GENETICA DEL CANCRO
CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE GENETICHE CROMOSOMICHE MALATTIE MONOGENICHE GENETICHE MULTIFATTORIALI MITOCONDRIALI
MALATTIE MULTIFATTORIALI Incidenza Tumori 1/4 Diabete (tipi I o II) 1/10 Cardiopatie congenite 1/110 Labio-palatoschisi 1/1.000 Difetti del tubo neurale (in Italia) 1/1.000 Espressione fenotipica: effetto di molti geni + fattori ambientali
Il termine cancro è stato utilizzato per la prima volta da Ippocrate, un medico greco vissuto intorno al 400 a. C. Ippocrate intravide una certa somiglianza tra l aspetto di alcuni tumori del seno e un granchio (karkinos in greco, cancer in latino)
IL CANCRO È UNA MALATTIA DEL GENOMA: il cancro ha origine da cellule che hanno acquisito tramite alterazioni genetiche sei proprietà caratteristiche: - Indipendenza da segnali di crescita - Insensibilità a segnali antiproliferativi esterni - Capacità di evitare l apoptosi ONCOGENESI - Capacità di replicazione indefinita - Capacità di stimolare l angiogenesi - Capacità di invadere altri tessuti (tumori maligni)
Il cancro è una malattia del genoma: ciò NON equivale a dire che esso sia EREDITARIO, ovvero geneticamente trasmissibile.
- Nel 95 % circa dei tumori le MUTAZIONI sono esclusivamente SOMATICHE - 5-10 % circa dei tumori : MUTAZIONI GERMINALI
L oncogenesi richiede NUMEROSE mutazioni SUCCESSIVE. Una singola mutazione NON è in grado di sopprimere le difese naturali e convertire una cellula normale in una tumorale
Sono necessarie almeno 6-7 mutazioni successive per convertire una normale cellula epiteliale in un carcinoma invasivo UN NUMERO COSÌ ALTO DI MUTAZIONI IN UNA SINGOLA CELLULA È UN EVENTO ESTREMAMENTE IMPROBABILE
Una mutazione INIZIALE aumenta la probabilità che la cellula possa acquisire successivamente ALTRE mutazioni, conferendole un VANTAGGIO PROLIFERATIVO formazione di un clone suscettibile alla mutazione successiva
Oppure una mutazione INIZIALE aumenta la probabilità che la cellula possa acquisire successivamente ALTRE mutazioni, inducendo INSTABILITA A LIVELLO GENOMICO formazione di un clone suscettibile alla mutazione successiva
I geni bersaglio delle mutazioni nei tumori sono: Gli ONCOGENI - promuovono la proliferazione cellulare - se mutati acquisizione di funzione (1 solo allele mutato) I geni ONCOSOPPRESSORI - contrastano la proliferazione cellulare - se mutati perdono la funzione (entrambi gli alleli devono essere mutati)
ONCOGENI = acceleratore GENI ONCOSOPPRESSORI = freni
Gli oncogeni Tumori animali e retrovirus I retrovirus trasformano le cellule in coltura Presenza di un gene in più nel genoma virale Vaccini anti-cancro? Proto-oncogeni 1976, dimostrazione che Src è la forma mutata di un proto-oncogene (J. Michael Bishop e Harold Varmus, Premio Nobel 1989)
1983, comprensione della funzione : oncogene virale proto-oncogene cellulare v-sis PDGFB (fattore di crescita B derivato dalle piastrine) v-myc MYC (fattore di trascrizione legante il DNA)
Gli oncogeni agiscono nelle vie di segnalazione della crescita Fattori di crescita Recettori cellulari di superficie Proteine nucleari di legame al DNA Fattori che regolano la progressione del ciclo cellulare
L attivazione di un oncogene comporta UN ACQUISIZIONE DI FUNZIONE di tipo quantitativo o qualitativo
Quattro modi per attivare gli oncogeni MECCANISMO DI ATTIVAZIONE ONCOGENE TUMORE Amplificazione ERBB2 (HER2) carcinoma mammario, ovarico, gastrico, ecc MYCN neuroblastoma Mutazione puntiforme HRAS cancro della vescica, del polmone e del colon, ecc Riarrangiamento cromosomico nuovo gene chimerico Traslocazione in una regione di cromatina >>> trascritta KIT BCR-ABL1 MYC tumori stromali gastr. leucemia mieloide cronica Linfoma di Burkitt, t(8;14)
Il primo esempio di anomalia cromosomica tumore-specifica è una forma di attivazione di un oncogene: consiste in un riarrangiamento cromosomico che produce un nuovo gene chimerico
LMC e cromosoma Philadelphia (Ph1) 1960, Peter Nowell e David Hungerford, Ph1 1973 Janet Rowley t(9;22) 1984 oncogene di Abelson (abl) sul cromosoma 9 gene breakpoint cluster regionar (bcr) sul cromosoma 22 1992 Imantinib (Gleevec)
Il nuovo gene di fusione è una tirosin chinasi simile ad ABL ma non risponde ai meccanismi di controllo
LMC e cromosoma Philadelphia (Ph1) 1960, Peter Nowell e David Hungerford, Ph1 1973 Janet Rowley t(9;22) 1984 oncogene di Abelson (abl) sul cromosoma 9 gene breakpoint cluster regionar (bcr) sul cromosoma 22 1992 Imantinib (Gleevec)
Azione del farmaco che cura la LMC
ONCOGENI = acceleratore GENI ONCOSOPPRESSORI = freni
I geni oncosoppressori MANTENGONO IL COMPORTAMENTO CELLULARE SOTTO STRETTO CONTROLLO: 1- limitando o sopprimendo divisioni inappropriate 2- mantenendo l integrità del genoma 3- assicurando che cellule con problemi siano indirizzate all apoptosi
Per sopprimere la funzione di un GENE ONCOSOPPRESSORE sono necessarie DUE MUTAZIONI INATTIVANTI (modalità recessiva) Predisposizione genetica al cancro e geni oncosoppressori
Il retinoblastoma (MIM 180200) - Tumore pediatrico dell occhio - Bilaterale o unilaterale - I casi bilaterali sono sempre ereditari - I casi unilaterali sono in genere NON ereditari - L ipotesi dei due eventi di Knudson
Esempi di geni oncosoppressori (controllano la progressione G 1 /S) Gene RB, proteina prb fattore di trascrizione Gene TP53, proteina p53 fattore di trascrizione
p53: il guardiano del genoma
La sindrome di Li Fraumeni (MIM 151623, AD) è causata da mutazioni costituzionali nel gene TP53 I soggetti affetti mostrano tumori multipli tipicamente sarcomi dei tessuti molli, osteosarcomi, carcinoma mammario, del cervello, della corteccia surrenale e leucemie.