Linee guida SISET in Ostetricia e Ginecologia Guest Editor: Domenico Prisco

haematologica journal ofh hematology ISSN 0390-6078 Mensile Sped. Abb. Post. 45% art. 2, comma 20B, Legge 662/96 - Filiale di Pavia. Il mittente chiede la restituzione dei fascicoli non consegnati impegnandosi a pagare le tasse dovute volume 87, supplement to n. 12 december 2002 published by the ferrata-storti foundation, pavia, italy Linee guida SISET in Ostetricia e Ginecologia Guest Editor: Domenico Prisco

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haematologica journal ofh hematology ISSN 0390-6078 volume 87, supplement to n. 12 december 2002 published by the ferrata-storti foundation, pavia, italy Linee guida SISET in Ostetricia e Ginecologia Guest Editor: Domenico Prisco

haematologica Vol. 87, supplement to n. 12, December 2002 - pp. 1-26

haematologica h editor-in-chief Mario Cazzola (Pavia) deputy editors Carlo Brugnara (Boston), Paolo G. Gobbi (Pavia), Francesco Lo Coco (Roma), Jordi Sierra Gil (Barcelona), Vicente Vicente Garcia (Murcia) scientific societies committee Michele Baccarani (Bologna, Italian Society of Hematology), Giuseppe Basso (Padova, Italian Association of Pediatric Hematology/Oncology), Fernando Martínez Brotons (Barcelona, Spanish Society of Thrombosis and Hemostasis), Ciril Rozman (Barcelona, Spanish Association of Hematology and Hemotherapy), Stefano Sacchi (Modena, Italian Society of Experimental Hematology), Francesco Violi (Roma, Italian Society for Studies on Hemostasis and Thrombosis) official organ of AEHH (Spanish Association of Hematology and Hemotherapy) AIEOP (Italian Association of Pediatric Hematology/Oncology) SETH (Spanish Society of Thrombosis and Hemostasis) SIE (Italian Society of Hematology) SIES (Italian Society of Experimental Hematology) SISET (Italian Society for Studies on Hemostasis and Thrombosis) Associated with USPI, Unione Stampa Periodica Italiana. Premiato per l alto valore culturale dal Ministero dei Beni Culturali ed Ambientali consulting editors Adriano Aguzzi (Zürich), Claudio Anasetti (Seattle), Justo Aznar Lucea (Valencia), Andrea Bacigalupo (Genova), Carlo L. Balduini (Pavia), Giovanni Barosi (Pavia), Yves Beguin (Liège), Marie Christine Béné (Vandoeuvre Les Nancy), Javier Batlle Fonrodona (La Coruña), Dina Ben-Yehuda (Jerusalem), Mario Boccadoro (Torino), David T. Bowen (Dundee), Juan A. Bueren (Madrid), Dario Campana (Memphis), Marco Cattaneo (Milano), Michele Cavo (Bologna), Francesco Dazzi (London), Valerio De Stefano (Roma), Ginés Escolar Albadalejo (Barcelona), Elihu H. Estey (Houston), J.H. Frederik Falkenburg (Leiden), Lourdes Florensa (Barcelona), Jordi Fontcuberta Boj (Barcelona), Gianluca Gaidano (Novara), Renzo Galanello (Cagliari), Paul L. Giangrande (Oxford), Lawrence T. Goodnough (St. Louis), Rosangela Invernizzi (Pavia), Sakari Knuutila (Helsinki), Mario Lazzarino (Pavia), Ihor R. Lemischka (Princeton), Franco Locatelli (Pavia), Gabriel Márquez (Madrid), Guglielmo Mariani (Palermo), Estella Matutes (London), Cristina Mecucci (Perugia), Ulrike Nowak-Göttl (Münster), Alberto Orfao (Salamanca), Antonio Páramo (Pamplona), Stefano A. Pileri (Bologna), Giovanni Pizzolo (Verona), Raymond Powles (London), Susana Raimondi (Memphis), Alessandro Rambaldi (Bergamo), Paolo Rebulla (Milano), Gilles Salles (Lyon), Guillermo F. Sanz (Valencia), Jerry L. Spivak (Baltimore), Alvaro Urbano-Ispizua (Barcelona), Elliott P. Vichinsky (Oakland), Neal S. Young (Bethesda), Emanuele Zucca (Bellinzona) editorial office Gaetano Bergamaschi, Igor Ebuli Poletti, Paolo Marchetto, Michele Moscato, Lorella Ripari, Vittorio Rosti, Rachel Stenner

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haematologica h Linee guida SISET in Ostetricia e Ginecologia Coordinatore: Prof. Domenico Prisco Dipartimento di Area Critica Medico-Chirurgica, Università di Firenze, Centro Trombosi, Azienda Ospedaliera Careggi, Firenze table of contents 2002; vol. 87; supplement to no. 12, december 2002 (indexed by Current Contents/Life Sciences and in Faxon Finder and Faxon XPRESS, also available on diskette with abstracts) Linee guida sull uso dei farmaci anticoagulanti ed antiaggreganti in ostetricia e ginecologia ELVIRA GRANDONE (S. GIOVANNI ROTONDO), GIOVANNA GUIOTTO, ANNA MARIA CERBONE, GIOVANNI DI MINNO (NAPOLI) COMITATO DI REVISIONE: VALERIO DE STEFANO (ROMA), IDA MARTINELLI (MILANO), MARCO MOIA (MILANO), GUALTIERO PALARETI (BOLOGNA), DOMENICO PRISCO (FIRENZE), ALBERTO TOSETTO (VICENZA)...1 Linee guida sulla profilassi della trombosi venosa profonda e dell embolia polmonare in chirurgia ginecologica DOMENICO PRISCO, MICHELA FALCIANI (FIRENZE) COMITATO DI REVISIONE: VALERIO DE STEFANO (ROMA), IDA MARTINELLI (MILANO), MARCO MOIA (MILANO), GUALTIERO PALARETI (BOLOGNA), ALBERTO TOSETTO (VICENZA)...21 1

Linee guida sull uso dei farmaci anticoagulanti ed antiaggreganti in ostetricia e ginecologia Linee guida SISET in Ostetricia e Ginecologia haematologica 2002; 87 (supplement to no. 12):1-20 ELVIRA GRANDONE (S. GIOVANNI ROTONDO), GIOVANNA GUIOTTO, ANNA MARIA CERBONE, GIOVANNI DI MINNO (NAPOLI) COMITATO DI REVISIONE: VALERIO DE STEFANO (ROMA), IDA MARTINELLI (MILANO), MARCO MOIA (MILANO), GUALTIERO PALARETI (BOLOGNA), DOMENICO PRISCO (FIRENZE), ALBERTO TOSETTO (VICENZA) Correspondence: Unità di Aterosclerosi e Trombosi, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, viale Cappuccini, 71013 San Giovanni Rotondo. Tel 0882.416286. Farmaci antitrombotici e gravidanza 1) Eparina non frazionata L eparina non frazionata (ENF) è farmaco di scelta per la profilassi ed il trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) in gravidanza. L ENF non passa la barriera feto-placentare e perciò non ha potenzialità teratogena né emorragipara nel feto. 1 4 Le complicanze materne più frequenti descritte in corso di trattamento con ENF (osteoporosi, trombocitopenia, allergia ed emorragie) hanno una incidenza complessiva del 3%. 5,6 Uno studio di coorte non randomizzato, riportava una incidenza per anno-paziente di emorragie maggiori in gravide, in corso di trattamento con eparina, del 2%; 5 tale dato è paragonabile a quello descritto in corso di terapia eparinica, al di fuori della gravidanza, 7 e durante la terapia per trombosi venosa profonda (TVP) con warfarin. 8 2) Eparine a basso peso molecolare Le eparine a basso peso molecolare (EBPM) sono state ampiamente utilizzate per la prevenzione ed il trattamento delle TVP. 9-11 In studi clinici condotti su pazienti non in gravidanza, le EBPM sono risultate paragonabili all ENF per efficacia e sicurezza nel trattamento della TVP prossimale acuta e nella profilassi della TVP in chirurgia. 12,13 Come l'enf, anche le EBPM non attraversano la placenta 14 e sono pertanto sicure per il feto. 15-17 Le EBPM presentano i vantaggi di una migliore biodisponibiltà, di un'emivita più lunga e di un'attività anticoagulante maggiormente prevedibile; consentono, quindi, l uso di dosaggi fissi basati sul peso corporeo individuale, e non necessitano del monitoraggio dell aptt. Studi condotti in gravidanza sembrano dimostrare che le EBPM si associano ad una minore incidenza di trombocitopenia 17 e ad un più basso rischio di osteoporosi 9-11,15 17 sebbene ampi studi sistematici e ben disegnati sull' argomento non siano stati condotti. Non vi sono molti dati circa la dose appropriata di EBPM in gravidanza; in generale si utilizza una dose stabilita in base al peso corporeo. L efficacia delle EBPM nella profilassi antitrombotica in gravidanza è stata dimostrata anche nello studio di Boda 18 che ha utilizzato nadroparina in 7 primipare con trombofilia ereditaria (2 con deficit di antitrombina, 4 con deficit di proteina C e 1 con deficit di proteina S) in terapia anticoagulante cronica per pregressi episodi di TVP. Tutte le pazienti hanno sospeso i dicumarolici prima del concepimento, iniziando parallelamente nadroparina, sulla base del peso corporeo (2.850-3.800 UI anti-xa, cioè 0,3-0,4 ml). Tutte le gravidanze hanno avuto esito favorevole, e non sono state complicate da eventi trombotici, emorragici o da piastrinopenia. In un recente studio, Hunt 19 ha utilizzato dalteparina (5000 UI ogni 24 h nelle donne con peso <100 kg e 5000 UI ogni 12 h in quelle con peso >100 kg, mantenendo livelli di anti-xa di 0.15-0.2 UI/mL, prima della somministrazione, e di 0.4-0.6 UI/mL 2 ore dopo l'iniezione) in 34 gravidanze ad alto rischio. Sono state studiate 32 pazienti con anamnesi positiva per TEV ( età media 30 anni, range 22-39): 11 con diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) (6 in forma primaria e 5 in corso di lupus eritematoso sistemico), 2 con deficit di proteina C, 4 con deficit di proteina S (in queste 4 pazienti sono state descritte 6 gravidanze), 11 con tromboembolismo idiopatico e 4 in corso di approfondimento diagnostico. Nessuna gravidanza è stata complicata da eventi tromboembolici, trombocitopenia o sanguinamento eccessivo. Una donna è andata incontro ad un collasso vertebrale nel postpartum; tale dato indicherebbe per le EBPM

2 E. Grandone et al. un incidenza di complicanze osteoporotiche paragonabili all ENF (2.2%). La sicurezza dell' uso delle EBPM in gravidanza è stata recentemente convalidata da una metanalisi di Sanson et al. 20 Esaminando tutti i lavori scientifici pubblicati relativi all'uso delle EBPM in gravidanza, gli autori hanno suddiviso i casi studiati in 2 sottogruppi, a seconda della presenza o meno di patologie materne associate. Il gruppo con patologie associate (n=290) ha riportato un'incidenza di outcome fetali sfavorevoli del 13.4% mentre nel gruppo senza patologie associate (n=196) solo il 3.1% ha manifestato eventi feto-neonatali avversi (come morte endouterina, o parto pretermine) in accordo con i dati osservati nella popolazione normale. Vi sono pochi dati in letteratura sulle complicanze emorragiche da parto vaginale in donne che assumono EBPM. In un recente studio Lindqvist 21 ha confrontato 34 parti spontanei in corso di tromboprofilassi con EBPM (31 donne per eventi tromboembolici recenti, 3 per familiarità per TEV) con 1697 parti, senza terapia, avvenuti all'ospedale di Malmö (Svezia) dal 1995 al 1998. Nelle donne in profilassi con EBPM è stato osservato un aumentato rischio di emorragie profuse (> 600 ml) durante il parto (26.5% vs. 7.4%, p=0.001; OR 4.5; 95% CI 2.1-9.8) e di anemia post-partum (Hb<10 g/dl a 2 gg dal parto) (29.4% vs. 8.2%, p< 0.001; OR 5.8, 95% CI 2.7-12.3). Inoltre, nelle donne trattate, la perdita ematica durante il parto è stata del 30% superiore (473 ml vs. 365 ml, p=0.02) e il tempo di degenza significativamente maggiore (4.5 vs. 2.8 gg; p< 0.001) rispetto ai controlli. Tuttavia le pazienti avevano ricevuto destrano (Dextran 70, 500 ml prima e dopo il parto) che potrebbe falsare i dati ottenuti, anche se non è descritto un potenziamento del rischio emorragico con l'associazione dei due farmaci. 22 Recentemente la Food and Drug Administration ha segnalato casi di ematoma dopo anestesia spinale o epidurale in pazienti sottoposti a profilassi con enoxaparina. 23 Nelle pazienti che ricevono EBPM, il picco di attività anti-xa avviene a 2-4 ore dalla somministrazione; in queste pazienti, per minimizzare il rischio di ematoma, sembra opportuno effettuare l anestesia spinale o epidurale a 10-12 ore di distanza dall ultima somministrazione di EBPM. Il solfato di protamina è l antidoto di scelta in caso di emorragie indotte da ENF. Il dosaggio consigliato è 1 mg di solfato di protamina ogni 100 UI di ENF. Sebbene tale dosaggio si riferisca all'enf e.v., nella pratica clinica esso è ampiamente utilizzato anche per l'enf s.c. e, più recentemente, per le EBPM (1 mg protamina ogni 80-100 UI anti-xa per la maggior parte delle molecole, tranne nadroparina che necessita di circa la metà del dosaggio indicato). Dal momento che l effetto emorragiparo dell ENF e dell EBPM è considerato secondario principalmente all attività anti-trombina, il solfato di protamina può essere utilizzato per contrastare le complicanze emorragiche durante trattamento con EBPM. 24 3) Anticoagulanti orali Gli anticoagulanti orali (derivati cumarinici) attraversano la barriera feto-placentare e possono causare una grave embriopatia, caratterizzata da ipoplasia nasale, telecanthus, displasia punctata a carico delle epifisi delle ossa lunghe e delle vertebre cervicali e lombari. L'incidenza degli effetti teratogeni indotti dai dicumarolici è stimata tra il 5 e il 10%; 25 essi sono particolarmente pericolosi quando somministrati nel I trimestre di gestazione, in particolare tra la 6ª e la 12ª settimana. 26 Altri autori, invece, ritengono che il periodo a più alto rischio per il feto sia tra la 6ª e la 9ª settimana. 27 Vari studi hanno riportato un aumentata incidenza di aborti spontanei dopo somministrazione di dicumarolici nel primo trimestre, rispetto alle pazienti trattate con ENF e.v. (34.6% vs. 9.5%). 28 Sono state, infine, descritte malformazioni a carico del sistema nervoso centrale e degli occhi dopo esposizione ai dicumarolici, indipendentemente dall epoca gestazionale. 27,29 La possibilità che l'effetto teratogeno dei dicumarolici sia dose-dipendente è stata recentemente valutata in uno studio retrospettivo condotto su donne gravide portatrici di valvole meccaniche. 29 Secondo questo studio vi è una stretta correlazione tra dose giornaliera di warfarin ed incidenza di embriopatia; le donne che richiedono una dose media giornaliera 5 mg, quindi, potrebbero continuare il trattamento durante tutta la gravidanza. I risultati di questo studio sono limitati tuttavia dall esiguo numero di pazienti e dall assenza di un gruppo di controllo. Per meglio definire il rischio fetale da dicumarolici, alcuni autori 27 hanno condotto uno studio prospettico su 72 gravidanze in 63 donne portatrici di valvole cardiache meccaniche in trattamento con acenocumarolo. Le pazienti sono state divise in 3 gruppi, a seconda dell'epoca in cui è stata identificata la gravidanza: nel gruppo I (23 gravidanze) l'acenocumarolo è stato sostituito con l'enf da prima della 6ª alla fine della 12ª settimana di gestazione; il gruppo II (12 gravidanze) ha ricevuto ENF tra la 7ª e l'11ª settimana, seguita dall'anticoagulante orale; il gruppo III (37 gravidanze) ha assunto acenocumarolo per tutta la durata della gravidanza. L'inci-

I farmaci anticoagulanti ed antiaggreganti in ostetricia e ginecologia 3 denza complessiva di embriopatie è stata del 29.6% nel gruppo III e del 25.0% nel gruppo II mentre era assente nel gruppo I. Questi dati concordano con quanto riportato da Hall 28 sulla teratogenicità dei dicumarolici somministrati tra la 6ª e la 9ª settimana di gestazione. Appare chiaro, quindi, che i derivati cumarinici debbano essere interrotti prima della 6ª settimana di gestazione. A causa dell effetto anticoagulante anche a carico del feto, i derivati cumarinici possono causare gravi emorragie neonatali al momento del parto quando somministrati nelle ultime settimane di gestazione. 30 Essi possono, invece, essere usati con tranquillità nel puerperio e durante l allattamento, non essendo escreti nel latte materno. 31 4) Acido acetilsalicilico Gli studi sull utilizzo dell acido acetilsalicilico (ASA) in gravidanza riguardano soprattutto la profilassi dell ipertensione gestazionale e del conseguente ritardo di crescita intrauterino nonché la prevenzione di complicanze ostetriche in donne con sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS). Tutti gli studi condotti, indipendentemente dall'efficacia riportata, hanno evidenziato che l ASA è un farmaco sicuro in gravidanza quando somministrato a basse dosi (50-150 mg). Sebbene alcuni foglietti illustrativi riportino ancora un rischio fetale di cardiopatia è da sottolineare che tale rischio non è stato mai confermato. 32 L'efficacia dell'asa a basse dosi nella prevenzione primaria della preeclampsia e del ritardo di crescita fetale, è stata valutata in molti studi clinici controllati. 33-35 La profilassi con ASA (75 mg) in donne sane (12ª-32ª settimana di gestazione) non determina, rispetto al placebo, nessuna differenza significativa nell'incidenza di preeclampsia, di parto pretermine, di peso alla nascita <1500 g o di morte fetale intra-uterina e morte neonatale. In nessuno studio è stato riportato un aumentato rischio emorragico per la madre o per il feto. La terapia con ASA a basse dosi, dunque, non è efficace nella prevenzione primaria della preeclampsia o delle sue complicanze. Raccomandazioni L eparina non frazionata (ENF) è farmaco di scelta per TEV in gravidanza. L ENF non passa la barriera feto-placentare e perciò non ha potenzialità teratogena né causa sanguinamento nel feto. La frequenza di emorragie maggiori in corso di trattamento con eparina, durante gravidanza, è paragonabile a quella descritta in corso di terapia eparinica, non in gravidanza (grado A). Le eparine a basso peso molecolare (EBPM), dalteparina, enoxaparina e nadroparina sono paragonabili all ENF per efficacia e sicurezza nel trattamento della TVP prossimale acuta e nella profilassi della TVP in chirurgia. Come l'enf, anche le EBPM non attraversano la placenta. I dosaggi sono stabiliti in base al peso corporeo con progressivo aumento nel corso della gestazione. Il dosaggio dell attività anti-xa è l indagine di scelta per valutare l efficacia dei dosaggi di EBPM utilizzati (range 0.5-1.2 UI anti-xa/ml) a 2-4 ore dall ultima iniezione sottocute (grado A). Il solfato di protamina è l antidoto di scelta nelle emorragie indotte da eparina. Il dosaggio consigliato è 1 mg e.v./100 UI ENF. Oltre che per l' ENF e.v., questo dosaggio va anche utilizzato per l'enf s.c. Per le EBPM si somministra 1 mg protamina e.v./80-100 UI anti-xa (dalteparina ed enoxaparina) e 1 mg protamina e.v./160 UI anti-xa (nadroparina) (grado A). Gli anticoagulanti orali attraversano la barriera feto-placentare e possono causare una grave embriopatia. Non devono essere somministrati dal concepimento fino alle 12 settimane comprese, né dopo la 36 settimana di gestazione. Essi possono, invece, essere usati con tranquillità nel puerperio e durante l allattamento, non essendo escreti nella loro forma attiva nel latte materno (grado A). Gli studi sull utilizzo dell ASA in gravidanza riguardano soprattutto il trattamento dell ipertensione gestazionale e dell'aborto ricorrente nella APS. Tutti gli studi condotti, hanno evidenziato che l ASA è farmaco sicuro quando somministrato a basse dosi (50-150 mg) (grado A). Tromboembolismo venoso in gravidanza Il TEV è la maggiore causa di morbosità e mortalità materna, sia in Europa che negli Stati Uniti. 36 L'ultimo rapporto triennale (1991-93) sulla mortalità materna nel Regno Unito ha registrato 30 decessi per embolia polmonare (EP); gli eventi erano equamente divisi tra gravidanza e post-partum, con una distribuzione omogenea durante i tre trimestri di gestazione. 37 La maggior incidenza di eventi fatali avviene nelle prime due settimane dal parto, ma il 40% circa si verifica tra il 15 e il 42 giorno di

4 E. Grandone et al. Tabella 1. Modalità di espletamento del parto e Rischio tromboembolico (ref. n. 54). Modalità del parto No. di eventi tromboembolici/ Rischio per mille No. di gravidanze gravidanze (95% intervallo di confidenza) Parto vaginale 125 / 556040 0.22 (0.19-0.96) Taglio cesareo elettivo 23 / 33779 0.68 (0.4-0.96) Taglio cesareo in urgenza 47 / 55839 0.84 (0.6-1.01) Tutti i tagli cesarei 70 / 89618 0.78 (0.6-0.96) puerperio, dunque dopo la dimissione dall'ospedale. 38 Più dei tre quarti delle morti postpartum per TEV avviene dopo taglio cesareo. 37 Per quanto riguarda l'incidenza di TVP e di EP non fatale, i dati a nostra disposizione sono discordanti, soprattutto per l'inadeguatezza della diagnosi clinica di TVP. 39 In passato, studi basati sulla diagnosi clinica di TVP stimavano l'incidenza di TVP in gravidanza tra lo 0.05% e l'1.8%, 40-42 con una stima di 0.08-1.2% dopo parto spontaneo 43,44 e di 2.2-3.0% dopo taglio cesareo. 40 Tuttavia, uno studio condotto con fibrinogeno marcato da Friend e Kakkar nel 1970, 45 riportava un'incidenza di TVP, dopo parto vaginale, del 2.6%, sottolineando la sottostima degli eventi con la sola diagnosi clinica. Più recentemente Macklon 46 ha riportato un'incidenza di TVP in gravidanza di 0.615 per 1000 in donne con età inferiore a 35 anni e di 1.216 per 1000 in donne con età superiore a 35 anni. Dati recenti ottenuti in Scozia 47 hanno riportato un'incidenza di eventi trombotici di 0.97/1000 donne-anno-gravidanza e di 7.19/1000 donne-anno-puerperio. Rispetto alle donne non gravide della stessa età, questa incidenza corrisponde ad un rischio di eventi trombotici aumentato, rispettivamente, di 2.5 volte in gravidanza e di 20 volte nel puerperio. Negli Stati Uniti l'incidenza di TVP in gravidanza è stata recentemente stimata tra 0.5 e 0.7 eventi ogni 1000 parti, mentre per l'ep l'incidenza stimata è compresa tra 1:2500 e 1:10000 parti. 48 Inoltre, l'incidenza di sindrome post-trombotica è maggiore per le TVP in gravidanza rispetto a quelle in donne non gravide. 49 Circa il 90% delle TVP in corso di gravidanza interessa l'arto inferiore sinistro, rispetto al 55% nelle donne non gravide. Questa differenza riflette il diverso decorso delle arterie ovariche che, a sinistra, incrociano la vena iliaca interna e giustifica il fatto che, in gravidanza, la maggior parte delle TVP è ileofemorale piuttosto che femoro-poplitea (72% vs. 9%). 47,49 E noto che in gravidanza si assiste ad un aumento di alcuni fattori della coagulazione (fattore di von Willebrand, fattore VIII, fattore V e fibrinogeno), una riduzione della proteina S e una resistenza acquisita alla proteina C attivata. 50 L origine dell aumento dei fattori della coagulazione in gravidanza è verosimilmente multifattoriale, ma in gran parte ancora poco nota. Parallelamente, inoltre, si assiste ad un incremento di PAI-1 e PAI-2; 1 quest'ultimo è prodotto dalla placenta. La stasi venosa, inoltre, si manifesta già dalla fine del primo trimestre di gestazione e raggiunge il picco alla 36ª settimana. 2 La malattia tromboembolica in gravidanza è una delle più importanti cause di morbosità e mortalità nei Paesi industrializzati. 51-54 Il numero di morti per milione di gravidanze non è cambiato nel corso degli ultimi 20 anni. I fattori di rischio di mortalità per TEV sono: storia personale di TEV, parto operativo, obesità, immobilizzazione, e l' incremento dell'età materna. Il parto operativo rappresenta un importante fattore di rischio per lo sviluppo di TEV nel post-partum. L'incidenza di TEV successivo al parto è mostrata in Tabella 1. Complessivamente, il rischio legato al taglio cesareo è circa 3 volte maggiore di quello legato al parto spontaneo (95% CI 2.4-4.2) anche se, in ogni caso, il rischio assoluto è basso (meno di 1 su 1000 gravidanze). Allo scopo di individuare le donne da sottoporre a profilassi antitrombotica, occorre innanzitutto definire il rischio trombotico in gravidanza. Il Royal College of Obstetricians and Gynaecologists 54 ha recentemente definito le seguenti categorie di rischio tromboembolico in donne sottoposte a taglio cesareo. Tali categorie sono utilizzabili anche da un punto di vista generale: Basso rischio Età < 35 anni Anamnesi familiare e personale negativa Taglio cesareo elettivo in gravidanza non complicata e in assenza di altri fattori di rischio Rischio moderato Varicosità di grado severo Età > 35 anni Obesità (> 80 kg) Parità 4 Infezione concomitante Preeclampsia Immobilità pre-intervento (> 4 giorni)

I farmaci anticoagulanti ed antiaggreganti in ostetricia e ginecologia 5 Patologia concomitante (es. sindrome nefrosica, colite ulcerosa, ecc) Parto cesareo urgente in corso di travaglio Alto rischio Presenza di 3 o più fattori di rischio moderato Chirurgia addominale o pelvica maggiore (es. cesareo + isterectomia) Paralisi agli arti inferiori Storia personale o familiare positiva per TVP, EP o trombofilia. Presenza di anticorpi antifosfolipidi. Per quanto, tuttavia, attiene alla trombofilia e alla presenza di anticorpi antifosfolipidi, va sottolineato che esiste un gradiente di rischio a seconda del tipo di difetto e che le anomalie associate ad un maggior rischio sulla base delle conoscenze attuali sono il deficit di antitrombina, l omozigosi per il fattore (F)V Leiden, la positività stabile ad alti titoli di anticorpi antifosfolipidi e la presenza di difetti combinati. Un accurata anamnesi è quindi fondamentale per la valutazione del rischio tromboembolico in gravidanza. Essa serve a definire: 1) la necessità di misure di prevenzione antitrombotica di tipo farmacologico e 2) l opportunità di un ulteriore approfondimento diagnostico. Sebbene la storia familiare positiva non rappresenti un criterio assoluto, in presenza di anamnesi familiare positiva (cioè in presenza di un familiare di primo grado con TEV <40 anni o idiopatico) per eventi tromboembolici, si ritiene utile effettuare, prima del concepimento, le seguenti indagini: a) dosaggio funzionale delle proteine anticoagulanti naturali (antitrombina III, proteina C, proteina S); b) ricerca della resistenza alla proteina C attivata o della mutazione del fattore V tipo Leiden; c) ricerca della mutazione 20210A del gene della protrombina; d) dosaggio dell omocisteina totale plasmatica. In presenza di segni clinici suggestivi di una sindrome da anticorpi antifosfolipidi (trombosi venose e arteriose, aborti ripetuti, piastrinopenia), vanno anche ricercati il lupus anticoagulant (LA) e gli anticorpi anticardiolipina (acl). Per le donne ad alto rischio può essere utile effettuare una tromboprofilassi durante la gravidanza e/o il puerperio (vedi oltre). Relativamente al monitoraggio dell'enf in gravidanza alcuni autori 55 ritengono che, a causa dell incremento dei livelli di fattore VIII, l aptt sia poco attendibile in gravidanza, e suggeriscono di monitorare l'attività anti-xa (tra 0.35-0.7 UI/mL). La terapia eparinica s.c. in gravidanza, soprattutto a dosi aggiustate, può causare un persistente effetto anticoagulante al momento del parto tale da limitarne l utilizzo prima del travaglio; è stato descritto, infatti, un allungamento dell aptt fino a 28 h dall ultima somministrazione di ENF s.c. 56 Alle donne che sviluppano TEV in gravidanza è opportuno somministrare ENF e.v. a dosi terapeutiche (50-100 U/kg in bolo, seguite da 1250-1500 U/h in infusione continua; aptt: 1.5-2.0 il valore iniziale) per 5-10 gg seguita da ENF s.c. ogni 12 ore a dosi aggiustate (aptt: 1.5-2.5 a 6 h da ciascuna somministrazione) fino al termine della gravidanza. Per ottimizzare la terapia eparinica, sia e.v. che s.c., è possibile utilizzare alcuni nomogrammi di facile consultazione (vedi Linee Guida SISET per la diagnosi, profilassi e terapia del TEV, consultabili sul sito http://www.siset.org). Una valida alternativa all ENF è costituita dalle EBPM alla dose di 80-100 UI/kg s.c. ogni 12 h. Se è indispensabile monitorare la terapia con EBPM, il dosaggio di anti-xa a 2-4 h dall iniezione (range 0.5-1.2 UI/mL) è l indagine appropriata. 57 La terapia dovrebbe essere sospesa 24 h prima dell induzione del parto, oppure, nel parto spontaneo, all inizio delle contrazioni uterine, controllando eventualmente l aptt in prossimità del parto. Viene normalmente considerato sicuro lasciare la paziente senza protezione antitrombotica per 6-12 ore, nell immediato periodo pre e post-partum. La somministrazione di eparina può essere ripresa, salvo complicanze emorragiche, a circa 2 ore dal parto, per via endovenosa (2000 UI in bolo seguite da 1200 UI/ora in infusione continua) o per via sottocutanea e continuata fino a che la terapia anticoagulante orale, iniziata precocemente, non abbia raggiunto livelli terapeutici. Per quanto riguarda la possibilità di effettuare un anestesia spinale o peridurale si ritiene che tale procedura sia sicura se praticata ad almeno 10-12 ore dall ultima somministrazione. Profilassi secondaria del tromboembolismo venoso in gravidanza Le donne con anamnesi positiva per eventi tromboembolici hanno un rischio di recidiva in corso di gravidanza stimato tra il 4 e il 15%. 58,59 Uno studio prospettico suggerisce dosi di ENF s.c. aggiustate tali da mantenere livelli plasmatici di eparina tra 0.08 e 0.15 UI/mL (dosaggio medio 16.400 UI/die). 60 Tale dosaggio, aumentato progressivamente nel II e III trimestre, e ridotto al termine della gravidanza, è risultato efficace nel ridurre i casi di recidiva in donne trattate. 5 Donne con deficit di antitrombina meritano particolare attenzione e necessitano di ENF a

6 E. Grandone et al. dosi aggiustate con aptt, essendo i casi di fallimento riportati in letteratura concomitanti con valori di aptt non prolungati. 61 Profilassi del tromboembolismo venoso in gravidanza nella trombofilia ereditaria Nelle donne con carenza congenita di proteina C, proteina S e antitrombina, la gravidanza e il puerperio si associano ad un rischio aumentato di TEV. 62-65 Tuttavia, il rischio tromboembolico in gravidanza e puerperio sembra essere diverso nelle portatrici asintomatiche di deficit, rispetto alle donne con pregressi eventi. L'associazione tra fattore V Leiden [la causa più importante di resistenza alla proteina C attivata (APCR)] e TVP in gravidanza è stata variamente descritta, a seconda delle popolazioni studiate. 66-69 Un dato interessante è stato il riscontro di una ridotta incidenza di emorragie profuse (3.7% vs. 7.9%, p=0.02) e di minori perdite ematiche (340 ml vs. 361 ml, p=0.04) durante il parto nelle donne con APCR. 69 La mutazione 20210A del gene della protrombina (FII A20210) si associa ad un incremento dei livelli plasmatici della protrombina del 20-50% e un aumento di circa 3 volte del rischio trombotico. 70,71 Il rischio di eventi durante la gravidanza e il puerperio sembra essere maggiore nelle donne eterozigoti per il fattore V Leiden rispetto a quelle eterozigoti per la mutazione FII A20210 (OR 16.3 vs OR 10.2). 71 In uno studio retrospettivo, Friederich 65 ha studiato 129 donne asintomatiche provenienti da famiglie con documentato deficit di anticoagulanti naturali. Il rischio complessivo per eventi tromboembolici in gravidanza e puerperio, è risultato otto volte maggiore nelle donne con deficit di anticoagulanti naturali rispetto alle donne senza deficit (OR=8.0; 95% CI 1.2-184; p< 0.03). Secondo questi autori, dunque, nelle donne con deficit di anticoagulanti naturali e assenza di pregressi eventi tromboembolici, è consigliabile effettuare una profilassi antitrombotica nell ultimo trimestre di gravidanza e nel puerperio. Uno studio più recente 72 condotto su familiari di probandi con pregresso TEV in presenza di omozigosi per la mutazione FV Leiden o doppia eterozigosi (FV Leiden e FII A20210) mostra che il rischio di un primo evento TEV associato alla gravidanza è particolarmente elevato negli omozigoti FV Leiden (OR 41.3). Uno studio prospettico condotto in donne gravide con pregresso TEV in gravidanza mostra, comunque, una ricorrenza di tale evento durante la gravidanza globalmente bassa anche in donne con trombofilia, sebbene una maggiore prevalenza di eventi ricorrenti si registri nel gruppo di donne con FV Leiden. 73 Raccomandazioni su terapia e profilassi del tromboembolismo venoso in gravidanza 1. Terapia ENF e.v. 50-100 U/kg in bolo seguite da 1250-1500 U/h in infusione continua (aptt ratio=1.5-2.0) per 5-10 gg seguita da ENF s.c. ogni 12 ore a dosi aggiustate (aptt ratio 1.5-2.5 a 6 h da ciascuna somministrazione) fino al termine della gravidanza (grado A). Alternativamente, EBPM (dalteparina, enoxaparina e nadroparina) 80-100 UI/kg s.c. ogni 12 h in fase terapeutica e poi 50-80 U/kg ogni 12 h successivamente. Se è indispensabile monitorare la terapia, dosare l' attività anti-xa a 2-4 h dall iniezione (range 0.5-1.2 UI/mL) (grado A). La terapia eparinica s.c. in gravidanza può causare un persistente effetto anticoagulante al momento del parto. Perciò è consigliabile ridurre il dosaggio di ENF (5000-7500 UI sc ogni 12 ore) all'inizio del travaglio o prima di un taglio cesareo elettivo (grado C). Per le EBPM è, invece, consigliata la sospensione all inizio del travaglio o 12 ore prima di un taglio cesareo elettivo (grado C). La somministrazione di eparina può essere ripresa, salvo complicanze emorragiche, a circa 2 ore dal parto e continuata fino a che la terapia anticoagulante orale non abbia raggiunto livelli terapeutici (INR 2-3). L anestesia epidurale va praticata ad almeno 10-12 ore dall ultima somministrazione di ENF o EBPM (grado C). 2. Profilassi primaria A tutt oggi non esistono trial clinici randomizzati sulla tromboprofilassi in gravidanza. Sono attualmente in corso trial clinici randomizzati che daranno risposta a questa domanda. Ciò premesso, alla luce delle conoscenze attuali, sembra utile il seguente atteggiamento: nelle donne a rischio basso-moderato (secondo la Classificazione del Royal College of Obstetricians and Gynaecologists) è utile intraprendere misure di prevenzione primaria di tipo non farmacologico (elastocompressione, attenta osservazione clinica e/o strumentale, intervento su abitudini di vita). E', inoltre, raccomandata la mobilizzazione precoce, soprattut-

I farmaci anticoagulanti ed antiaggreganti in ostetricia e ginecologia 7 to dopo taglio cesareo (grado C); nelle donne ad alto rischio è necessario effettuare una profilassi farmacologica; nelle ultime settimane di gravidanza: ENF 5000-7500 UI s.c. ogni 12 h oppure EBPM (dalteparina, enoxaparina e nadroparina) 2000-5000 UI s.c./die a seconda del peso della paziente e del tipo di eparina utilizzata (grado C); dopo il parto: mobilizzazione precoce, sospensione della profilassi al momento della dimissione o dopo la completa mobilizzazione della paziente (grado C). In ogni caso associare l'uso di calze elastiche a compressione graduata (grado C). Prevenzione primaria nelle portatrici di trombofilia congenita. Non esistono trial multicentrici che abbiano valutato l'opportunità di profilassi o terapia antitrombotica in donne gravide portatrici di cause congenite o acquisite di trombofilia. Gli studi retrospettivi sembrano dimostrare che i soggetti portatori di deficit di antitrombina, proteina C, proteina S, gli omozigoti per il fattore V Leiden e, in misura minore, i doppi eterozigoti (fattore V Leiden e protrombina A20210), abbiano un aumentato rischio di primo evento tromboembolico. Pertanto, potrebbe essere utile attuare profilassi eparinica durante tutta la gravidanza e sicuramente nel puerperio; inoltre, è sempre utile l'elastocompressione sin dall'inizio della gravidanza +correzione di eventuali fattori di rischio aggiuntivo (fumo, obesità, ecc.)(grado C). 3. Profilassi secondaria Attualmente non si dispone di studi clinici controllati relativi all'opportunità di effettuare una profilassi farmacologica in donne con anamnesi di TEV nel corso di una precedente gravidanza o di altra situazione a rischio. Pertanto, si consiglia la profilassi dall inizio della gravidanza nelle donne con pregresso TEV idiopatico con o senza trombofilia (grado B) e di continuare fino a 4-6 settimane post-partum. Donne con deficit di antitrombina meritano particolare attenzione e necessitano di dosi aggiustate di ENF (grado B). Negli altri casi potrebbe essere utile attuare una profilassi in gravidanza (grado C) e continuare fino a 4-6 settimane post-partum. A tal fine si può utilizzare, durante la gravidanza: ENF 2500-5000 UI s.c. ogni 12 h oppure EBPM (dalteparina, enoxaparina e nadroparina) 2000-5000 UI (a secondo del peso della paziente e del tipo di EBPM utilizzata) s.c. ogni 24 h; nel puerperio: continuare con EBPM o anticoagulanti orali (INR 2.0-3.0) per 4-6 settimane. Nelle portatrici di trombofilia congenita e pregresso TEV tale profilassi è comunque consigliata durante tutta la gravidanza e nel puerperio, indipendentemente dalle circostanze del primo evento idiopatico o con concausa (grado C). Prevenzione secondaria nelle portatrici di trombofilia congenita. Nelle pazienti con pregressi eventi tromboembolici, profilassi farmacologica durante tutta la gravidanza e nel puerperio (grado C): ENF 5000-7500 UI s.c. ogni 12 h, oppure EBPM (dalteparina, enoxaparina e nadroparina) 2000-5000 UI s.c. a seconda del tipo di eparina e del peso corporeo ogni 24 h; nel puerperio: EBPM (dalteparina, enoxaparina e nadroparina) 2000-5000 UI s.c. a seconda del tipo di eparina e del peso corporeo ogni 24 h oppure anticoagulanti orali (INR 2.0-3.0) per 4-6 settimane. Patologia gestazionale da danno vascolare placentare Cause congenite di trombofilia si possono associare anche ad un aumentata incidenza di patologie ostetriche, in cui è ipotizzabile un danno vascolare a carico del trofoblasto o del circolo placentare. Aborto ricorrente (Recurrent Pregnancy Loss, RPL) L aborto ricorrente, definito da 3 o più aborti spontanei consecutivi, è un problema piuttosto comune (1-2% delle donne in età fertile). 74,75 Diverse sono le cause descritte: alterazioni cromosomiche, uterine, endocrinologiche e disordini autoimmuni, 76,77 tuttavia la maggior parte degli aborti ricorrenti resta inspiegata. L RPL è stato associato ad alcuni stati trombofilici acquisiti come la trombocitemia essenziale e la APS. 78,79 L'associazione tra trombofilia ereditaria ed RPL è stata oggetto di vari studi. 80,81 L associazione tra la mutazione fattore V Leiden e l' abortività ricorrente apparentemente inspiegata è stata oggetto di numerosi studi caso-controllo (Tabella 2). Da quanto riportato si evince però che, sebbene il fattore V Leiden sembri coinvolto nell aborto ricorrente, la maggior parte delle donne portatrici della mutazione non va incontro ad eventi. L alta prevalenza della mutazione nella popolazione generale potrebbe determinare in parte la prevalenza nelle donne con RPL. Tale mutazione ha un ruolo impor-

8 E. Grandone et al. Tabella 2. Fattore V Leiden nelle donne con aborti ricorrenti (refs. 82-86). Studio (ref.) Pazienti Controlli O.R. 95% C.I. p Ridker 82 9/113 (8%) 16/437 (3.7%) 2.3 1.0-5.2 0.05 Grandone 83 7/43 (16%) 5/118 (4%) 4.4 1.3-14.7 0.01 Brenner 84 24/76 (32%) 11/106 (10%) 4.0 1.8-8.8 0.001 Wramsby 85 13/84 (15.5%) 2/69 (2.9%) 7.2 1.5-34.0 0.008 Foka 86 15/80 (18.8%) 2/100 (2.0%) 5.5 1.7-17 0.003 tante anche negli eventi tardivi (morti endouterine fetali). 83,87 Il ruolo della mutazione G20210A del gene della protrombina nell aborto ricorrente, recentemente valutato in alcuni studi 74,87-89 è, comunque, attualmente controverso soprattutto nel determinismo di eventi precoci (aborti <14 settimane). I livelli plasmatici di omocisteina diminuiscono durante una normale gravidanza rispetto ai livelli delle donne non in gravidanza. Tuttavia, essi possono aumentare in donne con deficit di acido folico o vitamina B12, particolarmente in presenza di omozigosi per la mutazione del gene della metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR), potendo contribuire ad un aumentato rischio di aborto ricorrente. 90 Altri studi hanno però dimostrato che l'omozigosi per la MTHFR non è predittiva per aborto ricorrente. 91 Studi sistematici relativi all'iperomocisteinemia in gravidanza, non sono, attualmente disponibili in letteratura; ciò è verosimilmente dovuto anche al fatto che le donne gravide sono sin dall' inizio supplementate con acido folico (per la prevenzione dei difetti del tubo neurale) e questo impedisce di svelare la presenza di eventuale iperomocisteinemia. Diversi studi hanno stabilito che la contemporanea presenza di più fattori di rischio, congeniti o acquisiti, può incrementare il rischio trombotico 92,93 e l incidenza di aborto ricorrente. 81 Per esempio, la coesistenza della mutazione del fattore V Leiden e di iperomocisteinemia 94 così come l associazione del fattore V Leiden con la sindrome da anticorpi antifosfolipidi 95 si associano ad un incremento del rischio trombotico e di aborto ricorrente. Preeclampsia e patologie ostetriche correlate La preeclampsia, caratterizzata da ipertensione gestazionale e proteinuria, è una complicanza piuttosto frequente della seconda metà della gravidanza (>20 settimane). Essa può causare ritardo di crescita fetale (IUGR), morte del feto e, visto che il parto resta l unico approccio effettivamente risolutivo, complicanze a carico del neonato secondarie al parto pretermine. L origine della preeclampsia è multifattoriale; uno dei momenti patogenetici è, probabilmente, una ridotta perfusione utero-placentare associata ad alterazioni strutturali ed a trombosi delle arterie spirali. 96,97 Sulla base delle linee-guida della Società Italiana di Nefrologia il rischio di preeclampsia (PE) è classificabile in: basso (<7%): nulliparità (rischio 6-7 volte >multiparità), anamnesi familiare positiva, fasce estreme di età, gravidanza gemellare (rischio 5 volte superiore), pressione arteriosa diastolica >70 mmhg nel 1 trimestre; moderato (7-14%): ipertensione arteriosa cronica lieve-moderata, nefropatie croniche senza ipertensione renale ed ipertensione arteriosa, PE dopo la 32ª settimana nell anamnesi, aumentata sensibilità all angiotensina II; alto (>15%): nefropatie croniche con ipertensione renale e ipertensione arteriosa, pregressa PE grave e precoce, alterazioni precoci della dopplerflussimetria placentare e fetale, mola idatiforme in rapido accrescimento, idrope fetale. Una possibile associazione tra preeclampsia e trombofilia è stata oggetto di recenti studi 98-100 e le mutazioni FV Leiden e A20210 della protrombina sono risultate essere associate alla ipertensione gestazionale in presenza o in assenza di proteinuria, nonché alla sindrome HELLP. 101-103 La resistenza alla APC ed il fattore V Leiden sono stati, inoltre, associati al distacco di placenta normalmente inserita. 100,103 Anche l iperomocisteinemia sembra giocare un ruolo nel determinismo di IUGR (feti con peso < 5 percentile) 104 nonché di infarti o distacchi placentari, 105 sebbene gli studi in questione siano osservazionali. In considerazione del fatto che circa il 65% delle patologie vascolari placentari può essere imputabile a uno stato trombofilico, è evidente che uno screening in tale direzione dovrebbe essere suggerito in tutti i casi di complicanze gestazionali da causa non nota. Inoltre, visto che la prevalenza di tali difetti genetici è paragonabile a quella riscontrata nelle donne con eventi tromboembolici in corso di gravidanza e puerperio, 71 è lecito pensare ad un possibile effetto terapeutico dei farmaci antitrombotici anche per le patologie vascolari placentari. Raccomandazioni I dati attualmente disponibili non raccomandano l'uso di ASA in donne ad aumentato rischio di preeclampsia. Basse dosi di ASA sono viceversa giustificate

I farmaci anticoagulanti ed antiaggreganti in ostetricia e ginecologia 9 in donne ad alto rischio di preeclampsia ad insorgenza precoce (<32ª settimana). Queste donne dovrebbero assumere ASA a scopo profilattico (grado A). Sindrome da anticorpi antifosfolipidi La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) è una patologia autoimmune caratterizzata da trombosi venose e/o arteriose ricorrenti, piastrinopenia, e dalla presenza, in circolo, di anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina [acl] e/o lupus anticoagulant [LA]). Essa può manifestarsi sia come forma primaria che, in pazienti affetti da LES o altre patologie autoimmunitarie, come forma secondaria (APS secondaria). La diagnosi di APS si basa su criteri sia clinici che sierologici; la presenza dei soli anticorpi non è sufficiente a porre diagnosi di APS, in assenza di segni clinici specifici, potendo essere indotta da farmaci o infezioni. I criteri per la diagnosi di APS, come proposti dall'international Consensus Workshop del 1998 106 sono indicati di seguito. Criteri clinici a) eventi trombotici; uno o più episodi di: trombosi arteriosa, oppure trombosi venosa, oppure trombosi dei piccoli vasi, in qualunque tessuto o organo, confermata da esami strumentali o istopatologici (in assenza di evidenti segni flogistici a carico dei vasi interessati) b) patologia gestazionale: 3 o più aborti consecutivi, inspiegati (con esclusione di cause anatomiche, genetiche od ormonali), oppure 1 o più episodi di morte intrauterina del feto, non altrimenti spiegate (in assenza di anomalie fetali documentate ecograficamente o all'autopsia), oppure Tabella 3. Prevalenza degli anticorpi antifosfolipidi in diverse popolazioni (modificato da ref. 116). Referenza acl (%) LAC (%) Gravidanze fisiologiche 107-110 0.2-4.6 7-13.7% Gravidanze con aborti ricorrenti o morti endouterine 112-116 0-21 0.3-9 1 o più nascite premature di un neonato morfologicamente normale alla 34ª settimana gestazionale o prima, associate a preeclampsia o insufficienza placentare severa. Criteri di laboratorio a) Anticorpi anticardiolipina IgG e/o IgM presenti a medio o alto titolo, in 2 o più occasioni, a distanza di 6 o più settimane, e misurati con metodo ELISA standardizzato per acl β2-glicoproteina I-dipendenti. b) Lupus anticoagulant attività LA nel plasma in 2 o più occasioni, a distanza di 6 o più settimane. Per la diagnosi è necessario un criterio clinico e uno di laboratorio. Diversi studi 107-116 hanno dimostrato la presenza di anticorpi antifosfolipidi in donne gravide in presenza o in assenza di precedenti aborti inspiegati (Tabella 3). Il primo trattamento proposto per la prevenzione della morte fetale in donne con APS era basato sull associazione di corticosteroidi (prednisone 40 mg/ die) e basse dosi di ASA 117 e riportava un tasso di nascita del 60-76%. Tuttavia, tutti gli studi successivi 118-121 hanno evidenziato che la terapia corticosteroidea si associava ad un aumentato rischio di complicanze mater- Tabella 4. Trattamento dell'rpl in donne con APS in alcuni studi clinici controllati (modificata da ref. 119). Autore N Trattamento Trattamento Sopravvivenza Sopravvivenza A/B A B fetale A fetale B Cowchock 122 12/8 ENF 12000 U 2v/die + ASA 81 mg PDN 40 mg + ASA 81 mg 9/12 (75%) 6/8 (75%)* Kutteh 123 25/25 ENF 13300 U 2v/die + ASA 81 mg ASA 81 mg 20/25 (80%) 11/25 (44%) Rai 124 45/45 ENF 5000 U 2v/die + ASA 75 mg ASA 75 mg 32/45 (71%) 19/45 (42%) Kutteh 125 25/25 ENF 8100 U 2v/die + ASA 81 mg ENF13300 U 2v/die + ASA 81 mg 19/25 (76%) 20/25 (80%) *complicanze a carico della madre e del feto significativamente maggiori nel gruppo di trattamento B, rispetto al gruppo A. PDN: prednisone.

10 E. Grandone et al. ne (ipertensione gestazionale, preeclampsia, parto pretermine secondario a rottura prematura delle membrane, osteoporosi); effetti evidenti anche utilizzando dosi ridotte di prednisone. Per questo motivo, probabilmente l uso dei corticosteroidi dovrebbe essere riservato ai casi di APS secondaria a LES od altre connettivopatie. 122 Alcuni studi prospettici controllati, 123-125 sebbene di piccole dimensioni, hanno dimostrato che il trattamento con ENF s.c. più ASA a basse dosi aumenta il tasso di sopravvivenza fetale dal 50 all 80%, in donne con almeno 2 aborti pregressi e positività degli anticorpi antifosfolipidi rispetto alla terapia con la sola aspirina (Tabella 4). In tutti gli studi, il trattamento è stato incominciato subito dopo la conferma della gravidanza e continuato fino a poco prima del parto. Non esistono studi clinici controllati sull utilizzo delle EBPM nella prevenzione delle complicanze fetali in donne con APS. Uno studio clinico non randomizzato condotto da Granger 126 ha valutato 387 gravidanze consecutive con precedenti RPL; in 16 è stata associata all'asa dalteparina 5000 UI s.c./die, dall inizio della gravidanza e fino a 6 settimane dal parto. Delle 53 gravidanze descritte, 37 hanno avuto un esito favorevole, in termini di feti nati vivi e di peso adeguato all'epoca gestazionale. Nel gruppo trattato con sola aspirina 28/37 gravidanze (76%) hanno avuto esito favorevole, mentre, in quello trattato con ASA più EBPM, solo 9/16 pazienti (56%) hanno portato a termine la gravidanza. Nessun caso di osteoporosi è stato descritto nelle pazienti trattate con EBPM. Uno studio prospettico italiano 126bis ha valutato 25 gravidanze in donne con trombofilia congenita o acquisita; nel caso di pazienti con solo alterazioni di laboratorio indicanti trombofilia acquisita il trattamento è stato condotto unicamente con ASA, nelle pazienti con APS si è associata all ASA nadroparina 3800-5700 UI/die s.c. mentre nelle pazienti con trombofilia congenita e precedenti eventi clinici si è utilizzata nadroparina 3800-5700 UI/die s.c. come monoterapia. Il trattamento è stato iniziato dopo il rilievo di Gravindex positivo e, per nadroparina, proseguito per tutto il puerperio. Solamente 2 donne del gruppo ASA hanno avuto aborto spontaneo precoce mentre negli altri casi la gravidanza è stata portata a termine con successo (2 parti prematuri di cui uno <35 settimane). Uno studio randomizzato, in doppio cieco, 127 ha valutato il trattamento con ENF, ASA a basse dosi e immunoglobuline versus ENF, ASA e placebo in 16 donne affette da APS (tutte con positività per LA e medio-alto titolo di acl). Sette donne hanno ricevuto le immunoglobuline (1 g/kg/die) per 2 gg consecutivi al mese dalla 12ª alla 36ª settimana di gestazione. Tutte le pazienti hanno partorito neonati sani, dopo la 32ª settimana, senza differenze significative tra i due gruppi per quanto riguarda le complicanze antepartum, l'età gestazionale al momento del parto ed il peso alla nascita. Quindi, il trattamento infusivo con immunoglobuline non sembra apportare ulteriori benefici rispetto alla terapia con ASA ed eparina. Profilassi e terapia dell'aborto ricorrente in presenza di trombofilia congenita I dati attualmente disponibili sul trattamento dell aborto ricorrente in donne con trombofilia congenita emergono principalmente da studi clinici non randomizzati e condotti su un numero limitato di pazienti. L efficacia di una profilassi antitrombotica in gravidanza in donne portatrici del fattore V Leiden e storia di aborto ricorrente non altrimenti spiegati, è stata recentemente valutata da uno studio di Younis 128 (grado C). Enoxaparina è stata utilizzata anche da Brenner 129 nel trattamento di 61 gravidanze in 50 donne con trombofilia ereditaria e acquisita (27 con singolo difetto, 23 con difetti combinati) e storia di aborto ricorrente ( 3 aborti nel 1 trimestre; 2 aborti nel 2 trimestre e 1 aborto nel 3 trimestre). Tutte le gravidanze sono state trattate con Enoxaparina per tutta la gestazione, fino a 4 settimane dopo il parto; il dosaggio utilizzato è stato di 40 mg/die nelle donne con singolo difetto e di 80 mg/die in quelle con difetti combinati. Quarantasei su 61 gravidanze (75%) trattate con enoxaparina hanno avuto esito favorevole rispetto a 38/193 (20%) gravidanze non trattate, nelle stesse donne, prima della diagnosi di trombofilia (p<0.00001). Anche uno studio italiano (129bis), condotto recentemente in un gruppo di donne con trombofilia congenita e trattate nel corso di 31 gravidanze consecutive con ENF a basse dosi o con 40 mg di enoxaparina dimostra l efficacia delle EPBM sia relativamente all outcome materno che a quello fetale. Inoltre, l uso del solo ASA (100 mg) in 7 di queste gravidanze condotte a termine con successo suggerirebbe un ruolo anche per tale presidio farmacologico. Complessivamente, 28 (90.3%, p<0.001) delle 31 gravidanze hanno avuto esito favorevole. Nessuna donna ha manifestato trombosi nel corso di tali gravidanze.

I farmaci anticoagulanti ed antiaggreganti in ostetricia e ginecologia 11 Raccomandazioni Presenza (pregressa o intermittente) di anticorpi antifosfolipidi, in donne con anamnesi negativa per aborti o trombosi: nessuna terapia o ASA a basse dosi (50-100 mg). Raccomandata una stretta e ravvicinata sorveglianza ostetrica soprattutto dopo le 20 settimane di gestazione (grado C). Presenza di anticorpi antifosfolipidi e pregressa trombosi (in corso di gravidanza e no): ENF s.c. (PTT ratio 1.5-2.0) o EBPM durante tutta la gravidanza e fino a 4-6 settimane dal parto (in questo periodo è possibile anche usare la terapia anticoagulante orale). E' ragionevole ritenere che se un precedente episodio si è verificato in gravidanza la profilassi in una successiva gravidanza vada iniziata qualche settimana prima dell'epoca nella quale si è verificato l evento (grado C). In donne con pregresso TEV non in gravidanza, va raccomandata la profilassi in puerperio e, a seconda della presenza o assenza di altri fattori di rischio, anche nel corso della gravidanza. E' sempre consigliabile associare l'uso di calze elastiche a compressione graduata nel corso di tutta la gestazione (grado C). Presenza di anticorpi antifosfolipidi e pregressi aborti precoci (almeno 2) o tardivi (>15 settimane di gestazione) o di almeno 1 morte endouterina fetale (> 24 settimane di gestazione) in assenza di altre cause note di aborti o morte endouterina: ASA a basse dosi dal I trimestre + ENF s.c. (5000 UI ogni 12 h) o EBPM (3800-4000 UI/die) (grado B). Presenza di anticorpi antifosfolipidi e pregressa patologia ostetrica (preeclampsia e ritardo di crescita fetale): ASA a basse dosi (grado C). A differenza dei dati sulla prevenzione dell aborto ricorrente in donne con APS, i dati attualmente disponibili sul trattamento dell'rpl in donne con trombofilia congenita emergono principalmente da studi clinici non randomizzati e condotti su di un numero limitato di pazienti. Nadroparina 3800-5700 UI/die con o senza ASA e enoxaparina 40-80 mg/die si sono dimostrate efficaci nel ridurre i casi di aborto spontaneo nelle donne con trombofilia (grado C). Profilassi tromboembolica in gravidanza nelle donne con valvole cardiache meccaniche I pazienti portatori di valvole cardiache artificiali necessitano di una terapia anticoagulante a lungo termine per l'alto rischio di eventi tromboembolici. 130 Ciò è particolarmente vero in gravidanza, quando lo stato di ipercoagulabilità ed il sovraccarico di circolo, che si vengono a creare in questo periodo, espongono la madre ad un aumentato rischio di embolizzazione sistemica fatale. 131 L incidenza, riportata in letteratura, di eventi tromboembolici in gravidanza nelle donne con valvole meccaniche 132-135 è estremamente variabile (7.5-23% di eventi tromboembolici maggiori). Ciò è ascrivibile soprattutto al fatto che i regimi di anticoagulazione usati sono diversi. Gli antiaggreganti piastrinici (dipiridamolo e ASA) non offrono un'adeguata protezione in questi casi; 136 d'altra parte, la terapia con dicumarolici in gravidanza comporta seri rischi per il feto soprattutto se somministrati nel I trimestre (embriopatia e aborto) ed in prossimità del parto (vedi paragrafo sui farmaci anti-trombotici). Nello studio di Iturbe-Alessio, precedentemente descritto, 27 appare evidente che il trattamento con ENF a dosi fisse, non offre un'adeguata protezione contro gli eventi tromboembolici nelle donne in gravidanza, portatrici di valvole cardiache meccaniche. Sebbene la terapia a lungo termine con ENF s.c. a dosi aggiustate sia risultata sicura ed efficace nel trattamento delle TVP acute 5 non vi sono evidenze che tali dosi possano essere altrettanto efficaci nella prevenzione del tromboembolismo arterioso in pazienti con valvole cardiache di tipo meccanico. Alcuni autori 133,136 ritengono che un aptt ratio di 1.5 possa essere considerato terapeutico nei pazienti con protesi valvolari meccaniche. Tuttavia, dosando i livelli di anti-xa insieme all aptt, McGehee 137 ha riscontrato che, in presenza di aptt ratio di 1.5, il 50% dei pazienti trattati con eparina s.c. non raggiunge concentrazioni terapeutiche minime di anti- Xa; viceversa, un aptt ratio 2, si correla con alti livelli di anti-xa (>0.55 IU) nel 90% dei casi esaminati. Ciò è particolarmente vero in gravidanza, soprattutto nell ultimo trimestre, a causa di una potenziale disparità tra aptt e concentrazione eparinica; 138 il dosaggio dell attività anti-xa rappresenta, pertanto, un parametro più sicuro per monitorare la terapia eparinica in gravidanza. 139 Le EBPM sembrano efficaci quanto l'enf nel trattamento anticoagulante dopo sostituzione valvolare. 140-142 Tuttavia, sono necessari studi randomizzati per meglio definire questo approccio terapeutico. Come riportato in una recente metanalisi, 136 il regime terapeutico associato con un minor rischio di tromboembolie è quello che prevede l uso di anti-

12 E. Grandone et al. coagulanti orali (3.9% delle gravidanze trattate, 95%CI: 2.9-5.9), sebbene l uso del warfarin nel primo trimestre si associ al rischio di malformazioni (6.4%, 95%CI: 4.6-8.9%). Raccomandazioni Durante tutto il corso della gestazione, gli antiaggraganti piastrinici (dipiridamolo e ASA) non offrono un'adeguata protezione in queste donne, mentre la somministrazione di dicumarolici comporta seri rischi per il feto soprattutto se somministrati nel I trimestre (embriopatia e aborto) e in prossimità del parto (emorragie fetali). Il trattamento con ENF s.c. a dosi fisse non offre un'adeguata protezione contro gli eventi tromboembolici nelle donne gravide portatrici di valvole cardiache di tipo meccanico. Il dosaggio dell attività anti-xa rappresenta il parametro più sicuro per monitorare la terapia eparinica in gravidanza: concentrazioni pari a 0.55-0.8 UI/mL sono efficaci nella prevenzione del tromboembolismo arterioso di queste pazienti. Tali concentrazioni sono ottenibili con un aptt ratio 2 (grado B). Il trattamento a lungo termine con EBPM in donne gravide con valvole cardiache di tipo meccanico non è stato ancora oggetto di studi controllati. Tuttavia la terapia con EBPM, alle dosi normalmente consigliate per il trattamento delle TVP acute, è sicura ed efficace anche per la tromboprofilassi di donne con valvole di tipo meccanico, e va presa in considerazione quando vi siano controindicazioni all uso degli anticoagulanti orali (grado B). Pazienti ad alto rischio (protesi valvolari meccaniche di prima generazione in posizione mitralica): ENF s.c. ogni 12 h (aptt ratio 2.5-3.5) dal concepimento fino alla 12ª settimana; warfarin (INR 3.0-4.5) fino alla 36ª settimana; ENF e.v. (aptt ratio> 2.5) fino al parto. Pazienti a basso rischio (protesi valvolari di seconda generazione e qualsiasi valvola in posizione aortica): ENF s.c. ogni 12 h (aptt ratio 2.0-3.0) dal concepimento fino alla 12ª settimana; warfarin (INR 2.5-3.0) fino alla 36ª settimana; ENF s.c. (aptt ratio 2.5-3.0) fino al parto oppure ENF s.c. ogni 12 h (aptt ratio 2.0-3.0) per tutta la gravidanza salvo mantenere l aptt ratio tra 2.5-3.0 dopo la 36 settimana. Contraccezione orale Il trattamento con contraccettivi orali (CO) si associa ad un aumentato rischio di TEV. 143-145 Uno studio collaborativo dell'organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 146 ha valutato 1143 donne (20-44 anni) con diagnosi di TEV (83.1% TVP e 16.9% EP) e 2998 controlli. Lo studio ha evidenziato che il rischio di TEV è 3-4 volte maggiore (rischio assoluto 3-6 per 10.000 anni-donna) nelle donne che assumono CO (entro 3 mesi dall evento) rispetto a quelle che non ne fanno uso. Tale dato è vero sia in Europa (OR=4.15, 95% CI 3.09-5.57) che nei Paesi in via di sviluppo (OR=3.25, 95% CI 2.59-4.08). Gli studi più recenti dimostrano un rischio di evento ancora minore (10-20 casi/100.000 annidonna). E dunque evidente che il rischio assoluto di eventi è in ogni caso basso. L'incremento del rischio si manifesta entro 4 mesi dall'inizio della terapia, non si modifica a seconda della durata del trattamento e termina entro 3 mesi dalla sospensione. 146 Il rischio relativo di TEV associato alla terapia estroprogestinica non viene modificato in modo significativo dall età, dalla presenza di ipertensione arteriosa (esclusa quella gravidica) dal dosaggio di estrogeno né dal fumo. Viceversa il body mass index (BMI) risulta essere un fattore di rischio indipendente per TEV ed il rischio associato ai CO è maggiore nelle donne con BMI >25. Inoltre gli OR associati all uso di CO contenenti progestinici di terza generazione (desogestrel o gestodene) sono risultati più alti di quelli osservati con i progestinici di seconda (levonorgestrel) o di prima generazione (noretindrone), in particolare quando gli ultimi due sono utilizzati in preparati con ridotto dosaggio di estrogeno (<50 mg). La possibilità che non solo gli estrogeni, comunemente ritenuti responsabili del rischio trombotico da CO, ma anche i progestinici siano implicati nella patologia tromboembolica è stata oggetto di una successiva analisi da parte della OMS. 147 Il rischio associato all uso dei progestinici presenti nei CO cosiddetti di terza generazione (desogestrel, gestodene) è stato calcolato sia in donne in trattamento con questi ultimi rispetto a donne non in trattamento (comprese le donne che ne avevano fatto uso in passato) che rispetto a quelle in terapia con levonorgestrel (progestinico presente nei CO di seconda generazione). I differenti progestinici erano sempre in associazione con etinilestradiolo <35 mg. Il rischio di TEV, aggiustato per il BMI, è risultato 3.4 per il levonorgestrel, 7.3 per il desogestrel e 10.2 per il gestodene, rispetto alle donne non in trattamento, e di 2.2 e 3.0 per il desogestrel ed il

I farmaci anticoagulanti ed antiaggreganti in ostetricia e ginecologia 13 gestodene, rispettivamente, rispetto al levonorgestrel. Il rischio di TVP associato all uso di differenti CO, ed il possibile ruolo di altri fattori di rischio (storia familiare positiva per eventi tromboembolici, pregresse gravidanze, età, fattore V Leiden) è stato valutato in studi caso-controllo. 148,149 Le donne che fanno uso di CO a base di desogestrel hanno un rischio di 2.5 volte maggiore (95% CI 1.2-5.2) rispetto alle donne in trattamento con tutti gli altri CO esaminati. Il rischio più alto durante terapia con desogestrel sembra concentrarsi tra le donne più giovani: nelle donne di età compresa tra 15-19 e 20-24 anni il rischio è risultato, rispettivamente, aumentato di 7 e 4 volte rispetto ai preparati a base di levonorgestrel. Anche in questo studio, i CO di terza generazione determinano un rischio di TEV maggiore rispetto a quelli di prima e seconda generazione. Tale effetto è potenziato dalla presenza di familiarità per eventi tromboembolici e della mutazione fattore V Leiden. L associazione tra terapia estroprogestinica e rischio tromboembolico in pazienti portatrici della mutazione A20210 della protrombina e del fattore V Leiden è stata recentemente valutata da Aznar 150 in uno studio caso-controllo condotto su 229 pazienti con TVP e 246 controlli sani. Gli OR per il rischio di TVP, nelle pazienti in toto e in quelle con trombofilia sospetta, erano rispettivamente, 2.4 (95% CI 1.0-6.3 ) e 5.2 (95% CI 1.4-19.5) in presenza della mutazione della protombina A20210 e 6.9 (95% CI 2.4-20.6) e 14.3 (95% CI 3.3-64.6) nelle portatrici del fattore V Leiden. Nelle donne che assumevano CO, l OR per il rischio di TVP era 3.5 (95% CI 1.5-8.2) rispetto alle pazienti non in trattamento. Questi Autori raccomandano di evitare i CO nelle donne con familiarità per trombosi; nelle donne che sviluppano eventi trombotici durante trattamento con CO, raccomandano di eseguire uno screening per trombofilia e considerare metodi contraccettivi alternativi. Un recente esame di otto studi caso-controllo 145 dimostra, infine, che il rischio di TEV in donne che fanno uso di CO è 2.3 volte maggiore rispetto a quelle che non ne fanno uso e che in donne con FV Leiden tale rischio è 10.25 (95% CI: 5.67-18.45), mentre nelle portatrici della mutazione A20210 protrombina è 7.14 (95% CI: 3.39-15.04). Non si dispone, tuttavia, di dati prospettici, che potrebbero fornire stime di rischio più aderenti a quelle reali. E stata, inoltre, descritta un associazione tra le suddette mutazioni e trombosi dei seni venosi cerebrali (OR: 10.2, 95%CI: 2.3-31.0). 151 In donne portatrici di queste mutazioni che facciano uso di CO il rischio di trombosi dei seni venosi cerebrali sembra essere maggiore (OR: 22.1, 95% CI: 5.9-84.2). 151 L unico studio disponibile relativo al rischio di TEV in donne con deficit di anticoagulanti naturali tratate con CO riporta un rischio del 27.5% anni/paziente in donne con deficit di antitrombina, rispetto ad un rischio del 3.4% registrato in quelle carenti di antitrombina non trattate con CO. 152 In un recente studio prospettico 153 è stato valutato il potere predittivo di una storia familiare di TEV volto all' identificazione di soggetti portatori di cause congenite di trombofilia. Questo studio conclude che uno screening basato esclusivamente sulla presenza in anamnesi familiare di TEV rischia di non identificare la maggior parte delle donne a rischio di TEV durante trattamento con CO. L effetto biologico in grado di spiegare l aumentato rischio trombotico in corso di trattamento con CO, non è noto; i CO modificano la concentrazione di diverse proteine coinvolte nella cascata coagulativa, 154 tuttavia tali variazioni sembrano essere piuttosto modeste, visto che i fattori della coagulazione di solito rimangono in range durante la terapia. Uno studio recente ha evidenziato che i CO si associano ad una resistenza acquisita alla proteina C attivata (APC) particolarmente evidente nelle donne che assumono i CO di terza generazione. 155 Gli stessi autori 156 hanno inoltre dimostrato che i CO contenenti desogestrel, rispetto a quelli con levonorgestrel, determinano un aumento maggiore dei fattori II e VII ed una più marcata riduzione di fattore V. Infine, nello stesso campione il trattamento con CO contenenti il desogestrel determinava una riduzione significativa di proteina S e di antitrombina, mentre la proteina C era aumentata in maniera significativa rispetto ai valori basali. 157 Le stesse modificazioni, sebbene non significative, venivano osservate anche nel gruppo trattato con CO di seconda generazione. Rispetto al levonorgestrel, i CO contenenti desogestrel causano una riduzione significativa di proteina S sia totale che libera ed una più marcata resistenza alla APC. Raccomandazioni Nelle donne con familiarità per trombosi è raccomandabile eseguire uno screening per trombofilia. Nelle donne che sviluppano eventi trombotici durante trattamento con CO, va eseguito uno screening per trombofilia e vanno considerati metodi contraccettivi alternativi (grado C). Considerare metodi contraccettivi alternativi