MUTAZIONI CROMOSOMICHE
«Nulla ha senso in biologia se non alla luce dell'evoluzione» T Dobzhansky
CLASSIFICAZIONE SEMPLIFICATA DELLE MUTAZIONI Missense Sostituzioni Transizioni Trasversioni Nonsense Missense (Neutra) PUNTIFORMI Inserzioni Delezioni Frameshift Mossense (Silente) CROMOSOMICHE Varizioni quantitative Riordinamento di struttura Delezioni Duplicazioni Inversioni Traslocazioni Interstiziali Terminali Pericentriche Paracentriche Reciproche Non reciproche GENOMICHE Euploidia Aneuploidia Monoploidia Poliploidia Monosomia Polisomia Nullisomia
MUTAZIONI CROMOSOMICHE Di numero (Aneuploidie Monosomie Trisomie) Di struttura (Delezioni, inserzioni, traslocazioni, inversioni)
Aberrazioni di Struttura POICHè UNA VARIAZIONE DI STRUTTURA DI UN CROMOSOMA SIA TALE, BISOGNA CHE SIA VISIBILE AL MICROSCOPIO: PERTANTO QUESTA DEVE COINVOLGERE ALMENO 6 x 10 6 COPPIE DI BASI
Duplicazioni GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLA DUPLICAZIONE NON SONO SEMPRE RILEVABILI E SOLO IN POCHI CASI RISULTANO LETALI (NELLA NOSTRA SPECIE 9p+)
Delezioni GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLE DELEZIONI SONO SOLITAMENTE + GRAVI RISPETTO ALLE DUPLICAZIONI. POSSONO ESSERE TERMINALI OD INTERSTIZIALI.
Retinoblastoma Delezione 13q14 Sindrome di Cri-du-chat Delezioni del braccio corto del cromosoma 5 (in particolare nei punti 5p15.3 e 5p15.2)
Delezione Sindrome Freq 5p-15.3 5p-15.2 Cri du chat 1/10000 0 Fenotipo Pianto simile al miagolio di un gatto, diverse anomalie del viso, severo ritardo mentale 11q 13q14 15q Tumore di Wilms - Retinobla stoma Sindrome di Prader- Willi Tumore renale a livello embrionale Tumore dell occhio Astenia ed accrescimento lento nei neonati Obesità ed attacchi compulsivi di fame nei bambini e negli adulti
IN GENERALE NELLE REGIONI DELETE DEI CROMOSOMI OTTENUTI DA CELLULE TUMORALI, MAPPANO GENI ONCOSOPPRESSORI!
Inversioni ALL INTERNO DI UNO STESSO CROMOSOMA SI FORMANO DUE FRATTURE ED IL FRAMMENTO VIENE REINSERITO DOPO AVER EFFETTUATO UNA ROTAZIONE DI 180
¼ Normali ¼ con contenuto genico normale ma portatori di Inversione ½ Non vitali poiché portatori di delezioni/duplicazioni
Traslocazioni SPOSTAMENTO DI TRATTI DI DNA SECONDO ALMENO 3 POSSIBILITà: 1) TRASLOCAZ. INTRACROMOSOMICA NON RECIPROCA; 2) TRASLOCAZ. INTERCROMOSOMICA NON RECIPROCA; 3) TRASLOCAZIONE INTERCROMOSOMICA RECIPROCA
Traslocazioni Effetti durante la gametogenesi
Traslocazioni: il caso del cromosoma Philadelphia Traslocazione reciproca tra i cromosomi 9 e 22. In seguito allo spostamento del gene abl (chr 9) in pros= simità del gene bcr (chr 22) si viene a formare una proteina Tirosin-chinasi di fusione che determina la crescita incontrollata dei mieloblasti (cellule staminali dei leucociti del sangue) con conse= guente insorgenza della Leucemia Mieloide Cronica (CML).
Gleevec: un approccio terapeutico alla CML
Traslocazioni: il linfoma di Burkitt Traslocazione reciproca tra i cromosomi 8 e 14. Il linfoma di Burkitt è un tumore di origine virale che interessa le cellule B del sistema immunitario. In particolare il proto-oncogeneoncogene c-myc si sposta dal chr 8 al 14, a valle del promotore delle immunoglobuline!
Traslocazioni: la traslocazione Robertsoniana o fusione centrica Trasferimento di un estremità di un cromosoma sul centromero di un cromosoma acrocentico CROMOSOMA SUBMETACENTRICO, COSTITUITO DALLA FUSIONE DEI BRACCI q DEI CHR. 14 E 21
Aberrazioni di Numero IL NUM. CROMOSOMICO CARATTERISTICO DELLA SPECIE è RAPPRESENTATO DAL SET APLOIDE DEI CROMOSOMI, DESIGNATO CON n, PRESENTE NEI GAMETI. GLI INDIVIDUI DI UNA SPECIE CHE PORTANO NELLE PROPRIE CELLULE UN NUMERO CROMOSOMICO DIFFERENTE DA QUELLO CARATTERISTICO, VENGONO DEFINITI ETEROPLOIDI ED ETEROPLOIDIA è LA VARIAZIONE NUMERICA.
Euploidia: il num. di Chr. È variato rispetto al normale per interi set cromosomici Aneuploidia: variazione del num. di Chr. in riferimento alla singola coppia o unità cromosomica
CAUSE + FREQUENTI DELLA POLIPLOIDIA: ENDOMITOSI ED ENDOREDUPLICAZIONE CAUSE + FREQUENTI DELL ANEUPLOIDIA: DURANTE LA I O LA II DIVISIONE MEIOTICA, PER ANOMALIE NELLA DISTRIBUZIONE DEI CROMOSOMI O DEI CROMATIDI AI POLI DEL FUSO
NON DISGIUNZIONE ALLA MEIOSI I NON DISGIUNZIONE ALLA MEIOSI II
Aneuploidie Autosomiche Aneuploidie Sessuali
IN GENERALE QUESTI ASSETTI CROMOSOMICI SBILANCIATI SONO FRUTTO DEL CONTRIBUTO ANOMALO DI UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE NELLA FORMAZIONE DELLO ZIGOTE DA CUI SI è SVILUPPATO IL SOGGETTO MUTATO.
TALI CONDIZIONI DI ANEUPLOIDIA QUASI SEMPRE DIPENDONO DA ERRORI DI NON DISGIUNZIONE MEIOTICA A CARICO DEGLI AUTOSOMI (ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE) O DEI CHR. SESSUALI (AENUPLOIDIE SESSUALI) E QUASI SEMPRE CORRELANO CON L Età AVANZATA DELLA MADRE.
Aneuploidie autosomiche
Sindrome di Down CARIOTIPO DELLA SINDROME PRIMARIA: 47, XX o XY, +21 IL CARIOTIPO DELLA SINDROME SECONDARIA (DOVUTA A TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA) SARà 46, XX o XY, +21 SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROME: Brachicefalia, viso tondeggiante, obliquità della rima palpebrale, epicanto (plica cutanea dell occhio che determina la caratteristica facies orientaleggiante), sella nasale piatta, lingua larga, palato stretto, padiglioni auricolari ripiegati, ipotonia muscolare, mani piccole e dita brevi, frequenti cardiopatie, palmo della mano peculiare, modesta difesa immunitaria, di norma statura bassa, ridotto numero di neuroni corticali, insufficiente mielinizzazione dei nervi periferici con conseguenti degene= razione neuronale e ritardo mentale + o grave!
Sindrome di Edwards CARIOTIPO DELLA SINDROME DI EDWARDS: 47, XX o XY, +18 SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROME: Complesso di malformazioni rilevanti e diffuse nell organismo, con gravi condizioni di ritardo mentale e motorio. A prognosi infausta (3 mesi per i maschi e 9 mesi per le femmine), soprattutto per gravi cardiopatie ed encefalopatie. Microcefalia, cranio allungato, orecchie malformate ed a basso punto di inserzione, mandibole e cavità orale + piccole della norma ed altre malformazioni Somatiche.
Sindrome di Patau CARIOTIPO DELLA SINDROME DI EDWARDS: 47, XX o XY, +13 SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROME: Gravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio. Prognosi infausta (3-4 mesi), nonostante lo sviluppo iniziale del neonato sembri normale. Microcefalia, orecchie malformate, labio-palato palato-schisi (labbro leporino con palato fessurato), dita malformate e polidattilia, separazione degli emisferi cerebrali incompleta od assente, difetti scheletrici, intestinali, cardiaci e sordità.
Aneuploidie sessuali
SONO IN GENERALE MEGLIO TOLLERATE DALL ORGANISMO UMANO TANTO CHE GLI EFFETTI FENOTIPICI SONO MOLTO MENO DRAMMA= TICI DEI CORRISPETTIVI AUTOSOMICI! SI ASSISTE PRINCIPALMENTE AD ALTERAZIONI DEL FENOTIPO SESSUALE ED INFERTILITà. QUASI SEMPRE NON SONO LETALI (A MENO DELLA PRESENZA DI ALMENO UN CROMOSOMA X LA MONOSOMIA 45, Y0 è INFATTI INCOMPATIBILE CON LA VITA). LA DIFFERENZA NELLA GRAVITà DEGLI EFFETTI FENOTIPICI SEMBRA ESSERE DOVUTA PRINCIPALMENTE A: 1) MODESTO DOSAGGIO GENICO DEL CHR. Y; 2) EFFETTO DI COMPENSAZIONE DI DOSE GENICA (LYONIZZAZIONE), TRAMITE ETEROCROMATIZZAZIONE DI UNO DEI DUE CHR. X
Sindrome di Klinefelter CARIOTIPO DELLA SINDROME DI KLINEFELTER: 47, XXY Oppure 48, XXYY; 48, XXXY; 49, XXXXY SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROME: La facies caratteristica è evidenziabile solo in epoca successiva alla pubertà. I soggetti sono di sesso maschile (presentano gonadi maschili), testicoli di dimensioni ridotte. Sono sterili. Tipicamente longilinei, di alta statura, con ossa lunghe di rilevanti dimensioni, evidente ginecomastia (mammelle sviluppate), carenza di ormoni maschili.qi spesso ridotto. Anche in questa sindrome, la principale responsabile sembra essere L età avanzata della madre (La maggiorparte dei Klinefelter sarebbe generata da unione di uno spermio 23, Y con un ovocita 24, XX!)
Sindrome di Turner SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROME: Sono fenotipicamente femmina, presentano gonadi femminili anche se ipoplastiche e spesso costituite solo da striscie di stroma connettivale, sono sterili con amenorrea primaria, utero ipo= Plastico ma con normali genitali esterni femminili. Bassa statura (in genere inferiore a 140 cm), collo taurino con pterigio (due pieghe cutanee disposte lateralmente tra cranio e spalla a mo di mantello), rime palpebrali verso il basso, irregolarità scheletriche, costrizione aortica, capezzoli rivolti lateralmente, tono della voce grave e mascolino, modesto sviluppo dei caratteri sessuali secondari per assenza di ormoni. Non si evidenzia ritardo mentale. La maggiorparte dei casi deriverebbe da spermatozzo privo di chr. Sessuale (causa di origine paterna per non disgiunzione meiotica I o II ) CARIOTIPO DELLA SINDROME DI TURNER: 45, X0
CGH ARRAY
No Caption Found Wada, N. et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4595-4601 Copyright 2002 The Endocrine Society