0.1-0.5 % 0.7 % TAO Ab Anti-Cardiolipina (IgG e IgM) - anti-b2-glicoproteina 1 TAO

Studi clinici sul PFO Prevalenza del PFO in studi autoptici Prevalenza di PFO in pazienti con Ictus Ischemico Età < 55 anni Prevalenza di PFO in pazienti con Ictus Ischemico Età > 55 anni Q J Med. 1930 (1100 autopsie) Mayo Clin Proc (965 autopsie) Criptogenetico Altro Criptogenetico Altro 29% 27% 46% 11% 21% 15%

Incidenza di PFO nei controlli ed in pazienti con Stroke criptogenetico Septum secundum Septum primum In Stroke non critpogenetici = 9-27 % In Stroke criptogenetico = 44-46 % Sievert H. Eur Heart J. 2004;25:361-362

Incidenza di Aneurisma Setto IA Gruppo di controllo sano: = 0.2-4% RA Pazienti con < 55 aa e Stroke criptogenentico = 4-15% Sievert H, Meier B, Homma S.

Valvola di Eustachio e PFO

Fattori anatomo-funzionali al TEE associati ad un PFO con > rischio di embolia paradossa Aneurisma del setto interatriale* Iperplasia della valvola di Eustachio* Iperplasia della rete di Chiari** Shunt dx-sin > 25 b nei primi 3 cicli card*** PFO > 4 mm (gaping diameter)*** Iperplasia valvola di Tebesio Ipermobilità del septum primum Prolasso della valvola mitralica * Homma S. JACC 2003;42:1066-72 ** Shneider B. JACC 1995;26:203-10 *** Kerut EK. JACC 2001;38:613-23

Mas JL. NEJM Dic 2001 Arruolamento entro 3 mesi da Ictus ischemico Criptogenetico > 18 e < 55 anni 30 Neurologie in Francia Ter.: ASA 300 mg F-up medio 38 mesi Esclusi: - ictus lacunari - malattia aorta-tsa - cardiopatia embolica - coagulopatia

F-up 4 anni: % TIA/stroke in: * No PFO: 6.2% * PFO: 5.6% * ASI: 0 * PFO con ASI: 19.2% Mas JL. NEJM Dic 2001

Protocollo indagini per ictus criptogenetico 2. PT-INR, PTT, ATIII Proteine C e S coagulative (eventuali Ab-anti-Prot. S) APC Resistance, se positiva, Mutazione F V di Leiden (G1691A) Mutazione F II (PR G20210A) Anticorpi anti-cardiolipina IgG e IgM (APS) Anticorpi anti-b2-glicoproteina Anticoagulante Lupus-Like (LAC) Anticorpi antinucleo (ANA) e quindi, se +, anti-ds-dna Anticorpi anti-citoplasma-neutrofili (ANCA) Mutazione MTHFR se omocisteinemia > 15 umol/l

PICSS Investigators. Circulation 2002;105:2625-31. PFO in Cryptogenic Stroke Study Table 3. Two-Year Rates of Recurrent Stroke or Death * in Patients With and Without PFO Assigned to Warfarin or Aspirin Warfarin Aspirin Hazard Ratio (95% CI) P Entire PICSS cohort With PFO (n=203) 16.5% (n=97) 13.2% (n=106) 1.29 (0.63 2.64) 0.49 No PFO (n=398) 13.4% (n=195) 17.4% (n=203) 0.80 (0.49 1.33) 0.40 Cryptogenic cohort With PFO (n=98) 9.5% (n=42) 17.9% (n=56) 0.52 (0.16 1.67) 0.28 No PFO (n=152) 8.3% (n=72) 16.3% (n=80) 0.50 (0.19 1.31) 0.16 *From Kaplan-Meier curves.

Linee Guida SPREAD - Gennaio 2010 Raccomandazione 12.13 b Grado D Nei casi di ictus o TIA e FOP associato ad ASI e primo evento; FOP isolato e TVP o diatesi trombofilica; FOP isolato, con shunt di grosse dimensioni, e multipli eventi ischemici; ** dopo avere escluso altre eziologie è indicato scegliere, sulla base del rapporto tra rischi benefici, tra terapia anticoagulante (INR 2 3) e la chiusura transcatetere.

Linee Guida SPREAD - Gennaio 2010 Raccomandazione 12.13 c Grado D Nei casi di ictus o TIA e FOP associato ad ASI al primo evento ma con TVP o diatesi trombofilica e controindicazioni alla TAO; FOP con sintomatologia recidivante nonostante TAO; dopo avere escluso altre eziologie è indicata la chiusura transcatetere e, in caso di fallimento, la chiusura chirurgica.

Fisiologia del PFO Permette lo shunt dx-sin Trombi Emboli settici Bolle d aria Desossiemoglobina Agenti vaso-attivi => (serotonina) Emicrania?

Prevalenza del PFO in p con emicrania Casistica N p PFO + PFO + PFO + p / MA + / MA - / Ctr Anzola GP. 201 54/113 12/53 5/25 0.002 Neurology 1999;52:1622 (48%) (23%) (20%) Donitrz I. 187 33/62 15/60 16/65 <0.05 Neurol Neurochir Pol 2004;38:89 (53%) (25%) (25%)

Chiusura PFO e beneficio su emicrania Studio retrospettivo. Anzola GP. Stroke 2006;37:430 23 pazienti 27 pazienti 27 pazienti

Prevalenza degli shunt dx-sin in p con emicrania MIST Trial. Dowson A. Circulation 2008;117:1397. N. Pazienti % Pazienti N. Pazienti 432 100 Difetto Interatriale 3 0.7 PFO con shunt moderatoimportante Altri shunt (maggior parte polmonari) 163 37.7 94 21.8

MIST Trial. Circulation 2008;117:1397.

Fisiologia del PFO Permette lo shunt dx-sin Trombi Emboli settici Bolle d aria => Desossiemoglobina Agenti vaso-attivi (serotonina) Lesioni ischemiche cerebrali multiple (divers)

Risk of decompression illness among 230 divers in relation to the presence and size of patent foramen ovale. Sandra Rea Torti, et al. Department of Cardiology, University Hospital, CH-3010 Bern, Switzerland Eur Heart J 2004; 25:1014

Fisiologia del PFO Permette lo shunt dx-sin Trombi Emboli settici Bolle d aria Desossiemoglobina => Agenti vaso-attivi (serotonina) Desaturazione sistemica

Diagnosi sospetta: s. platipnea-ortodeossia, ma non tipica ipossia clino-ortostatismo, come procedere? * 12/2004 Eco TE: ASA con base 23 mm ed escursione 11 mm, shunt < 6 bolle di base, > 25 bolle con Valsalva; DTC conferma * 01/2005 Cateterismo cardiaco dx-sin: - PW: m = 5 mmhg SatHb Asin 91% - PA: 24/7, m = 13 VP Sup Dx 94% - VDx: 24 / 0-6 VP Sup Sin 98% - Ao: 120/60 m = 80 VP seg inf ling 74% - Diff p Asin-Dx = 2 (96% dopo FiO2 0,5) * aorta lievemente ectasica (37 mm dopo la giunzione sino-tubulare), allungata

05/05: Chiusura PFO Amplatzer Cribriform 25 mm.

S. Platipnea-ortodeoxia: Platipnea = dispnea indotta dall ortostatismo Ortodeossia = ipossiemia indotta dall ortostatismo Descritta da Burchell et al. nel 1949, pochi casi descritti in letteratura Tipicamente associata a patologia setto interatriale con: 1. Dilatazione aorta ascendente allineamento IVC-AS 2. Pneumonectomia (lobectomia sin) Tipicamente associata a shunt dx-sin polmonare con: 1. Enfisema bolloso 2. Fibrosi polmonare V/Q mismatch in ortostatismo 3. Carcinoma broncogeno 4. FAV polmonare 5. Embolia polmonare pregressa

Eziologia: 1. Shunt Intracardiaco 2. Shunt Polmonare Vascolare 3. Shunt Polmonare Parenchimale Diagnosi specifica: TEE con tilt table RMN toracica

PFO e ricorrenza annuale di eventi ischemici cerebrali N paz. Età media F-up medio Inc. / anno TIA/ictus Inc./ anno in PFO Inc./anno PFO + ASA Bogousslavsky. Neurology 1996 (Lausanne Study) Mas JL. NEJM 2001 De Castro S. Stroke 2000 Homma S. Circulation 2003 (PICCS Investigators)** 140 età m = 44 277 età m = 40 74 età m = 53 203 età m = 58 36 m 3.8 % 38 m 1.4 % 4.8 % 31 m 2.4 % 1.4 % 4.2 % * 24 m 7,4% ictus e morte * Fatt. anat. Rischio: shunt dx-sin di base + patologica mobilità del SIA ** 630 pazienti arruolati nello studio WARSS (tot 2206 p; NEJM 2001)

Ricorrenza di TIA/Stroke. F-up medio 38 mesi. JL Mas et al. NEJM 2001;345:1740-6 Normali N=304 PFO N=216 ASI N=10 PFO-ASI N=51 Stroke 4.2% 2.3% 0% 15.2% Stroke o TIA 6.2% 5.6% 0% 19.2% Rischio annuale 1.5% 1.4% 0% 4.8%

CLOSURE I. The CLOSURE I trial compare the effectiveness (in terms of preventing stroke or TIA recurrence) of permanent PFO closure with the STARFlex septal repair implant against conventional medications in 900 patients. It is designed to determine which form of care is superior. The medical therapy arm will receive standard medication (warfarin, aspirin, or both) for 24 months. The device arm will have their PFO permanently closed using the STARFlex septal repair implant. They will be required to take clopidogrel (Plavix) for 6 months and aspirin for 24 months after closure. Conclusion: there was no significant benefit associated with closure of PFO in adult who had a cryptogenic ischemic stroke. However,closure was superior to medical therapy alone in the prespecified per-protocol and as treated-analyses,, whit a low rate of associated risks

Amplatzer TM PFO-Occluder Wires: Nitinol Fabric: Dacron-Polyester

RESPECT Closure of Patent Foramen Ovale versus Medical Therapy after Cryptogenic Stroke : There are no significant benefit associated whit closure of PFO in adults who had had a criptogeni ischemic stroke However closure was superior to medical therapy alone in pre-specified per-protocol and as- treated analyses,whit a low rate of associated risks. Subgroupanalyses suggested effect in favor of closure in subgroup: precsence of an atrila septal aneurism and substanzial shunt size

CARDIA PFO-Star TM Animal Experiments (Lambs) LA RA 7 days after implantation 53 days after implantation 137 days after implantation

PFO devices Other Helex device Amplatzer PFO occluder Starflex CardioSeal Cardia PFO device

Protocollo per ricoveri pazienti con PFO/DIA ASA + clopidogrel come per PTCA Ricovero h 14 merc Intervento mattino giov, sedazione se DIA per TEE, ICE per PFO In Cardiologia con telemetria Mobilizzazione dopo 12 ore Dimissione mattino ven previo: * ECG * Rx Torace * Ecocontrasto TT Ematochimici urgenti + Dib e Che al ricovero ECG Rx torace se < 3 mesi Richiesta e consenso Ematoch. di routine il giov mattina Cefuroxima f 1 gr x 2 i.v. dal merc fino a dimissione (4 f tot.) Profilassi per endocardite batterica per 12 mesi ASA per 12 mesi, clopidogrel per 2 mesi

Prevenzione primaria e secondaria Ictus criptogenico e FOP ACCP 2012 - In pazienti con PFO/ASIA asintomatici suggeriamo di evitare terapia antitrombotica (Grado 2C) - In pazienti con Stroke Criptogenico e FOP/ASIA raccomandiamo ASA (50-100 mg/d) rispetto a nessuna terapia (Grado 1A)

Prevenzione primaria e secondaria Ictus criptogenico e FOP AHA/ASA 2010 - In pazienti con stroke ischemico o TIA e FOP è ragionevole considerare terapia antiaggregante (Classe IIa, Livello di Evidenza B) - Dati insufficienti per stabilire se TAO è equivalente o superiore ad ASA in prevenzione secondaria di Stroke in pazienti con FOP (Classe IIb; Livello di Evidenza B) - Dati insufficienti per fornire raccomandazioni a riguardo della chiusura di FOP in pz con Stroke e FOP (Classe IIb; Livello di Evidenza C)

Prevenzione primaria e secondaria Ictus criptogenico e FOP ACCP 2012 -In pazienti con Stroke Criptogenico e FOP/ASIA che sperimentano eventi ricorrenti nonostante ASA, suggeriamo trattamento con TAO (INR 2.0-3.0) e di considerare chiusura percutanea rispetto a sola ASA (Grado 2C) - In pazienti con Stroke Criptogenico e FOP con evidenza di TVP raccomandiamo TAO per 3 mesi (INR 2.0-3.0) (Grado 1B) e di considerare chiusura percutanea rispetto a non praticare TAO o ASA (Grado 2C)

CONCLUSIONI Quando inviare PFO per chiusura percutanea? 1. Paziente < 55 anni con stroke documentato (RMN +) o TIA recidivanti 2. Paziente con > 55 anni solo se stretta indicazione clinica 3. Paziente con emicrania refrattaria alla migliore terapia 4. Divers professionisti o con numerose immersioni e RMN +++ e PFO con: * ASI * associata valvola di Eustachio ridondante (??) o PFO: * largo (> 4 mm), * con shunt importante (> 25 bolle entro i primi 3 cicli) già di base Grazie.