Diabete e complicanze vascolari: dal rischio trombotico alla resistenza all aspirina

G It Diabetol Metab 2006;26:78-86 Rassegna Diabete e complicanze vascolari: dal rischio trombotico alla resistenza Riassunto Il diabete mellito è spesso associato a complicanze macro- e microvascolari (cardiopatia ischemica, eventi cerebrovascolari, arteriopatia periferica, nefropatia, retinopatia). Sono stati proposti vari meccanismi fisiopatologici alla base dell elevata incidenza di eventi cardiovascolari (CV) dei pazienti diabetici; tra questi, la disfunzione endoteliale, lo stato proinfiammatorio e l alterata funzionalità piastrinica. Le piastrine di tali pazienti, infatti, mostrano un iperreattività in vitro e un incrementata sintesi di TxA2. Per tale motivo, sono stati intrapresi vari studi sull uso dell acido acetilsalicilico (ASA) nei pazienti diabetici, allo scopo di ridurre le complicanze trombotiche. Sulla base delle evidenze riportate in letteratura, viene raccomandato l uso dell ASA nei pazienti diabetici ad alto rischio CV. Ciononostante, alcuni pazienti diabetici trattati con ASA mostrano un elevata incidenza di eventi trombotici, attribuibile all aspirino-resistenza, alla base della quale sono stati proposti vari meccanismi. Tuttavia, l ASA resta il farmaco con il più favorevole rapporto costo/beneficio e, probabilmente, allo scopo di migliorare la sua efficacia nei pazienti diabetici, dovremmo approfondire le conoscenze sui meccanismi alla base dell ASA-resistenza e dovremmo prescrivere l ASA alle dosi più appropriate. Summary Diabetes and cardiovascular disease: thrombotic risk and aspirin-resistance Diabetes mellitus is commonly associated with both microvascular and macrovascular complications (coronary artery disease, cerebrovascular events, severe peripheral vascular disease, nephropathy and retinopathy). Many hypothesis have been made to explain the physiopathological mechanism by which diabetes is associated with an increased incidence of cardiovascular events: endothelial dysfunction, an inflammatory state and an altered platelet function. Many studies have demonstrated that platelet degranulation and synthesis of TxA2 are increased in diabetic patients. For this reason, many studies on anti-platelet therapy have been made in order to reduce thrombotic complication of diabetes mellitus. Despite the recommendations on the use of acetylsalicylic acid (ASA), some diabetic patients, although treated with ASA, have a high prevalence of recurrent thrombotic events; it is possible that ASA failure in these patients could be due to aspirin-resistance. Nevertheless this drug remains the one with the greatest benefit if we consider the cost of it. To optimize its function, we should try to understand the causes of aspirin resistance, we should try to make a prescription at the right dose, tell the patients to assume aspirin constantly. A.M. Cerbone, N. Macarone-Palmieri, G. Saldalamacchia, G. Di Minno, A.A. Rivellese Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università Federico II, Napoli Corrispondenza: dott.ssa Anna Maria Cerbone, Dipartimento Medicina Clinica e Sperimentale (Ed. 1), Università Federico II, via S. Pansini 5, 80131 Napoli e-mail: ancerbon@unina.it G It Diabetol Metab 2006;26:78-86 Pervenuto in Redazione il 21-2-2006 Accettato per la pubblicazione il 31-5-2006 Parole chiave: diabete, vasculopatia, acido acetilsalicilico Key words: diabetes, vascular complications, aspirin

Diabete e complicanze vascolari: dal rischio trombotico alla resistenza 79 Introduzione È ampiamente noto che il diabete mellito è associato a complicanze microvascolari e macrovascolari 1, che si manifestano come cardiopatia ischemica precoce, eventi cerebrovascolari e grave arteriopatia periferica, oltre che come nefropatia e retinopatia 1. Infatti, i pazienti diabetici mostrano un incremento del rischio di cardiopatia ischemica, stroke e arteriopatia periferica di 2-4 volte rispetto ai pazienti non diabetici 2. Inoltre, i pazienti diabetici, quando vanno incontro a un evento vascolare maggiore, hanno una prognosi peggiore rispetto ai soggetti non diabetici 3. L aumentato rischio CV dei pazienti diabetici viene attribuito sia all aterosclerosi sia alla trombosi 4. Infatti, la maggioranza degli eventi ischemici cerebrali e coronarici sono determinati da occlusioni vascolari causate sia dalla rottura delle placche arteriosclerotiche (con rilascio in circolo di materiale ateromasico, fibroso e necrotico), sia dall attivazione piastrinica, con conseguente trombosi intravascolare. Sono stati proposti vari meccanismi fisiopatologici che possano chiarire le cause dell elevata incidenza di eventi CV nei pazienti diabetici. In particolare, si è indagato il ruolo della disfunzione endoteliale, dello stato proinfiammatorio e della alterata funzionalità piastrinica nel determinismo delle complicanze vascolari del diabete mellito 5-13 (Fig. 1). Noi, in particolare, ci soffermeremo sul ruolo della alterata funzionalità piastrinica. Alterata funzionalità piastrinica Poiché le piastrine sembrano rivestire un ruolo importante nella trombosi acuta, l aumentato rischio CV dei pazienti diabetici può essere attribuito, almeno in parte, all aumentata funzionalità piastrinica. L ipotesi che le alterazioni piastriniche e il danno endoteliale possano verificarsi precocemente nei pazienti diabetici è stata già suggerita in alcuni studi su animali, che hanno dimostrato che l incremento dell aggregazione piastrinica in ri- Diabete mellito Iperglicemia Eccesso di acidi grassi liberi Insulino-resistenza Stress ossidativo Attivazione protein-kinasi C Recettore per prodotti finali glicazione ENDOTELIO ossido nitrico endotelina 1 angiotensina II ossido nitrico attivazione NF-kB angiotensina II ossido nitrico tissue factor inibitore attivatore plasminogeno prostaciclina Vasocostrizione Ipertensione Crescita cellule muscolari lisce vascolari Infiammazione Rilascio chemiochine Rilascio citochine Espressione molecole adesione cellulare Trombosi Ipercoagulabilità Attivazione piastrinica Ridotta fibrinolisi ATEROGENESI Figura 1 Diabete mellito e aterogenesi 7.

80 A.M. Cerbone et al. sposta a vari agonisti si verifica ancor prima dei cambiamenti della parete vasale 14,15. Infatti, l incremento dell aggregazione piastrinica e della sintesi di TxA2 è stato riscontrato nei ratti resi diabetici con streptozocina, dopo solo alcuni giorni di trattamento 15,16. L iperaggregabilità piastrinica nei pazienti diabetici era riportata già nel 1965 17 ; da allora molti studi hanno successivamente dimostrato che la degranulazione piastrinica e la sintesi di trombossano, che induce ulteriore attivazione piastrinica, sono aumentati nei pazienti diabetici 18,19, mentre la vasodilatazione indotta dalle piastrine è ridotta 20. Sebbene esistano numerose evidenze sull aumentata sensibilità piastrinica in vitro in risposta a vari agenti aggreganti nei pazienti diabetici di tipo 2 21, al momento non è chiaro se tali alterazioni siano intrinseche alle piastrine oppure dipendano da fattori circolanti che influenzano la funzionalità piastrinica 15,21,22. Studi recenti indicano che l alterata funzione piastrinica, caratteristica dei pazienti diabetici, potrebbe essere correlata a vari meccanismi, tra cui le alterazioni metaboliche, lo stress ossidativo e la disfunzione endoteliale presenti in tali pazienti 15. Esistono, inoltre, numerose evidenze che le piastrine dei pazienti diabetici sono più larghe e iperreattive, mostrando incremento dell adesione e dell aggregazione e aumentata generazione di trombina piastrine-dipendente 23,24. Inoltre, è noto che nei pazienti diabetici le membrane piastriniche presentano aumentata espressione della GpIb (mediatore del binding del fattore di Willebrand), e della GpIIb-IIIa (mediatore dell interazione delle piastrine con il fibrinogeno e che rappresenta la via finale dell attivazione piastrinica, che conduce all aggregazione piastrinica) 13. L aumentata espressione delle molecole adesive sulla superficie piastrinica suggerisce un interazione tra le piastrine e i leucociti e un ruolo delle piastrine nel danno vascolare mediato dai meccanismi infiammatori 25-27 (Tab. 1). Nei pazienti diabetici di tipo 2, inoltre, è stata descritta un associazione tra controllo glicemico e trombofilia 23. Infatti, una Tabella 1 Alterazioni della funzionalità piastrinica e della coagulazione nel diabete mellito 4. espressione della glicoproteina Ib sulla superficie piastrinica espressione della glicoproteina IIb/IIIa sulla superficie piastrinica secrezione di trombossano A2 attivazione piastrinica trombogenicità del sangue mediata dall iperglicemia Disfunzione endoteliale: produzione di ossido nitrico piastrinico livelli di fibrinogeno riduzione dell HbA 1c dello 0,5% sembra comportare una significativa riduzione della tendenza alla trombofilia 24,28. In uno studio di Davi et al., è descritto un incremento della biosintesi di TxA2, quale causa di aggregazione piastrinica. Secondo lo stesso autore, inoltre, uno stretto controllo metabolico indurrebbe una significativa riduzione della sintesi di trombossano 2 29. Poiché è riportato che un miglioramento del controllo metabolico nei pazienti diabetici si associa oltre che a una riduzione della perossidazione lipidica anche a una ridotta attivazione piastrinica in vivo (valutata attraverso il dosaggio dei metaboliti urinari del trombossano), è verosimile che l aumentata perossidazione lipidica rappresenti un importante legame biochimico tra il deterioramento del controllo glicemico e la persistente attivazione piastrinica 15. Profilassi antiaggregante nei pazienti diabetici Da quanto riportato, deriva che lo stato protrombotico presente nel diabete potrebbe derivare, oltre che dalla disfunzione endoteliale e da uno stato proinfiammatorio, anche dalla presenza di una incrementata adesione e aggregazione piastrinica 24,30. Di conseguenza, sono state valutate e sono ancora in corso di valutazione varie strategie antiaggreganti, allo scopo di ridurre le complicazioni trombotiche dell aterosclerosi nei pazienti diabetici (Fig. 2). Lo studio più ampio di profilassi con acido acetilsalicilico nei pazienti diabetici è rappresentato dall Early Treatment Diabetic Retinopathy (ETDRS) 15,31. Sebbene lo scopo iniziale fosse quello di esaminare l impatto della terapia antiaggregante sulla progressione della retinopatia diabetica, tale studio ha anche fornito l opportunità di valutare gli effetti della terapia a lungo termine sulle complicanze CV del diabete. I risultati del follow-up a 5 anni indicano una riduzione del 28% dell IMA, oltre che una riduzione significativa del 18% degli eventi vascolari maggiori. Un ampia analisi dell efficacia dell aspirina è riportata nell Antiplatelet Trialists Collaboration 30,32. In particolare, un analisi di sottogruppo su circa 1000 eventi CV maggiori in più di 4500 pazienti diabetici ha rivelato che i benefici della terapia antiaggregante erano simili a quelli ottenuti in pazienti non diabetici 30,33. Tuttavia, dal trial US Physicians Health Study si evince che il trattamento con aspirina può essere più utile in pazienti diabetici che in soggetti non diabetici ad alto rischio 34,35. Tale studio ha dimostrato una riduzione del rischio di IMA del 44% in corso di terapia con aspirina (al dosaggio di 325 mg) vs trattamento con placebo. In tale studio, l analisi dei sottogruppi nei pazienti diabetici ha rivelato che il trattamento con ASA riduce il rischio di IMA dal 10,1% (aspirina) al 4,0% (placebo) 34.

Diabete e complicanze vascolari: dal rischio trombotico alla resistenza 81 Clopidogrel Ticlopidina R ADP Dipiridamolo ADP ADP Fosfodiesterasi GpII-IIIa (recettore fibrinogeno) camp Attivazione R Collagene Trombina TxA2 COX Aspirina TxA2 Figura 2 Meccanismi d azione dei farmaci antiaggreganti 27. L HOT (Hypertension Optimal Treatment) ha esaminato gli effetti di 75 mg/die di aspirina vs placebo in 18.790 pazienti ipertesi 35. L aspirina ha ridotto significativamente l IMA del 36%, con effetti simili nei pazienti diabetici e in quelli non diabetici. Tale studio fornisce ulteriore evidenze per l efficacia e la sicurezza della terapia con aspirina in pazienti diabetici con pressione sistolica inferiore a 160 mmhg. Pertanto, sulla base degli studi clinici presenti in letteratura, l ADA (American Diabetic Association) raccomanda l uso della terapia con aspirina a basse dosi (81-325 mg/die) in prevenzione primaria in pazienti diabetici ad alto rischio di eventi cardiovascolari 24,36,37, anche in assenza di manifestazioni cliniche evidenti 30,31,38, se sono presenti i seguenti fattori di rischio 38,39 : familiarità per cardiopatia ischemica, fumo di sigaretta, ipertensione arteriosa, peso corporeo > 120% del peso ideale, micro- o macroalbuminuria, colesterolo totale > 200 mg/dl, LDL Col > 100, HDL Col < 55 nelle donne e < 45 negli uomini, e trigliceridi > 200. L American Heart Association 27,40 raccomanda, in prevenzione primaria, una dose di 75-160 mg/die. Una valida alternativa farmacologica da utilizzare in pazienti intolleranti è fornita dalla ticlopidina 15. La ticlopidina e il clopidogrel sono farmaci antiaggreganti tienopiridinici che inibiscono il binding dell ADP alle piastrine (Fig. 2). Bloccando i recettori per l ADP, questi agenti prevengono l attivazione della GpIIb-IIIa e, quindi, il binding del fibrinogeno alle piastrine. Il clopidogrel e la ticlopidina inibiscono, oltre che l aggregazione piastrinica indotta dall ADP, l amplificazione dell aggregazione indotta da altri agonisti. In letteratura esistono alcuni studi sull utilizzo degli antiaggreganti tienopiridinici anche nei pazienti diabetici. Il TIMAD (Ticlopidine Microangiopathy of Diabetes), uno studio randomizzato, doppio cieco, che aveva come obiettivo quello di verificare l efficacia della ticlopidina (250 mg 2) nel ridurre la progressione della retinopatia diabetica non proliferativa in 435 pazienti seguiti per 3 anni 41, ha dimostrato che la progressione della retinopatia era complessivamente meno grave nei pazienti che assumevano ticlopidina rispetto al placebo. Tale studio, inoltre, supporta l ipotesi che le piastrine sono coinvolte nella patogenesi della microangiopatia diabetica. Tuttavia, l ampio utilizzo clinico della ticlopidina è limitato dagli effetti collaterali di tipo ematologico. Per tale motivo, negli ultimi anni è stato studiato il clopidogrel, farmaco di nuova generazione. Nello studio CAPRIE, il clopidogrel, alla dose di 75 mg/die, si è dimostrato essere più efficace dell aspirina (325 mg/die) nel ridurre l elevato rischio di eventi ischemici ricorrenti in 19.185 pazienti con recente stroke ischemico, recente IMA o arteriopatia periferica. Circa il 20% di tali pazienti era affetto da diabete 6,42,43. Il clopidogrel si è dimostrato più efficace dell aspirina nella prevenzione dell IMA fatale e non fatale 44. In uno studio di Bhatt et al. 42, sono riportati i risultati nel sottogruppo dei pazienti diabetici dello studio CAPRIE. Gli eventi/anno erano il 15,6% nei 1914 pazienti diabetici randomizzati al clopidogrel e il 17,7% nei 1952 pazienti diabetici randomizzati alla terapia con aspirina, con una riduzione del rischio assoluto del 2,1% (p = 0,042). Quindi, il clopidogrel sembra essere un efficace agente antiaggregante per la prevenzione secondaria in pazienti diabetici che presentano controindicazioni all uso dell aspirina 45. Lo studio CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) ha confermato l efficacia del farmaco, esaminando i risultati relativi agli eventi CV ottenuti con l associazione clopidogrel più aspirina, rispetto da sola, in pazienti con cardiopatia ischemica acuta 46. In tale studio, 12.562 pa-

82 A.M. Cerbone et al. zienti con angina instabile o IMA non-q trattati con aspirina, β- bloccanti e altre terapie convenzionali, erano randomizzati per ricevere o il clopidogrel (330 mg come dose carico e, dopo, 75 mg) o il placebo, in aggiunta, per 12 mesi. Dopo un follow-up di 9 mesi, i pazienti che seguivano la duplice terapia antiaggregante mostravano una riduzione significativa del 20% di eventi (morte CV, IMA non fatale o stroke) rispetto ai pazienti che ricevevano aspirina più placebo (p < 0,001) 46. Un analisi dei sottogruppi mostrava un consistente risultato in pazienti diabetici. La tendenza che favoriva l aggiunta di clopidogrel era consistente tra tutti i sottogruppi analizzati. Va tuttavia aggiunto che significativamente più pazienti, nel gruppo trattato con clopidogrel più aspirina, presentavano manifestazioni emorragiche (3,7% vs 2,7%), anche se l incremento non si verificava per le emorragie pericolose per la vita, per cui il beneficio del clopidogrel sembra superare il rischio correlato al suo utilizzo 46. Sulla base dei dati del CURE, l American College of Cardiology e l American Heart Association (ACC/AHA) hanno redatto linee guida che raccomandano l aggiunta del clopidogrel in pazienti con angina instabile e IMA non Q. Inoltre, il clopidogrel dovrebbe essere somministrato per 9 mesi, sia nei pazienti trattati solo con terapia medica, sia nei pazienti sottoposti a interventi coronarici percutanei 27,47. Nella pratica clinica, sono stati studiati altri farmaci antipiastrinici come l indobufene, il dipiridamolo e la picotamide 48,49. In pazienti diabetici con arteriopatia periferica, la picotamide riduce il rischio relativo di eventi vascolari 50. Inoltre, in pazienti diabetici di tipo 2, tale farmaco sembra ridurre l escrezione urinaria di albumina 51. Più recentemente, altri farmaci studiati come gli anticorpi monoclonali contro il complesso glicoproteico IIb-IIIa, per esempio l abciximab, sono raccomandati dalle linee guida ACC AHA 2002 in pazienti diabetici sottoposti a stent coronarici 51. Sulla base quindi dei dati disponibili in letteratura, l ADA raccomanda che pazienti diabetici con storia di eventi cardiovascolari (IMA, pregresso by-pass vascolare, stroke o TIA, vasculopatia periferica, claudicatio o angina) 27,39 dovrebbero essere trattati con aspirina (81-325 mg/die) in prevenzione secondaria 27,39,51. In presenza di allergia o di controindicazioni all uso dell ASA, una valida alternativa è rappresentata dal clopidogrel (75 mg/die) 52. Resistenza Come già riportato, l aspirina riduce il rischio di recidive di eventi CV nella maggior parte dei pazienti con vasculopatia e, in individui selezionati, è efficace in prevenzione primaria. Tuttavia, non risulta protetta la totalità della popolazione a rischio CV, e la spiegazione di ciò è stata attribuita alla presenza di soggetti non-responder 53,54 (Tab. 2). Come riportato, basandosi sui risultati dei trial clinici, l ADA 55 raccomanda l uso di basse dosi di aspirina (75-150 mg/die) come efficace regime antiaggregante in pazienti diabetici ad alto rischio di eventi CV 27,32,37 e, al momento, non esistono evidenze che indichino che dosi più elevate di aspirina siano più efficaci nei diabetici rispetto ai pazienti non diabetici 30. D altra parte, alcuni pazienti diabetici, pur trattati con aspirina, presentano un alta percentuale di eventi trombotici 32,57,58. Si è ipotizzato che il fallimento dell aspirina potrebbe essere attribuito alla resistenza delle piastrine di tali pazienti 56-58. Il suggerimento della ridotta efficacia dell aspirina nei pazienti diabetici per la prima volta fu posto da Di Minno et al. 59, che dimostrò che dosaggi di aspirina sufficienti in soggetti normali erano inefficaci in pazienti affetti da angiopatia diabetica, probabilmente perché tali pazienti, a causa di un elevato turnover piastrinico, presentano un alta percentuale di piastrine nuove giovani in circolo, normalmente reattive (con intatta ciclossigenasi) e quindi insensibili all azione dell aspirina. Un recente lavoro di Watala et al. 56 conferma tale concetto e lo definisce come aspirino-resistenza, cioè inibizione incompleta della funzionalità piastrinica da parte dell aspirina nonostante l impiego di dosi terapeutiche del farmaco, che risultano efficaci in altre condizioni. Gli autori correlano la ridotta risposta a uno scarso compenso glicometabolico. Ciò è in accordo con report precedenti di un aumentata biosintesi di trombossano in pazienti diabetici con scarso controllo glicemico 19,29,56. Inoltre, sembra che l iperglicemia non sia il solo fattore metabolico determinante la resistenza, come del resto è indicato dall associazione tra alterata funzione piastrinica e concentrazioni di colesterolo totale e frazioni lipoproteiche 60, 61. Tabella 2 Terminologia utilizzata in letteratura per descrivere l effetto dell aspirina. Responsivo Non-responsivo Resistenza clinica Resistenza biochimica Risposta a dosi terapeutiche di aspirina (misurata attraverso i test di attivazione piastrinica) Persistente attivazione piastrinica nonostante l assunzione di dosi terapeutiche di aspirina Recidive di eventi ischemici coronarici, cerebrali o periferici, nonostante l assunzione di dosi terapeutiche di aspirina Persistente attivazione piastrinica (misurata con test di funzionalità piastrinica) nonostante l assunzione di dosi terapeutiche di aspirina

Diabete e complicanze vascolari: dal rischio trombotico alla resistenza 83 Tabella 3 Possibili meccanismi di resistenza 54. Biodisponibilità non-compliance sottodosaggio scarso assorbimento (aspirina tamponata ) interferenze (FANS) Funzionalità piastrinica incompleta soppressione sintesi TxA2 accelerato turnover piastrinico (diabete!) espressione della Cox2 nelle piastrine sensibilità piastrinica all ADP e al collageno Polimorfismi singoli nucleotidi recettori: GpIIb-IIIa, recettore collageno, recettore Tx ecc. enzimi: Cox1, Cox2, TxA2-sintetasi ecc. Interazioni delle piastrine con altre cellule cellule endoteliali e monoliti forniscono PGH2 alle piastrine (bypassando Cox1) e di per sé sintetizzano TxA2 Altri fattori fumo, ipercolesterolemia, stress ecc. Tali osservazioni sono in accordo non solo con precedenti studi nei quali è riportato che la risposta piastrinica era ridotta in pazienti affetti da iperlipidemia 60, ma anche con quelli che riportano che l ipercolesterolemia dei pazienti sembra essere correlata con l aumentata formazione in vivo di F2-isoprostano 8-epi-PGF2α, il che fornisce un meccanismo insensibile e probabilmente correla la perossidazione lipidica all amplificazione dell attivazione piastrinica 56,61 (Tab. 3). Osservazioni recenti indicano che i pazienti diabetici ricevono d una minore protezione cardiovascolare rispetto ai pazienti non diabetici 32,57. Più recentemente un analisi di sottogruppo del PPP (Primary Prevention Project) 57,62 ha dimostrato un efficacia più bassa nella prevenzione primaria di eventi CV nei pazienti diabetici trattati con aspirina a basse dosi (100 mg/die) rispetto ai soggetti con altri fattori di rischio CV. Come possibile spiegazione, sembra possa essere escluso il basso dosaggio di aspirina utilizzato nello studio PPP, in quanto lo studio ETDRS 31 mostra risultati simili, pur con dosaggi più elevati di aspirina (650 mg). Altra possibile spiegazione della resistenza potrebbe essere la produzione di TxA2 attraverso una via di biosintesi insensibile 78,63 e derivante da sorgenti differenti oltre le piastrine, attraverso la Cox2, enzima inducibile espresso principalmente nei monociti-macrofagi sotto stimolo infiammatorio. Infatti, come accennato nei paragrafi iniziali, la disfunzione endoteliale e l infiammazione potrebbero avere un ruolo importante nell inizio e nella progressione della vasculopatia diabetica 57. Nel diabete, inoltre, sono aumentati i livelli circolanti di molecole adesive derivanti dall endotelio, che indicherebbero un fenotipo infiammatorio delle cellule endoteliali 65,66. Tale ipotesi è confermata da lavori sperimentali 64, nei quali l esposizione di cellule endoteliali in coltura ad alte concentrazioni di glucosio induce un attivazione della Cox2, una depressione della NO-sintasi e un alterazione del bilancio della sintesi di prostanoidi a favore della sintesi di TxA2 rispetto alla PGI2 64. Inoltre, alte concentrazioni di glucosio in vitro sembra inducano l espressione di varie citochine proinfiammatorie e β-integrine nei monociti 57, aumentando così l adesione dei monociti e dei neutrofili alle cellule endoteliali 57. La presenza, quindi, di uno stato proinfiammatorio potrebbe essere responsabile dell aspirino-resistenza. Un altro possibile meccanismo alla base della resistenza nei pazienti diabetici potrebbe essere l esistenza di polimorfismi del gene che codifica per la Cox1, che potrebbe rendere l enzima resistente all effetto dell aspirina. Infine, altri fattori di rischio CV, comunemente associati al diabete, potrebbero essere responsabili della resistenza nei pazienti diabetici. È stato di recente suggerito, infatti, che l aspirina 67,68 possa essere meno efficace in soggetti con pressione sistolica > 145 mmhg. A conferma di ciò, è stato verificato che nel trial PPP, la maggior parte dei pazienti diabetici presentavano valori pressori > 145 mmhg. Inoltre, nel Physicians Health Study 34, l aspirina sembra avere minore efficacia in presenza di elevati livelli di colesterolemia. Evidenze sempre più numerose indicano che le statine, i fibrati e gli ACE-inibitori, oltre ad avere come target i fattori di rischio tradizionali (ipercolesterolemia, ipertensione, insulinoresistenza) agirebbero sui marker circolanti di flogosi e sulla disfunzione endoteliale. Recenti dati sperimentali indicano che, attraverso i loro molteplici meccanismi d azione, alcuni di tali farmaci possono anche interessare direttamente le vie molecolari dell infiammazione che sono state implicate nella patogenesi, nella progressione e nelle complicanze sia dell aterosclerosi sia del diabete 69,70. Al momento, comunque, nonostante il fallimento della terapia in alcuni pazienti, l aspirina resta il farmaco con il più favorevole rapporto costo/beneficio per la prevenzione degli eventi aterotrombotici. Tuttavia, per ottimizzarne l efficacia clinica, bisognerebbe approfondire le conoscenze sulle cause del suo fallimento terapeutico in alcuni pazienti, prescrivere l aspirina a dosaggi adeguati, incoraggiare i pazienti ad assumere costantemente l ASA e, infine, verificare se l associazione dell ASA con altre strategie terapeutiche (che

84 A.M. Cerbone et al. agiscano sugli altri meccanismi fisiopatologici alla base dell aterotrombosi) ne incrementi l efficacia. Conclusioni Sulla base di quanto riportato, si può ipotizzare che: uno stato vascolare infiammatorio-trombogenico sarebbe responsabile dell aumentato rischio vascolare e, forse, dell inefficacia clinica dell aspirina nei pazienti diabetici; differenti classi di farmaci (per es., statine, ACE-inibitori ecc.), per il loro effetto sullo stress ossidativo e sul metabolismo dell ossido nitrico, sull infiammazione e sulla coagulazione, potrebbero rappresentare i candidati ideali per migliorare l efficacia antitrombotica dell aspirina nei pazienti diabetici; certamente, per migliorare l efficacia clinica dell aspirina nei pazienti diabetici, è fondamentale uno stretto controllo glicemico, insieme a un controllo degli altri fattori di rischio CV; in alcuni pazienti diabetici (per es., in quelli affetti da vasculopatia) potrebbero essere efficaci schemi differenti di terapia aspirinica (dosi refratte?) o associazioni di aspirina con altri farmaci antiaggreganti; l efficacia clinica dell aspirina potrebbe essere migliorata dall utilizzo di altri farmaci antinfiammatori. Tali ipotesi devono essere verificate da studi sperimentali (volti a identificare meccanismi responsabili della ridotta efficacia dell aspirina in alcuni gruppi di pazienti diabetici), ma soprattutto da trial clinici controllati, che serviranno a migliorare le nostre conoscenze sull efficacia delle strategie farmacologiche per la prevenzione e per la terapia delle complicanze CV nei pazienti diabetici. Bibliografia 1. Luscher TF, Creager MA, Beckman JA, Casentino F. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences and medical therapy. Circulation 2003;108:1655-61. 2. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentwort D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;16:434-44. 3. Cantrill JA, D Emanuele A, Dornan TL, Garcia S. A survey of drug treatment and outcomes in diabetic patients with acute myocardial infarcts. J Clin Pharm Ther 1995;20:207-13. 4. Colwell JA. Multifactorial aspects of the treatment of the type II diabetic patients. Metabolism 1997;46(suppl 1):1-4. 5. Nesto RW. Correlation between cardiovascular disease and diabetes mellitus: current concepts. Am J Med 2004;116:11S- 22S. 6. Vogel RA. Cholesterol lowering and endothelial function. Am J Med 1999;107:479-87. 7. Kawano H, Motoyama T, Hirashima O, Hirai N, Miyao Y, Sakamoto T et al. Hyperglycemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilatation of brachial artery. J Am Coll Cardiol 1999;34:146-54. 8. Ceriello A, Taboga C, Tonutti L, Quagliaro L, Piconi L, Bais B et al. Evidence for an independent and cumulative effect of postprandial hypertriglyceridemia and hyperglycemia on endothelial dysfunction and oxidative stress generation: effects of short- and long-term simvastatin treatment. Circulation 2002;106:1211-8. 9. Torzewski J, Torzewski M, Bowyer, Frohlich M, Koenig W, Waltenberger J et al. C-reactive protein frequently colocalizes with the terminal complement complex in the intima of early atheriosclerotic lesions of human coronary arteries. Arterioscl Thromb Vasc Biol 1998;18:1386-92. 10. Bhakdi S, Torzewski M, Klouche M. Complement and atherogenesis: binding of CRP to degraded, non-oxidized LDL enhances complement activation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:2348-54. 11. Verma S, Wang CH, Li SH, Dumont AS, Fedak PW, Badiwala MV et al. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis. Circulation 2002;106:913-9. 12. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342:836-43. 13. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA 2002;287:2570-81. 14. Colwell JA, Winocour PD, Halushka PV. Do platelets have anything to do with diabetic microvascular disease? Diabetes 1983;32(suppl 2):14-9. 15. Ferroni P, Basili S, Falco A, Davi G. Platelet activation in type 2 diabetes mellitus. J Thromb Haemost 2004;2:1282-91. 16. Gerrard JM, Stuart MJ, Rao GHR, Steffes MW, Mauer SM, Brown DM et al. Alteration in the balance of prostaglandin and thromboxane synthesis in diabetic rats. J Lab Clin Med 1980;95:950-8. 17. Bridges JM, Dalby AM, Millar JHD, Weaver JA. An effect of D- glucose on platelet stickiness. Lancet 1965;1:75-7. 18. D Angelo A, Micossi P, Mannucci PM, Garimberti P, Franchi F, Pozza G. Increased production of platelet thromboxane B2 in non-insulin-dependent diabetes: relationship to vascular complications. Eur J Clin Invest 1984;14:83-6. 19. Davi G, Catalano I, Averna M, Notarbartolo A, Strano A, Ciabattoni G et al. Thromboxane biosynthesis and platelet function in type II diabetes mellitus. N Engl J Med 2001;322:1769-74. 20. Oskarsson HJ, Hofmeyer TG. Platelet from diabetic patients with diabetes mellitus have impaired ability to mediate vasodilatation. J Am Coll Cardiol 1996;27:1464-70. 21. Vinik AI, Erbas T, Park TS, Nolan R, Pittenger GL. Platelet dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes Care 2001;24:1476-85. 22. Triolo G, Davi G, Giardina E, Cardella F, Meli F, La Grutta A et al. Circulating immune complexes and platelet thromboxane synthesis in patients with insulin-dependent (type I) diabetes mellitus. Diabetes 1984;33:728-31. 23. Shechter M, Merz NB, Paul-Labrador MJ, Kaul S. Blood glucose and platelet-dependent thrombosis in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2000;35:300-7. 24. Arjomand HA, Roukoz B, Surabhi SK, Cohen M. Platelets and antiplatelet therapy in patients with diabetes mellitus. J Invas Cardiol 2003;15:264-9.

Diabete e complicanze vascolari: dal rischio trombotico alla resistenza 85 25. Jokl R, Colwell JA. Arterial thrombosis and atherosclerosis in diabetes. Diab Metab Rev 1997;5:1-15. 26. Jokl R, Colwell JA. Clotting disorders in diabetes. In: Alberti KGMM et al., eds. International textbook of diabetes mellitus. 2 nd ed. Chichester, UK: Wiley 1997, pp. 1543-57. 27. Colwell JA, Nesto RW. The platelets in diabetes. Diabetes Care 2003;26:2181-8. 28. Osende JI, Badimon JJ, Fuster V, Herson P, Rabito P, Vidhun R et al. Blood thrombogenicity in type 2 diabetes mellitus is associated with glycemic control. J Am Coll Cardiol 2001;38:1307-12. 29. Davi G, Belvedere M, Vigneri S, Catalano I, Giammarresi C, Roccaforte S et al. Influence of metabolic control on thromboxane biosynthesis and plasma plasminogen activator inhibitor type-1 in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Thromb Haemost 1996;76:34-7. 30. Antiplatelet trialists Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various category of patients. Br Med J 1994;308:81-106. 31. ETDRS Investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus. J Am Med Assoc 1992;268:1292-300. 32. Antithrombotic Trialist Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. Br Med J 2002;324:71-86. 33. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med 1994;330:1287-94. 34. Steering Committee of the Physicians Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians Health Study. N Engl J Med 1989;321:129-35. 35. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the hypertension optimal treatment (HOT) randomised trial: HOT Study Group. Lancet 1998;351:1755-62. 36. American Diabetic Association Position Statement. Aspirin therapy in diabetes. Diabetes Care 2000;23:61S-2S. 37. Colwell JA, Nesto RW. The platelets in diabetes: focus on prevention of ischemic events. Diabetes Care 2003;26:2181-8. 38. Colwell JA. Aspirin therapy in diabetes. Diabetes Care 1997; 20:1767-71. 39. American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes (Position Statement). Diabetes Care 2003;26(suppl 1):S87-8. 40. Pearson TA, Blair SN, Daniels SR, Eckel RH, Fair JM, Fortmann SP et al. AHA guidelines for primary prevention of cardiovascular disease and stroke: 2002 update. Consensus panel guide to comprehensive risk reduction for adult patients without coronary or other atherosclerotic vascular diseases (AHA Scientific Statement). Circulation 2002;106:388-91. 41. TIMAD Study Group. Ticlopidine treatment reduces the progression of non proliferative diabetic retinopathy. Arch Ophtalmol 1990;108:1577-83. 42. Bhatt DL, Marso SP, Hirsch AT, Ringleb PA, Hacke W, Topol EJ. Amplified benefit of clopidogrel vs apirin in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2002;90:625-8. 43. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel vs aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39. 44. Gent M. Benefit of clopidogrel in patients with coronary disease (abstr). Circulation 1997;96(suppl 1):467. 45. Gaspoz JM, Coxson PG, Goldman PA, Williams LW, Duntz KM, Hunink MG et al. Cost effectiveness of aspirin, clopidogrel, or both for secondary prevention of coronary artery disease. N Engl J Med 2002;346:1819-21. 46. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without STsegment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502. 47. American College of Cardiology website. ACC/AHA Guideline update for the management of patients with unstable angina and non-st-segment elevation myocardial infarction: unstable angina/non-st elevation myocardial infarction. Available at www.acc.org. Accessed 29 september 2002. 48. Davi G, Patrono C, Catalano I, Custro N, Giammarresi C, Ganci A et al. Inhibition of thromboxane biosynthesis and platelet function by indobufen in type II diabetes mellitus. Arter Thromb 1993;13:1346-9. 49. Giustina A, Perini P, Desenzani P, Bossoni S, Ianniello P, Milani M et al. Long-term treatment with the dual antithromboxane agent picotamide decreases microalbuminuria in normotensive type 2 diabetic patients. Diabetes 1998;47:423-30. 50. Milani M, Longoni A, Maderna M. Effect of picotamide, an antiplatelet agent, on cardiovascular events in 438 claudicant patients with diabetes: a retrospective analysis of the ADEP study. Br J Pharmacol 1996;46:782-5. 51. Arjomand H, Roukoz B, Surabhi SK, Cohen M. Platelets and antiplatelet therapy in patients with diabetes mellitus. J Invas Cardiol 2003;15:264-9. 52. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded trial of clopidogrel vs aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39. 53. Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA, White J, Topol EJ. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2003;41:961-5. 54. Michelson AD, Cattaneo M, Eikelboom JW, Gurbel P, Kottke- Marchant K, Kunicki TJ et al. Aspirin-resistance: position paper of the working group on aspirin resistance. J Thromb Haemost 2005;3:1309-11. 55. American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes. Diabetes Care 2004;27(suppl 1):S72-3. 56. Watala C, Golanski J, Pluta J, Boncler M, Rozalski M, Luzak B et al. Reduced sensitivity of platelets from type 2 diabetic patients to acetylsalicylic acid (aspirin) - its relation to metabolic control. Thromb Res 2004;113:101-13. 57. Evangelista V, Totani L, Rotondo S, Lorenzet R, Tognoni G, De Berardis G et al. Prevention of cardiovascular disease in type-2 diabetes: how to improve the clinical efficacy of aspirin. Thromb Haemost 2005;93:8-16. 58. Di Minno G, Violi F. Aspirin resistance and diabetic angiopathy: back to the future. Thromb Res 2004;113:97-9. 59. Di Minno G, Silver MJ, Cerbone AM, Murphy S. Trial of repeated low-dose aspirin in diabetic angiopathy. Blood 1986;68:886-91. 60. Friend M, Vucenik I, Miller M. Research pointers: platelet responsiveness to aspirin in patients with hyperlipidaemia. BMJ 2003;326:82-3. 61. Davi G, Alessandrini P, Mezzetti A, Minotti G, Bucciarelli T, Costantini F et al. In vivo formation of 8-Epi-prostaglandin F2 alpha is increased in hypercholesterolemia. Arterioscl Thromb Vasc Biol 1997;17:3230-5.

86 A.M. Cerbone et al. 62. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomized trial in general practice. Lancet 2001;357:89-95. 63. Patrignani P. Aspirin in sensitive eicosanoid byosinthesis in cardiovascular diasease. Thromb Res 2003;110:281-6. 64. Cosentino F, Fito M, De Paolis P van der Loo B, Bachschmid M, Ullrich V et al. High glucose causes upregulation of cyclooxygenase-2 and alters prostanoid profile in human endothelial cells: role of protein kinase C and reactive oxygen species. Circulation 2003;107:1017-23. 65. Biondi-Zoccai GG, Abbate A, Liuzzo G, Biasucci LM. Atherothrombosis, inflammation and diabetes. J Am Coll Cardiol 2003;41:1071-7. 66. Otsuki M, Hashimoto K, Morimoto Y, Kishimoto T, Kasayama S. Circulating vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in atherosclerotic NIDDM patients. Diabetes 1997;46:2096-101. 67. Meade TW, Brennan PJ. Determination of who may derive most benefit from aspirin in primary prevention: subgroup results from a randomised controlled trial. BMJ 2000;321:13-7. 68. Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, Avanzini F, Tognoni G, Nicolucci A. Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003;26:3264-72. 69. Schiffrin EL. Vascular and cardiac benefits of angiotensin receptor blockers. Am J Med 2002;113:409-18. 70. Plutzky J. The potential role of peroxisome proliferators-activated receptors on inflammation in type-2 diabetes mellitus and atherosclerosis. Am J Cardiol 2003;92:34J-41J.