TAVOLO TECNICO PER LA DIAGNOSI ED IL MONITORAGGIO DELLA MALATTIA CELIACA (MC) Revisione dicembre 2015

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1 TAVOLO TECNICO PER LA DIAGNOSI ED IL MONITORAGGIO DELLA MALATTIA CELIACA (MC) Revisione dicembre 2015 all.2 PREMESSA 1 1. ASPETTI CLINICI DELLA MALATTIA CELIACA NELL ADULTO 2 2. SOGGETTI DA SOTTOPORRE A INDAGINI NEL SOSPETTO DI MALATTIA CELIACA La Dermatite Erpetiforme (vedi Capitolo 10) 3 3. LA DIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA Test sierologici per la diagnosi di Malattia Celiaca I test genetici Algoritmi Il referto commentato L interpretazione dei test sierologici La biopsia duodenale La valutazione istologica nel sospetto di MC Check list della valutazione istologica della biopsia duodenale nella diagnosi differenziale di MC Classificazione del danno istologico nella MC Diagnosi differenziale Il referto istologico La diagnosi nel paziente già a dieta priva di glutine LA GESTIONE ED IL MONITORAGGIO DEL PAZIENTE CELIACO IL MONITORAGGIO DEI FAMILIARI DEL PAZIENTE CELIACO MC NON RESPONSIVA E REFRATTARIA L INTOLLERANZA AL GLUTINE (GLUTEN SENSITIVITY) Raccomandazioni per distinguere MC da Intolleranza al Glutine non celiaca BIBLIOGRAFIA ALLEGATI Gruppo di Lavoro Flow chart Scheda informativa per il Patologo Scheda di valutazione anatomo-patologica Correlazione Marsh-Oberhuber/Corazza-Villanacci Cause di aumento IEL con normale architettura villare LINEE GUIDA PER LA DIAGNOSI ED IL FOLLOW-UP DELLA DERMATITE ERPETIFORME PERCORSO DIAGNOSTICO E GESTIONE DEI PAZIENTI PEDIATRICI CON SOSPETTA MALATTIA CELIACA COMPONENTI DEL TAVOLO TECNICO 42

2 PREMESSA La malattia celiaca (MC) è definita come una condizione permanente di intolleranza al glutine presente in alcuni cereali frumento, orzo e segale- che, in soggetti geneticamente predisposti, conduce a tipiche alterazioni della mucosa intestinale, caratterizzate da atrofia dei villi, iperplasia delle cripte e presenza di infiltrato infiammatorio. Tali alterazioni sono reversibili, con ripristino della normale morfologia della mucosa, eliminando completamente il glutine dalla dieta, per ripresentarsi con le stesse caratteristiche qualora il glutine venga reintrodotto nell alimentazione. Attualmente inserita nell elenco delle malattie rare, nei nuovi LEA in corso di approvazione la celiachia dovrebbe essere più correttamente inquadrata nell ambito delle malattie croniche, essendo stato ampiamente evidenziato dagli studi sulla popolazione generale, sia adulta che pediatrica, che la sua prevalenza è di circa 1 caso ogni 100 abitanti, con punte di 1/80-1/60 in alcune aree geografiche. Recentemente, è stato evidenziato come vi sia un trend in aumento per questa patologia in ambito mondiale, con stime che indicherebbero la possibilità di un raddoppio della prevalenza ogni anni. Sulla base dei criteri epidemiologici e analizzando il registro delle ASL relativo alle certificazioni rilasciate per l acquisto di prodotti senza glutine, risulta che in Italia circa il 70% dei pazienti celiaci è attualmente non diagnosticato. Questo ritardo diagnostico comporta conseguenze ad elevato impatto sociale, perché il paziente celiaco non trattato con la dieta aglutinata è maggiormente soggetto a sviluppare neoplasie intestinali ed altre patologie, soprattutto autoimmuni, comportanti una riduzione della qualità/quantità della vita. Inoltre, gli screening di popolazione condotti in vari paesi hanno dimostrato che il paziente celiaco, anche pauci o a-sintomatico, è comunque un soggetto che non sta mai bene e pertanto accede più frequentemente alle strutture sanitarie (medico di medicina generale, medico specialista, diagnostica per immagini e di laboratorio, farmacia) con un aggravio consistente dei costi per il SSN. Le cause della mancata diagnosi sono molteplici, ma sicuramente la principale è legata alle modificazioni che la malattia ha subito negli ultimi decenni. Inizialmente considerata una patologia quasi esclusivamente pediatrica, la cui espressione clinica consisteva in un quadro di grave malassorbimento con importanti sintomi a carico dell apparato gastrointestinale, oggi la celiachia può essere evidenziata in soggetti di qualsiasi età; di questi, solo un 30-40% ha il tipico quadro gastroenterico mentre nel restante 60-70% la malattia si presenta con sintomi diversi da quelli intestinali, con manifestazioni a carico di numerosi organi e apparati; inoltre, non sono infrequenti le forme totalmente asintomatiche, in soggetti che presentano positività ai test sierologici e vari gradi di atrofia intestinale. Oggi la miglior conoscenza delle multiformi espressioni cliniche della malattia e la disponibilità di mezzi diagnostici più affidabili rispetto al passato (test genetici e sierologi, esame endoscopico ed istologico) rendono possibile il riconoscimento precoce della MC, l impostazione del corretto trattamento dietetico e la pianificazione di un follow up che valuti sia la compliance del paziente alla dieta sia la possibile comparsa di complicanze e patologie associate. Negli ultimi anni, società scientifiche o soggetti istituzionali, in ambito nazionale ed internazionale, hanno proposto percorsi diagnostici semplificati e standardizzati ma di elevata efficacia ed efficienza. E a questi documenti che intendiamo rifarci per la stesura di questo documento, i cui scopi principali sono: Fornire delle linee guida che permettano l identificazione del maggior numero di celiaci, riducano al minimo le mancate diagnosi ed elimino nel contempo le false diagnosi, attraverso l utilizzo di test di semplice esecuzione richiesti in modo preventivamente concordato Disegnare dei protocolli diagnostici comuni a tutti i laboratori, siano essi pubblici o privati, chiamati a supportare il medico richiedente nel confermare/escludere un sospetto di malattia celiaca; tali protocolli devono tenere conto delle acquisizioni scientifiche basate sull evidenza ma anche della necessità di ottimizzare le risorse disponibili. Indicare un percorso comune e standardizzato per la gestione del paziente celiaco, con particolare riguardo alla corretta impostazione della dieta e al monitoraggio della compliance nei confronti della stessa, al controllo dell insorgenza delle possibili complicanze e patologie associate, alla valutazione dei familiari per l identificazione precoce dei casi asintomatici. 1

3 1. ASPETTI CLINICI DELLA MALATTIA CELIACA NELL ADULTO La MC dell adulto ha le caratteristiche di una patologia complessa, ad espressione polimorfa, con manifestazioni a carico di numerosi organi ed apparati. Oggi si riconoscono varie forme cliniche della malattia, distinte in: Forma tipica o gastrointestinale: sintomi gastrointestinali - diarrea, stipsi, meteorismo, dolori addominali - associati a segni di malassorbimento (circa 30% dei casi) Forma atipica o extraintestinale: manifestazioni prevalentemente o esclusivamente extraintestinali, con segni di malassorbimento scarsi o assenti (circa il 60-65% dei casi) Forma silente: totalmente asintomatica, ma con positività ai test sierologici e livelli variabili di atrofia dei villi; è di frequente riscontro nei soggetti appartenenti alle categorie a rischio, in particolare familiari di I grado di pazienti celiaci. Forma potenziale: soggetti positivi alla ricerca degli autoanticorpi markers di MC ma con istologia duodenale normale o borderline. Forma latente: di recente riconoscimento, definisce una coorte di soggetti con diagnosi certa di MC che, dopo aver seguito la dieta aglutinata per un periodo variabile di tempo (in genere anni), rimessi a dieta libera non ripresentano né i sintomi né le tipiche alterazioni della mucosa duodenale, potendo peraltro manifestare nuovamente entrambi in un successivo momento. Dermatite erpetiforme è la forma cutanea della MC, che può essere o meno associata a danno intestinale e positività dei marker sierologici. 2. SOGGETTI DA SOTTOPORRE A INDAGINI NEL SOSPETTO DI MALATTIA CELIACA Alla luce delle nuove conoscenze sugli aspetti clinici della malattia celiaca, oggi le indicazioni per effettuare indagini nel sospetto di malattia celiaca riguardano due categorie di individui: soggetti con manifestazioni cliniche potenzialmente associate con MC (Tab 1) e soggetti appartenenti a categorie a rischio per MC (Tab 2): - Pazienti che presentano sintomi, segni o dati di laboratorio suggestivi di malassorbimento, come diarrea cronica con calo ponderale, steatorrea, dolore addominale post-prandiale e meteorismo, è necessario un approfondimento diagnostico per MC (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato). - Pazienti che presentano altri sintomi, segni o dati di laboratorio suggestivi di MC, è necessario un approfondimento diagnostico per MC (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato). - In pazienti dispeptici che eseguono una EGD scopia per sintomi persistenti dopo terapia empirica, età > 55 e/o sintomi di allarme, è indicata l esecuzione di biopsie multiple della mucosa duodenale per escludere intolleranza al glutine. La prevalenza della celiachia nei pazienti dispeptici non è superiore all 1%, pertanto non è indicato escludere la celiachia in un dispeptico sulla base di questo dato di prevalenza; tuttavia il trattamento della dispepsia può essere complesso e sintomi dispeptici severi e recidivanti possono sottendere una celiachia e si giovano di una dieta priva di glutine - Pazienti con un familiare di primo grado celiaco nel caso in cui presentino possibili segni o sintomi o evidenze di laboratorio suggestivi di MC vanno sottoposti a approfondimento diagnostico per MC (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato). - In pazienti asintomatici con un familiare di primo grado celiaco va considerato un approfondimento diagnostico per MC (Raccomandazione non vincolante, livello di evidenza elevato). - In pazienti che presentino un elevazione non altrimenti spiegabile delle aminotransferasi può essere presa in esame la MC come possibile causa (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato). - Pazienti con diabete mellito di I tipo vanno sottoposti ad approfondimento diagnostico per MC nel caso in cui presentino possibili segni o sintomi o evidenze di laboratorio suggestivi di MC (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato). 2

4 Tab. 1 Soggetti con manifestazioni cliniche strettamente associate con la MC Sintomi intestinali (diarrea, dolori addominali, stipsi, meteorismo) Dermatite erpetiforme Ipoferritinemia (con o senza anemia) Astenia/fatica cronica Bassa statura e ritardo puberale Infertilità ed aborti ricorrenti Alopecia areata Stomatite aftosa ricorrente Alterazioni simmetriche dello smalto dentale Ipertransaminasemia senza altre cause Disturbi neurologici (atassia cerebellare, epilessia farmacoresistente e/o con calcificazioni, polineuropatia, cefalea) Rachitismo, osteopenia, osteoporosi precoce (maschi < 60 anni e donne premenopausa) Orticaria ricorrente Disturbi del comportamento alimentare (anoressia nervosa) Disturbi della fertilità (poliabortività spontanea, menarca tardivo, menopausa precoce, infertilità) Tab. 2 Soggetti appartenenti a categorie a rischio per MC Familiari di primo grado di pazienti celiaci (6-12% di aumentato rischio) Pazienti con tiroidite autoimmune e diabete di tipo 1 insulino-dipendente Pazienti con altre malattie autoimmuni, in particolare Sindrome di Sjogren, cirrosi biliare primitiva ed epatite autoimmune Portatori di Sindrome di Down, Turner e Williams Soggetti con deficit congenito di IgA 2.1 La Dermatite Erpetiforme (vedi Capitolo 10) 3. LA DIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA 3.1 Test sierologici per la diagnosi di malattia celiaca - La determinazione del titolo IgA anti TTG (transglutaminasi) è il miglior test diagnostico in soggetti di età > 2 anni (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato). - In casi di forte sospetto di MC e possibile deficit di IgA è necessario misurare i valori delle IgA totali. Un approccio alternativo è di richiedere test sierologici che comprendano IgG e IgA, ad esempio il DPG (deamidated gliadin peptide) (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato). - In pazienti con provato deficit di IgA vanno eseguiti test sierologici basati sulle IgG, ad esempio il DPG o la TTG (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato). 3

5 - In casi di forte sospetto di MC, pur in presenza di una sierologia negativa, la biopsia intestinale è raccomandata (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato). - Gli esami sierologici vanno eseguiti in pazienti che seguono una dieta contenente glutine (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato). - La determinazione di anticorpi verso la gliadina non rappresenta un test di prima scelta per la diagnosi di MC (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato). - Utilizzare più test sierologici contemporaneamente in luogo della semplice determinazione delle IgA anti TTG aumenta marginalmente la sensibilità ma riduce la specificità diagnostica, e pertanto non è utile in popolazioni a rischio normale (Raccomandazione non vincolante, livello di evidenza moderato). - Nello screening di bambini di età <2 anni, è utile combinare il dosaggio delle IgA anti TTG con gli anticorpi anti DGP (IgA e IgG) (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato). Anticorpi anti transglutaminasi Tutte le linee guida nazionali ed internazionali pubblicate negli ultimi 10 anni, confermano che per lo screening del soggetto con sospetto clinico di celiachia o appartenente a gruppi a rischio è sufficiente utilizzare la sola ricerca di Ab Anti Transglutaminasi IgA, abbinata al dosaggio delle IgA totali. La ricerca di anti transglutaminasi IgG è indicata solo nei soggetti con deficit assoluto di IgA (IgA totali < 10 mg/dl) mentre è da evitare nei soggetti IgA immunocompetenti, a causa dell elevato numero di falsi postivi. Anticorpi Anti Endomisio In caso di esito positivo o dubbio di ttg IgA, il laboratorio deve eseguire la ricerca di anticorpi anti endomisio (EMA) come test di conferma. Grazie alla sua elevata specificità, la positività di EMA consente 1) di individuare i soggetti con elevata probabilità di malattia ( ttg /EMA positivi) da sottoporre a biopsia duodenale, anche se asintomatici 2) di riconoscere i casi di falsa positività di ttg stimati in circa il 2-10 % in base alla specificità del test utilizzato- ed e in cui EMA risulta negativo. A causa della soggettività nella valutazione, le linee guida consigliano di eseguire il test EMA in laboratori di II livello, che possano garantire l interpretazione del test da parte di personale esperto. La richiesta di EMA in prima battuta nello screening non è più indicata. Anticorpi anti gliadina Per quanto riguarda gli anticorpi anti gliadina, il loro utilizzo nello screening della malattia celiaca dell adulto non è più ammesso, così come la ricerca degli anticorpi anti reticolina. Gli AGA di seconda generazione, che vengono determinati con kit che utilizzano come antigene la molecola gliadinica deamidata dalla transglutaminasi tissutale (AGA DGP), vanno utilizzati esclusivamente nei bambini di età < 2 anni, con sospetto clinico di malattia celiaca ma negativi per ttg IgA, e nei casi di difficile inquadramento, dove sia necessario disporre di più dati sierologici a sostegno di una diagnosi non chiara. Nei soggetti con deficit di IgA,in attesa di studi specifici su grandi casistiche, il miglior approccio sembra essere quello di utilizzare entrambi i test alla diagnosi (ttg IgG ed AGA DGP IgG), utilizzando AGA DGP IgG se positivo - per il successivo monitoraggio. Recentemente, con delibera DRG 2313 DEL 01/08/2014, Regione Lombardia ha introdotto un test TTG REFLEX, una nuova prestazione codificata nel tariffario regionale, con le caratteristiche del test riflesso (ossia basato su un test iniziale da cui far scaturire test a cascata in base al risultato del test di ingresso). Ciò consente di standardizzare e ottimizzare il protocollo diagnostico, che viene gestito automaticamente dai laboratori, uniformando la risposta all utente su tutto il territorio regionale e garantendo l applicazione del percorso diagnostico ritenuto più efficace sulla base delle linee guida più recenti. La prestazione TTG Reflex dovrebbe sostituire tutte le richieste iniziali di test per lo screening della malattia celiaca (TTG IgA, TTG IgG, AGA IgA,AGA IgG, AGA DGP IgA, AGA DGP IgG ed EMA). Nella stessa delibera, viene di fatto imposta anche la sostituzione dei test AGA di prima generazione con quelli che utilizzano come antigene la gliadina deamidata (DGP). Rimane invece la possibilità di richiedere i singoli test nel monitoraggio della risposta alla dieta aglutinata. 4

6 Altri test E oggi possibile procedere alla determinazione degli anticorpi diretti verso la transglutaminasi epidermica (ttg 3) ; il test si è reso disponibile in commercio da poco, e pertanto il suo utilizzo nella routine di laboratorio è ancora limitato ai laboratori di riferimento. Il suo utilizzo è previsto nell ambito della diagnosi della forma cutanea della malattia celiaca, la dermatite erpetiforme, e nella diagnosi differenziale con le altre patologie bollose della cute; per i dettagli si rimanda allo specifico capitolo. Analogamente, saranno a breve disponibili (attualmente lo sono solo a scopo di ricerca) kit per la determinazione degli anticorpi anti transglutaminasi 6 (ttg 6), presenti nel tessuto nervoso e pertanto utili nella definizione delle manifestazioni neurologiche della malattia celiaca (epilessia con calcificazioni, atassia cerebellare ecc). Da qualche anno è possibile integrare la valutazione sierologica dei soggetti con diagnosi complessa (sintomi suggestivi e sierologia ripetutamente negativa; sierologia borderline o contradditoria; sierologia positiva e biopsia negativa) con un test che effettua la ricerca degli anticorpi anti endomisio sul surnatante di frammenti di mucosa duodenale incubati con gliadina purificata (EMA Biopsy). Un frammento di mucosa duodenale raccolto durante l esame endoscopico viene posto ad incubare- a 37 C e per ore- in un tampone contenente gliadina purificata; il tampone viene poi utilizzato come un campione di siero, per la ricerca di anticorpi anti endomisio. Sebbene il test sia di semplice esecuzione, la sua richiesta deve essere gestita dai centri di riferimento e la sua esecuzione limitata a laboratori esperti, a causa delle possibili difficoltà di interpretazione; ove possibile, andrebbe sostituito con tecniche immunoistochimiche per la dimostrazione della presenza di depositi lineari di IgA nella mucosa duodenale. IMPORTANTE In nessun caso il paziente deve iniziare una dieta priva di glutine PRIMA di aver completato l iter diagnostico; l inizio della dieta rende impossibile la definizione del quadro clinico e sierologico e impedisce di arrivare ad una corretta diagnosi; il paziente dovrebbe essere informato di questo rischio e invitato a continuare la dieta libera fino a diversa indicazione. Peraltro, al momento della richiesta dei test sierologici è altresì importante verificare che il soggetto assuma con la dieta adeguate quantità di glutine. 3.2 I test genetici - La determinazione del genotipo HLA-DQ2 / DQ8 non è necessaria di routine nella valutazione iniziale (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato). - La determinazione del genotipo HLA-DQ2 / DQ8 è necessaria per escludere la MC in alcune isolate situazioni cliniche (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato) Esempi di tali situazioni sono: a) reperti istologici ambigui (Marsh I-II) in pazienti con sierologia negativa; b) valutazione di pazienti in dieta aglutinata in cui non era stata effettuata una valutazione sierologia precedente; c) pazienti con risultati discordanti tra sierologia e istologia; d) pazienti con sospetta celiachia refrattaria in cui la diagnosi iniziale di MC è dubbia; e) pazienti con sindrome di Down f) nel percorso diagnostico della sensibilità al glutine non celiaca -Non Celiac Gluten Sensitivity (NCGS). Non vi è inoltre alcuna indicazione alla ricerca routinaria degli HLA di suscettibilità o ad un loro impiego già nelle prime fasi dello screening; L assenza di HLA di suscettibilità esclude con altissima probabilità la malattia celiaca, mentre la loro presenza non è sufficiente a confermare la diagnosi ma costituisce solo uno dei tanti elementi di valutazione. La valutazione deve essere effettuata in un Centro di Riferimento. Il test genetico va eseguito una sola volta. 5

7 Schema riassuntivo HLA DQ2-DQ8 : solo come criterio di esclusione della malattia e nei casi di difficile inquadramento; utile per l identificazione dei familiari di I grado a rischio Ab Anti Transglutaminasi Reflex (TTG Reflex): test da utilizzare unicamente nello screening, impostato per garantire l algoritmo più efficace sulla base delle linee guida più recenti Ab Anti Transglutaminasi di tipo IgA (ttg IgA) Da utilizzare solo nel monitoraggio della malattia. Ab Anti Transglutaminasi di tipo IgG (ttg IgG) solo nei soggetti con deficit noto di IgA o generato dal laboratorio in automatico a seguito del riscontro di deficit di IgA totali (IgA totali < 10mg/dL); nel monitoraggio dei celiaci portatori di deficit di IgA Ab Anti Endomisio (EMA) solo come test di conferma generato dal laboratorio per ttg IgA positive o dubbie Ab Anti Gliadina Deamidata (AGA DGP): generato dal laboratorio nei bambini di età < 2 anni con ttg IgA negative; negli adulti solo in casi selezionati dai centri di riferimento; AGA DGP IgG nella diagnosi e monitoraggio dei pazienti con deficit assoluto di IgA, generato dal laboratorio nei soggetti con IgA totali < 15 mg/dl e utilizzabile nel monitoraggio se positivi alla diagnosi Ab Anti Transglutaminasi Epidermica ttg 3 : nella diagnosi della dermatite erpetiforme, disponibile solo in laboratori di riferimento su specifica richiesta dello specialista dermatologo. EMA Biopsy: come supporto nella diagnosi di casi complessi e di difficile inquadramento, su specifica richiesta del clinico, solo in laboratori di riferimento 3.3 Algoritmi Richiesta per screening della MC in soggetto con sospetto clinico o appartenente a categoria a rischio Anti Transglutaminasi reflex Dosaggio IgA totali Se IgA totali > 15 : ttg IgA ttg IgA negativa in soggetto adulto : STOP, malattia esclusa con elevata probabilità ttg IgA negativa in soggetto di età < 2 anni: Anti gliadina Deamidata IgA+G Se ttg IgA positiva o dubbia : EMA di conferma Se deficit di IgA totali (IgA < 15 mg/dl): Anti Transglutaminasi IgG + Anti Gliadina Deamidata IgG 6

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9 Associare ricerca HLA DQ2-DQ8 se familiari di I grado in età infantile/adolescenza o portatori di S. di Down-Turner La ricerca dei geni di predisposizione è consigliata in prima battuta, in associazione a TTG Reflex, solo nei soggetti portatori di fattori di rischio (familiarità di I grado con celiaco, portatori di patologie che conferiscono aumentato rischio di malattia) in età infantile e nell adolescenza, allo scopo di eliminare dal successivo follow up i soggetti privi di geni di predisposizione. 1) Definizione del deficit di IgA totali : la letteratura non è univoca in tal senso, indicando quale livello per l identificazioni del deficit di IgA valori rispettivamente di 6, 10 e 20 mg/dl in vari lavori e nelle linee guida per la malattia celiaca; si propone di far scattare i test riflessi per valori di 15 mg/dl, e comunque in base al metodo utilizzato dal laboratorio e al relativo CV. 2) Incompatibilità con le esenzioni RI0060 ed RL0020: TTGReflex è stato pensato solo per lo screening della malattia celiaca; pertanto, il suo utilizzo nei soggetti con malattia celiaca già diagnosticata è inutile, in quanto determina l effettuazione a cascata di test privi di utilità clinica, con evidente spreco di risorse. Per il monitoraggio della compliance alla dieta, è sufficiente richiedere i singoli test (TTG IgA o IgG, AGA DGP IgG, a seconda che il soggetto sia o no portatore di deficit di IgA totali). IMPORTANTE In base alle considerazioni precedenti, è necessario che, nella compilazione delle impegnative per la richiesta di esami di monitoraggio della malattia, i test sierologici per la malattia celiaca vengano sempre inseriti su una impegnativa riportante il codice di esenzione specifico (RI0060 o RL0020 in caso di dermatite erpetiforme), anche quando il paziente usufruisca di esenzioni più estensive (es 048, IC21 e similari, E01, E11) Il referto commentato L importanza e l impatto positivo sull iter diagnostico del referto commentato sono stati evidenziati in molti lavori della letteratura. Ai laboratori di primo livello si propone l adozione di brevi commenti interpretativi in almeno due situazioni: Riscontro di deficit di IgA: segnalare la presenza del deficit, la sostituzione effettuata di ttg IgA con ttg IgG e la necessità di ricorrere sempre e soltanto ai test IgG per tutti i successivi controlli in quel paziente. Positività di ttg IgA confermata da positività di EMA: indicare l elevata associazione della positività di entrambi i test con MC, suggerendo l esecuzione della biopsia duodenale prima di intraprendere qualsiasi regime dietetico, che potrebbe mascherare o ridurre il danno istologico prodotto dalla malattia. 3.4 L interpretazione dei test sierologici Al ricevimento del referto di laboratorio con l esito del test di screening, è importante che il medico richiedente prosegua l iter diagnostico nel modo corretto. 1. ttg IgA nella norma in soggetto con normali livelli di IgA: la malattia celiaca può essere esclusa con elevata probabilità. Solo in caso di persistenza di sintomi fortemente suggestivi e di ripetuta negatività sierologica, in assenza di altre cause evidenti, è utile la determinazione di HLA di suscettibilità che, se presenti, costituiscono indicazione all esame endoscopico e alla biopsia. 2. ttg IgA positive con EMA di conferma positivo: la probabilità di MC è molto elevata ( quasi del 100%) e deve essere eseguita la biopsia duodenale, illustrando al paziente il rischio che una dieta senza glutine iniziata PRIMA dell esame endoscopico può comportare ai fini di una corretta diagnosi. 3. ttg IgA positive con EMA di conferma negativo: è consigliato il follow up a dieta libera, con ripetizione dei test sierologici ogni 6 mesi; utile in questi casi la ricerca di HLA di suscettibilità che, se assenti, consentono di escludere la malattia celiaca con elevata probabilità. 8

10 4. ttg IgA ed EMA positivi a basso titolo: come al punto 3; un incremento dei livelli autoanticorpali costituisce indicazione alla biopsia, da effettuarsi anche in caso di persistente positività borderline e/o di comparsa di segni/sintomi suggestivi. Utile la valutazione della presenza di HLA di suscettibilità. 5. ttg IgG/AGA DGP IgG nella norma in soggetto con deficit di IgA: la malattia può essere esclusa con buona probabilità. In caso di sintomatologia persistente, valgono le stesse considerazioni fatte al punto ttg IgG e/o AGA DGP IgG positive in soggetto con deficit di IgA: in caso di forte sospetto clinico o soggetto appartenente a categoria a rischio, chiedere la biopsia duodenale. Se il sospetto clinico è basso, ripetere associando AGA DGP IgG e la ricerca di HLA; se positivi, chiedere la biopsia duodenale. I soggetti sintomatici con elevato sospetto clinico e ttg IgA (o ttgigg nei deficit di IgA) persistentemente negativi, e quelli che ricadono nei punti 3, 4 e 5 dovrebbero essere inviati a un centro di riferimento/medico specialista. 9

11 3.5 La biopsia duodenale - La conferma della diagnosi di MC richiede la positività di vari elementi: anamnesi, esame obiettivo, sierologia, EGDS con esame istologico di biopsie duodenali multiple (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato). - L EGDS con biopsie duodenali è un elemento critico nella valutazione diagnostica di persone con sospetta MC e nella conferma di tale diagnosi (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato). - Per la conferma diagnostica di MC vanno effettuate biopsie duodenali multiple (una o due biopsie del bulbo e almeno 4 del duodeno distale) (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato). - La presenza di un infiltrato linfocitario nell epitelio duodenale in assenza di atrofia dei villi non è specifico di MC e richiede la valutazione di altre possibili cause (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato). Un test sierologico positivo è suggestivo per la diagnosi di MC ma un singolo test non raggiunge una specificità del 100% per la diagnosi. Inoltre ampi studi internazionali hanno riscontrato range di sensibilità variabili fra i vari laboratori dal 63 al 93% e di specificità dal 96 al 100%. E fondamentale che la biopsia diagnostica per la conferma di MC venga eseguita a dieta libera; l inizio della dieta aglutinata prima dell esame endoscopico può inficiare il risultato dell esame istologico e questa evenienza deve essere nota al medico richiedente e chiaramente illustrata al paziente. La richiesta di esame istologico dovrebbe essere inoltrata corredata di informazioni sul sospetto clinico di MC, sui test sierologici effettuati e sul loro esito, sulla dieta effettuata fino al momento dell indagine endoscopica. Sarebbe utile l adozione di uno specifico modulo che agevoli la trasmissione di queste informazioni. Le Linee guida 2012 redatte dalla Società Europea di Gastroenterologia Pediatrica (ESPGHAN) propongono che è possibile evitare la biopsia duodenale nei bambini che soddisfano contemporaneamente i tre seguenti criteri: sintomi caratteristici di MC, TTG IgA > 10 volte ai valori normali, (confermati con EMA positività) e HLA-DQ2 positività. Una positività TTG IgA > 5 dai valori normali è osservata nel 9% di soggetti adulti con sospetta MC ed ha un VPP dell 86,4%; nei pazienti pediatrici sintomatici che rispettano i tre criteri diagnostici ESPGHAN il VPP è del 97.4%. Attualmente non sono disponibili dati prospettici per validare i tre criteri diagnostici ESPGHAN suggeriti nella popolazione pediatrica anche nella popolazione adulta. 3.6 La valutazione istologica nel sospetto di MC Negli anni più recenti molti studi hanno proposto modifiche nell'algoritmo diagnostico della celiachia, tuttavia ancora ad oggi il gold standard della diagnosi rimane la biopsia della mucosa del piccolo intestino. Non esiste diagnosi istologica di celiachia bensì una valutazione dell'aspetto istologico della mucosa del piccolo intestino che, correlata ai dati clinici e di laboratorio, consente di porre diagnosi presuntiva di celiachia. Si può fare diagnosi presuntiva di celiachia in presenza di sierologia positiva per celiachia e di una biopsia intestinale che mostri linfocitosi intraepiteliale, iperplasia delle cripte ed atrofia dei villi. La diagnosi è confermata successivamente dalla scomparsa dei sintomi escludendo il glutine dalla dieta. Non si ritiene più necessario dimostrare la normalizzazione dell'istologia in corso di dieta priva di glutine per la diagnosi definitiva di celiachia. Le biopsie intestinali per la valutazione istologica in caso di sospetta celiachia devono pervenire in laboratorio in formalina. correttamente orientate su un supporto che contenga almeno 3 o 4 unità consecutive di villi e cripte visualizzabili interamente, l'una parallela all'altra. 10

12 3.6.1 Check list della valutazione istologica della biopsia duodenale nella diagnosi differenziale di MC - Superficie luminale ed interfaccia epitelio-lume: ricerca di eventuali agenti infettivi quali Giardia, Criptosporidio o Helicobacter pylori in caso di metaplasia gastrica - Enterociti: presenza o perdita del brush border, forma ed altezza degli enterociti, vacuoli citoplasmatici, presenza di goblet o Paneth cells, danno di superficie degli enterociti. Estensione dell'iperplasia delle cripte con alterazioni rigenerative ed aumento dell'attività mitotica alla base delle cripte. - Linfociti intraepiteliali (IEL) - Pattern di IEL: diffuso o disomogeneo - Numero di IEL : incremento lieve, moderato o severo. - In caso di dubbio contare il numero di IEL lungo l'unità cripta villo (normale <25 IEL per 100 enterociti; incremento borderline IEL per 100 enterociti; aumentati se > o = a 30 IEL per 100 enterociti). In alternativa si può usare la conta dei linfociti sulla punta del villo (normali se < o = a 5 per 20 enterociti; aumentati se > o = a 6 IEL per 20 enterociti. - Membrana basale: Ispessimento della membrana basale con o senza depositi di collagene e vasi capillari intrappolati, fibroblasti o celllule infiammatorie. - Architettura dei villi e delle cripte: Rapporto villo-cripta; presenza di atrofia parziale, subtotale o totale accompagnata da iperplasia delle cripte (il normale rapporto villo-cripta varia da 3.1 a 5:1, con casi riportati in letteratura di 2:1 o 1:1) - Lamina propria: Normalmente contiene plasmacellule, linfociti ed occasionalmente granulociti eosinofili e macrofagi situati negli strati inferiori o alla base della lamina propria mentre il villo comprende rare cellule infiammatorie. 11

13 3.6.2 Classificazione del danno istologico nella MC La classificazione attualmente utilizzata dai patologi è la classificazione di Marsh-Oberhuber del Tipo 0: Tipo preinfiltrativo con mucosa normale con meno di 30 IEL per 100 enterociti. - Tipo 1: Tipo infiltrativo, con rapporto villo/cripta normale e almeno o più di 30 IEL per 100 enterociti. - Tipo 2: Tipo infiltrativo-iperplastico con architettura dei villi normale, iperplasia delle cripte e almeno o più di 30 IEL per 100 enterociti. - Tipo 3: Tipo distruttivo (mucosa appiattita) diviso in tre gradi. - Tipo 3a: atrofia dei villi lieve con rapporto villo:cripta < 3:1 ed incremento di IEL. - Tipo 3b: marcata atrofia dei villi con rapporto villo-cripta < 1:1 ed incremento di IEL. - Tipo 3c: atrofia totale dei villi con mucosa completamente piatta ed incremento di IEL. - Tipo 4: Tipo atrofico o ipoplastico, molto raro, con mucosa piatta e normali IEL; osservabile in pazienti con sprue refrattaria, digiuno-ileite ulcerativa o linfoma T enteropatia associato. I tipi 1 e 2 sono difficilmente distinguibili, mentre tra i tipi 3a e 3b esiste un'elevata variabilità interosservatore. Da qui la proposta di una classificazione alternativa proposta da Corazza-Villanacci del 2005: Grado A: Lesioni non atrofiche (ex tipo 1 e 2 sec. Marsh) con normale architettura dei villi e più di 25 IEL per 100 enterociti. Grado B: Lesioni atrofiche (ex tipo 3 sec. Marsh). Grado B1 (ex tipo 3a e 3b sec.marsh), con rapporto villo/cripta < 3:1 ma con villi ancora riconoscibili e più di 25 IEL per 100 enterociti. Grado B2 (ex tipo 3c sec.marsh) con villi non più riconoscibili e più di 25 IEL per 100 enterociti Il tipo 4 sec. Marsh viene eliminato. La classificazione di Corazza- Villanacci ha mostrato una migliore concordanza tra patologi rispetto alla classificazione di Marsh-Oberhuber. 12

14 3.6.3 Diagnosi differenziale La diagnosi differenziale della malattia celiaca include una serie di disordini che si manifestano con atrofia dei villi e/o incremento di IEL. Cause comuni di Incremento di IEL con villi normotrofici: Gastroduodenite da Helicobacter pylori. Farmaci (principalmente FANS ed inibitori della pompa). Infezioni. Ulcera peptica. Ipersensibilità alimentari (latte vaccino, soia, pesce ecc.). Malattie autoimmuni. IBD ed IBS. Immunodeficienza comune variabile (assenza di plasmacellule nella lamina propria) Il referto istologico Nel referto istologico dovrebbero in conclusione essere compresi e seguenti dati 1) Numero e sede di prelievo delle biopsie con commento sull'orientamento del materiale 2) Rapporto villo-cripta: Normale (3:1 a 5:1) o anormale 3) Presenza e grado dell'atrofia dei villi: normale, lieve, moderata o severa 4) Incremento nella conta di IEL con utilizzo del CD3: - normale: meno di 25 IEL per 100 enterociti - incremento borderline tra 25 e 29 IEL per 100 enterociti - incrementato se almeno 30 IEL per 100 enterociti 5) Presenza /assenza di danno dell'epitelio di superficie 6) Presenza /assenza di collagene subepiteliale 7) Tipo ed entità dell'infiltrato infiammatorio nella lamina propria 8) Classificazione delle lesioni secondo Marsh-Oberhuber o Corazza- Villanacci 9) Altro (facoltativo): informazioni cliniche, sierologia, diagnosi descrittiva se utile per la diagnosi differenziale. 13

15 3.7 La diagnosi nel paziente già a dieta priva di glutine - La sierologia e la biopsia duodenale hanno un elevato valore predittivo positivo ma non possono essere usati per escludere la MC in pazienti che già seguono una dieta aglutinata (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato). - La determinazione del genotipo HLA-DQ2 / DQ8 è utile per escludere la diagnosi di MC prima di eseguire un challenge formale con glutine (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato). - Il challenge formale con glutine può essere eseguito, quando necessario, per diagnosticare o escludere una MC in soggetti già in dieta aglutinata (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato). 4. LA GESTIONE ED IL MONITORAGGIO DEL PAZIENTE CELIACO Il paziente avente diritto, al fine di ottenere l'autorizzazione ai prodotti dietetici, deve presentare al Distretto di competenza per territorio la certificazione prodotta da medico specialista delle strutture ospedaliere pubbliche, degli IRCCS di diritto pubblico e privato, degli ospedali religiosi classificati (secondo modalità indicate in specifiche Circolari regionali) che diagnosticano la malattia celiaca o la variante clinica della dermatite erpetiforme. Dopo la validazione della certificazione da parte del Medico del Distretto, l'autorizzazione dell'asl per la fornitura di alimenti privi di glutine ha validità illimitata, come indicato nella Nota Regione Lombardia prot. n. H del 4 febbraio I prodotti dietetici senza glutine erogabili gratuitamente sono quelli riportati nel Registro Nazionale di cui all'art. 7 del D.M. 8 giugno L'assistito, una volta ottenuta l'autorizzazione e nel limite del tetto di spesa previsto dalla Normativa, munito di carta SISS può ritirare ogni mese i prodotti dietetici presso una delle farmacie provinciali, gli esercizi commerciali specializzati autorizzati dall' ASL presenti sul territorio della provincia e le catene della grande distribuzione che hanno aderito al progetto della Regione Lombardia per l erogazione dei prodotti senza glutine. Dopo l emissione della relativa esenzione, è necessario integrare la diagnosi con una serie di atti ed accertamenti, volti a motivare il paziente all adesione alla dieta aglutinata, a valutare i danni dell eventuale malassorbimento e ad escludere la presenza di altre patologie associate. Il paziente deve poi essere inserito in un programma di follow up. In particolare: - Ai pazienti che ricevono una diagnosi di MC deve essere effettuato un counselling del paziente, cui andranno esposti chiaramente i motivi che rendono necessaria una adesione assoluta alla dieta senza glutine. L aderenza alla dieta aglutinata nel pazienti con MC deve essere a vita (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato). - I pazienti che ricevono una diagnosi di MC dovrebbero essere inviati ad un nutrizionista/dietista per ricevere adeguati consigli alimentari e per essere ben informati sulle modalità di conduzione di una dieta priva di glutine e la gestione di eventuali altre esigenze alimentari concomitanti (diete iper o ipo caloriche per magrezza/obesità, altre intolleranze alimentari, dieta ricca di calcio ecc). (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato). - I pazienti che ricevono una diagnosi di MC dovrebbero essere valutati per eventuali deficit di micronutrienti ed eventuale trattamento di tali deficit, che comprendono ferro, ferritina, acido folico, Vit. D e Vit B12 (Raccomandazione non vincolante, livello di evidenza basso); in caso di deficit dovrà essere instaurata un adeguata terapia di supporto. I dosaggi vanno ripetuti nel tempo solo se alterati alla diagnosi e fino a normalizzazione; per ferro, ferritina, acido folico e B12 devono essere rivalutati in caso di alterazione dei parametri dell esame emocromocitometrico. - Oltre al dosaggio dei micronutrienti, alla diagnosi è suggerita l esecuzione dei seguenti esami di laboratorio: TSH reflex e anticorpi anti TPO: se entrambi normali, andranno ricontrollati ogni 3 anni; se uno o entrambi risultano alterati, è indicato l invio del paziente allo specialista endocrinologo; glicemia, colesterolo totale e frazionato, trigliceridi, emocromo completo, albumina, calcio, fosforo, PTH, transaminasi, gamma GT. - La Mineralografia Ossea Computerizzata (MOC) va eseguita solo negli adulti dopo almeno 18 mesi di dieta senza glutine, e ripetuta periodicamente solo se alterata alla diagnosi. 14

16 - I pazienti con MC devono essere periodicamente monitorati per valutare sintomi persistenti o di nuova insorgenza, aderenza alla dieta, o sviluppo di complicanze. Il follow-up periodico dovrebbe essere effettuato da medici esperti della MC. Nel sospetto di contaminazione con glutine, è utile consultare un dietologo (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato). - Nei bambini è di particolare importanza il monitoraggio dell accrescimento staturo-ponderale (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato). - Il monitoraggio dell aderenza alla dieta è basato sulla valutazione anamnestica e sulla sierologia: IgA anti TTG e IgA (o IgG) anti DGP (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato). Un primo controllo deve essere effettuato entro 6-12 mesi dall inizio della dieta e fino a negativizzazione sierologica; i controlli successivi potranno essere effettuati ogni 1-2 anni salvo insorgenza di complicanze. La negativizzazione degli anticorpi avviene con cinetica diversa da individuo ad individuo e, con rare eccezioni, è completa nell arco di mesi. - L EGDS con biopsie duodenali è raccomandata solo nel monitoraggio di casi con scarsa risposta clinica o recidiva sintomatica in corso di dieta aglutinata (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato). - Il monitoraggio del paziente con MC include la verifica della normalizzazione degli esami di laboratorio alterati prima della diagnosi (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato). - Un certo numero di pazienti in cui non è stata chiaramente confermata o smentita una diagnosi di MC optano per una continuazione della dieta priva di glutine senza effettuare alcun challenge con glutine; tali pazienti vanno gestiti in modo analogo a quanto effettuato in pazienti con MC confermata (Raccomandazione non vincolante, livello di evidenza basso). E consigliato da tutte le linee guida che, ove sia possibile, il paziente venga gestito sin dall inizio dell iter diagnostico in un Centro di Riferimento/Ambulatorio dedicato. Il paziente deve essere inoltre informato dell esistenza di una associazione dei pazienti (Associazione Italiana Celiachia -AIC), cui rivolgersi per le informazioni di pratica utilità e per la fornitura del prontuario dei prodotti privi di glutine reperibili nel commercio. I pazienti possono rivolgersi ai propri MAP o PdF che sono il primo livello di cura: - Nella diagnosi precoce mediante la politica del case finding dei soggetti a rischio di celiachia sintomatici ma soprattutto asintomatici. - Nel supporto agli specialisti nella gestione e follow-up del paziente riconosciuto affetto da malattia per: A. la verifica dell aderenza alla dieta aglutinata B. l identificazione di patologie autoimmuni associate C. lo sviluppo di alterazioni metaboliche D. la diagnosi delle complicanze. Da eseguire al momento della diagnosi: Visita servizio di dietologia Esami ematochimici Contatti con Associazione Celiachia Eventuale terapia di supporto 15

17 Monitoraggio del paziente celiaco dopo la diagnosi: ttg IgA (o ttg IgG o AGA DGP IgG in caso di deficit di IgA ) : primo controllo dopo 6 mesi (e ogni 6 mesi fino a completa negativizzazione) Ogni mesi esame clinico completo + esami ematochimici MOC dopo 18 mesi dalla diagnosi e successivamente solo se patologica Particolare attenzione deve essere posta alla sorveglianza delle complicanze della MC. - Dislipidemia, sovrappeso, steatoepatite (per aumentato apporto di grassi, di cui sono ricchi i cibi senza glutine, e aumentato assorbimento degli stessi con il ripristino della normale architettura dei villi); fondamentale la sorveglianza alimentare ed il rapporto continuativo con il servizio di dietetica. - Celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa, sprue collagenosica: complicanze molto rare, più comuni nei soggetti con diagnosi tardiva e scarsa o nulla aderenza alla dieta. Sono caratterizzate da sintomi gastrointestinali acuti, grave malassorbimento, deperimento generale, mancata negativizzazione dei test sierologici. - Linfoma a cellule T e neoplasie del tratto oro-esofago-gastroenterico: sebbene i dati di letteratura in proposito non siano univoci, sembra che i pazienti celiaci non trattati, e in minor misura anche quelli a dieta, abbiano un aumentato rischio di sviluppare neoplasie del distretto gastroenterico, in particolare il linfoma a cellule T; una stretta sorveglianza clinica dovrà essere attuata in questo senso. 16

18 5. IL MONITORAGGIO DEI FAMILIARI DEL PAZIENTE CELIACO Nel momento in cui un soggetto viene diagnosticato celiaco, è necessario sottoporre a screening tutti i familiari di I grado e, se possibile, anche quelli di II grado, attraverso la richiesta di ttg Reflex; nei soggetti più giovani deve essere richiesto il test genetico (HLA DQ2-DQ8) per valutare la presenza o meno di predisposizione alla malattia : in caso di HLA assenti, la malattia celiaca potrà essere esclusa e il soggetto non dovrà più sottoporsi a screening sierologici; se HLA sono presenti, dovrà essere richiesto TTG reflex e, in caso di negatività, questo dovrà essere ripetuto periodicamente anche nei soggetti asintomatici, ogni due-tre anni, salvo comparsa di segni e/o sintomi suggestivi della presenza di MC. Non è consigliato sottoporre a test genetico i soggetti adulti; con il progredire dell età, il ricorso frequente ad indagini di laboratorio per monitorare lo stato di salute rende meno efficace la strategia di screening basata sulla presenza /assenza di HLA di suscettibilità. Infine è opportuno ricordare che, a causa della stretta associazione tra celiachia-tiroidite autoimmunediabete di tipo 1, i familiari di pazienti celiaci dovrebbero essere monitorati clinicamente anche nei confronti di queste patologie. Monitoraggio dei familiari di I grado HLA DQ2-DQ8 solo se in età infantile o adolescenti (con STOP del follow up sierologico se HLA di predisposizione assenti) TTG REFLEX, da ripetere ogni due tre anni anche in assenza di sintomi, nei soggetti adulti e nei giovani HLA predisposti 6. MC NON RESPONSIVA E REFRATTARIA La MC Non Responsiva (MCNR) viene definita con la persistenza dei sintomi, segni o alterazione degli esami di laboratorio dopo 6-12 mesi di dieta priva di glutine. Tale evenienza è abbastanza frequente ( dal 7 al 30% dei pazienti a dieta aglutinata per MC). Una positività degli esami di laboratorio dopo 12 mesi di dieta aglutinata suggeriscono che ci sia comunque ingestione inavvertita o negata di glutine. Cause di atrofia dei villi del piccolo intestino come da MC possono essere molteplici e sono indicate nella tabella 4. Condizioni cliniche simili alla MC ma senza evidente atrofia dei villi comprendono l intestino irritabile, intolleranze alimentari, enterite microscopica. Dall'1-2% al 5% dei pazienti con celiachia, secondo gli studi, può sviluppare una MC Refrattaria (MCR) definita come la persistenza o la ricorrenza di sintomi da malassorbimento e atrofia dei villi intestinali nonostante una rigorosa dieta aglutinata per più di 12 mesi, in assenza di altre patologie note, incluso il linfoma Si riconoscono due forme di MCR: MCR di tipo 1 con normale fenotipo di IEL (CD3+ e CD8+), con risposta clinica alla terapia con immunosoppressori e basso rischio di linfoma MCR di tipo 2 con fenotipo aberrante di IEL (CD3- ; CD8-) con minima e transitoria o assente risposta clinica alla terapia con immunosoppressori ed alto rischio di linfoma T. - Nei pazienti con MC non responsiva o refrattaria è necessaria una valutazione attenta e il trattamento della specifica etiologia (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato). - In questi casi, i primi passi sono costituiti dalla valutazione sierologia e dalla rigorosa verifica della dieta da parte di un dietologo esperto (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato). - E necessario distinguere tra una refrattarietà di Tipo I e una refrattarietà di Tipo II, poiché tale distinzione è importante a fini di terapia e di prognosi (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato). - In pazienti con MC refrattaria va considerata una terapia medica associata al proseguimento della dieta aglutinata (Raccomandazione non vincolante, livello di evidenza moderato). 17

19 - In pazienti con MC refrattaria va effettuato un monitoraggio attento e va istituito un trattamento nutrizionale di supporto aggressivo, che comprenda la nutrizionale parenterale laddove indicato (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato). Tabella 4 Possibili altre cause di atrofia dei villi duodenali Sprue tropicale Sovracrescita batterica nel tenue (SIBO) Enteropatia autoimmune Sprue ipogammaglobulinemicai Enteropatia associata farmaci (Ex olmesartan) Malattia di Whipple Sprue collagenosica Malattia di Crohn Enterite eosinofila Linfoma intestinale Tubercolosi intestinale Enterite infettiva (Ex giardiasi) Graft Versus Host Disease ( GVHD) Malnutrizione Enteropatia da immuno deficienza acquisita Tabella 5 Celiachia Refrattaria: caratteristiche morfologiche cliniche ed opzioni terapeutiche 18

20 7. L INTOLLERANZA AL GLUTINE (GLUTEN SENSITIVITY) I soli sintomi gastrointestinali non possono distinguere una MC da altri più comuni sintomi gastroenterici (dal 20 al 50% dei pazienti con MC manifestano sintomi che corrispondono ai criteri di Roma III per ila sindrome dell intestino irritabile). Il miglioramento dei sintomi a dieta aglutinata e l aggravamento degli stessi con la reintroduzione del glutine ha un VPP molto basso nella diagnosi di MC (36% e 28% rispettivamente). Peraltro l ingestione di glutine può causare sintomi gastrointestinali compreso dolori addominali e meteorismo anche in assenza di MC Una dieta priva di glutine migliora i sintomi gastrointestinali in circa il 60% dei pazienti con sindrome dell intestino irritabile con predominante diarrea, in particolare se HLA-DQ2 positivi. Una Consensus Conference, che nel 2011 ha riunito a Londra 16 esperti internazionali, ha definito tre diversi disordini legati all assunzione di glutine: la malattia celiaca, l allergia IgE mediata e l intolleranza al glutine o Gluten Sensitivity (GS). Quest ultima è presente in soggetti che manifestano disturbi gastrointestinali ed extraintestinali correlati al consumo di glutine, del tutto sovrapponibili a quelli presenti nella malattia celiaca: alterazioni dell alvo, dolori addominali, dolori articolari e muscolari, cefalea, eczema e rash cutanei, fatica, diarrea, depressione. A differenza della celiachia, però, i test sierologici sono ripetutamente negativi e la biopsia duodenale non mostra alcuna alterazione. HLA DQ2-DQ8 è presente solo nel 50% dei soggetti. Non esiste un marker sierologico di questa condizione, anche se dati suggestivi ma ancora da confermare indicherebbero in questi pazienti un' elevata percentuale di positività per AGA di Ia generazione. Non è ancora chiaro se si tratti di una condizione transitoria o permanente; inoltre, a differenza del celiaco, l intolleranza al glutine di questi soggetti è dose-dipendente, e quindi coloro che soffrono di GS generalmente tollerano la presenza di basse dosi di glutine nella dieta. La diagnosi è complessa, si fa per esclusione e deve rispettare i seguenti requisiti: - accurata anamnesi: i soggetti con gluten sensitivity sono quasi sempre in grado di indicare il glutine come causa dei loro disturbi, che compaiono entro pochi minuti/poche ore dall assunzione di cibi contenenti glutine, in particolare quelli lievitati. - negatività a Prick test e Rast per grano e glutine. - ripetuta negatività ai test sierologici per celiachia (ttg-ema). - possibile assenza di HLA DQ2-DQ8. - biopsia duodenale nella norma. - risposta clinica alla dieta priva di glutine e ripresa dei sintomi dopo challenge con glutine (possibilmente in cieco). E molto importante distinguere le due condizioni - celiachia e GS- tenendo presente che la frequenza della Gluten Sensitivity è stimata del 6-10% della popolazione generale, e quindi di molto superiore rispetto a quella della malattia celiaca. I pazienti con GS non hanno diritto all esenzione dal ticket ne al buono per l acquisto dei prodotti senza glutine. 7.1 Raccomandazioni per distinguere MC da Intolleranza al Glutine non celiaca - La valutazione della risposta soggettiva alla dieta aglutinata non costituisce un parametro diagnostico di MC, poiché non è in grado di differenziare la MC dalla sensibilità al glutine non celiaca (gluten sensitività) (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato). - La possibile diagnosi di sensibilità al glutine non celiaca va considerata unicamente dopo l adeguata esclusione della MC (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato). - MC e sensibilità al glutine non celiaca vanno ben differenziate allo scopo di evitare situazioni di carenza nutrizionale, complicanze della MC, rischi di MC e disturbi associati in familiari, e per non compromettere il grado e la durata di aderenza alla dieta aglutinata (Raccomandazione non vincolante, livello di evidenza moderato). 19

21 8. BIBLIOGRAFIA European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutricion Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease, J. Ped Gastroenterol Nutr, vol 54, n 1, January 2012 Spectrum of gluten-related disorders: consensus on a new nomenclature and classification, BMC Medicine, 2012 DRG 2313 DEL 01 Agosto 2014 Protocollo per la diagnosi e il follow up della celiachia, Gazzetta Ufficiale 19 Agosto 2015, n 191 Diagnosis on Celiac Disease UpToDate, 2008 La diagnosi di celiachia: Linee guida nella valutazione morfologica AIC 2008 Percorso diagnostico assistenziale per i soggetti affetti da malattia celiaca DGR Regione Friuli Venezia Giulia del 20/6/2007 Consensus Development Conference Statement on Celiac Disease Gastroenterology, 2005; 128: S1-9 Linee guida Gruppo di studio Autoimmunità SIMeL Rivista Italiana Med.Lab.Giugno 2005, 2:110 Guidelines for the diagnosis and treatment of celiac disease in children- NASPGAN J. Ped.Gastr. Nutr., Jan 2005,40:1 ISO 15189:2003 Medical laboratories. Particular requirements for quality and competence A report on the International Transglutaminase Autoantibody Workshop for Celiac Disease Am J Gastroenterol 2009; 104: AGA Institute Medical Position Statement on the Diagnosis and Management on Celiac Disease Gastroenterology 2006;131: ACG Clinical Guidelines: Diagnosis and Management of Celiac Disease. Am J Gastroenterology 2013; 108: de Mascarel A., Belleannee G., Stanislas S., Merlio C., Parrens M., Laharie D., Dubus P., Merlio J-P. Mucosal intraepithelial T-limphocytes in refractory celiac disease:a neoplastic population with a variable CD8 phenotype.am J Surg Pathol 2008; 32: Walzer M.M.,Murray J.A. An update in the diagnosis of coeliac disease. Histopathology 2011; 59: Villanacci V., Ceppa P.,Tavani E., Vindigni C., Volta U. Coeliac disease: the histology report. Digestive and Liver Disease 2011;43S: S385- S395. Bao F., Green P.H.R., Bhagat G. An update on celiac disease histopathology and the road ahead. Arch Pathol Lab Med. 2012; 136: Rivera E., Assiri A., Guandalini S. Celiac disease. Oral Diseases 2013; 19: Woodward J. The management of refractory celiac disease. Ther Adv Chronic Dis 2013; 412:

22 9. ALLEGATI 9.1 Gruppo di Lavoro: dott.ssa Maria Grazia Alessio Responsabile Area Specialistica Laboratorio Analisi Chimico Cliniche A.O Papa Giovanni XXIII Bergamo dott.ssa Marina Balestra Pediatra di Famiglia ASL di Bergamo dott.ssa Buzzi Antonella - Dirigente Anatomia Paologica A.O. Seriate dott. Sergio Cavenati Responsabile Servizio Endoscopia Digestiva A.O Treviglio dott. Franco Della Mussia Dirigente Medico Specialista in Gastroenterologia A.O Treviglio dott.ssa Carmen Facchinetti - Dirigente Medico Specialista in Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva - A.O. Seriate dott. Nicola Gaffuri Responsabile Servizio Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Humanitas Gavazzeni Bergamo dott.marco Gambera Direttore Servizio Farmaceutico Territoriale ASL di Bergamo dott. Carmelo Giardina Direttore Anatomia Paologica A.O. Seriate dott. Antonio Marseglia Dirigente medico USSD Epatologia, Gastroenterologia e Trapianti Pediatrici A.O Papa Giovanni XXIII Bergamo dott. Marziano Mazzoleni Medico di Assistenza Primaria ASL di Bergamo dott. Francesco Negrini Direttore UO Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Istituti Ospedalieri Bergamaschi- Zingonia dott. Fabio Pace Direttore UO Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva - A.O. Seriate dott. Paolo Ravelli Direttore UO Gastroenteologia 2 ed Endoscopia Digestiva - A.O Papa Giovanni XXIII Bergamo dott. Luigi Siccardo Pediatra di Famiglia ASL di Bergamo dott. Aurelio Sonzogni - Dirigente Medico Anatomia Patologica - A.O Papa Giovanni XXIII Bergamo dott. Mario Sorlini Medico di Assistenza Primaria ASL di Bergamo dott.ssa Paola Tebaldi - Dirigente Medico Anatomia Patologica - AO Treviglio dott.ssa Giuliana Tribbia Dermatologa LP - Bergamo dott.ssa Pamela Vezzoli Dirigente Medico specialista in Dermatologia - HPG23 Bergamo Coordinatore del tavolo tecnico: dott. Ezio Pezzica Direttore Anatomia Patologica Dipartimento di Oncologia AO Treviglio Responsabile di Processo: dott. Vito Brancato - Direttore Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale - ASL di Bergamo Funzionario competente: dott. Ennio Tua Responsabile Servizio Assistenza Specialistica Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale ASL di Bergamo AFD Eletta Rossetti - infermiera coordinatrice Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale ASL di Bergamo 21

23 9.2 Flow chart: 22

24 9.3 Scheda informativa per il Patologo: 23

25 9.4 Scheda di valutazione anatomo-patologica: PROPOSTA DI SCHEDA DI VALUTAZIONE ANATOMO-PATOLOGICA 24

26 9.5 Correlazione Marsh-Oberhuber/Corazza-Villanacci: CORRELAZIONE MARSH-OBERHUBER vs CORAZZA-VILLANACCI 25

27 9.6 Cause di aumento IEL con normale architettura villare: CAUSE DI AUMENTO IEL CON NORMALE ARCHITETTURA DEI VILLI. 26

28 10. LINEE GUIDA PER LA DIAGNOSI ED IL FOLLOW-UP DELLA DERMATITE ERPETIFORME Definizione Malattia infiammatoria della cute che interessa il bambino ed il giovane adulto (pur potendo manifestarsi in qualsiasi età), a decorso cronico recidivante con un quadro clinico caratterizzato da lesioni polimorfe (eritema, pomfi, vescicole, bolle, papule) pruriginose e da un tipico quadro istopatologico e immunopatologico. E attualmente considerata espressione fenotipica cutanea di una enteropatia digiunale glutine sensibile sovrapponibile alla malattia celiaca; in entrambe le malattie l interazione fra fattori ambientali (glutine) e fattori genetici (stretta associazione con il sistema degli antigeni di istocompatibilità HLA-DQ2 e DQ8) comporta una reazione autoimmune che determina le alterazioni cutanee nella dermatite erpetiforme (DE) e il danno alla mucosa nella malattia celiaca (MC). E più frequente nella razza caucasica, con una maggiore incidenza negli stati del Nord Europa (11,5 per abitante in Scozia, con un range variabile da 19,6 a 32,9 in Svezia, e da 0,9 a 2,6 in Italia). Clinica Le lesioni cutanee con aspetto polimorfo (eritema, pomfi, papule, vescicole o piccole bolle) tendono a raggrupparsi con figurazioni a grappolo o a festoni, compaiono in maniera eruttiva, sono spesso simmetriche e sono accompagnate da intenso prurito e talvolta bruciore. Le sedi di localizzazione più frequenti sono i gomiti, le ginocchia, le regioni scapolari, i pilastri ascellari, la regione sacrale, ma la malattia può localizzarsi anche in altre parti del corpo (regioni palmari, collo, torace anteriore). Le mucose sono raramente interessate con prevalente coinvolgimento della mucosa orale. La enteropatia digiunale glutine sensibile, nei pazienti con dermatite erpetiforme, è solitamente circoscritta ad aree multiple circondate da mucosa indenne; in due terzi di essi è dimostrata la presenza di atrofia totale mentre nei restanti si associa atrofia parziale o incremento isolato dei linfociti intraepiteliali. La enteropatia è abitualmente asintomatica nell adulto, ma può nel 10-15% dei bambini affetti associarsi a dolori addominali, diminuita crescita ponderale e staturale e anemia sideropenia. La terapia di entrambe è la dieta priva di glutine. Come la malattia celiaca, la malattia cutanea può associarsi ad altre patologie autoimmuni (tiroidite autoimmune, diabete di tipo I, lupus eritematoso...) e meno frequentemente a epatopatie, nefropatie. Box riassuntivo: generalità La dermatite erpetiforme può essere considerata la celiachia della cute con lesioni cutanee glutinedipendenti e con presenza costante di alterazioni della mucosa intestinale. Sia le lesioni cutanee che intestinali rispondono alla dieta priva di glutine (GFD). Criteri diagnostici Il percorso diagnostico si attiene alle linee guida condivise fra la componente dermatologica e gastroenterologica nell ambito del gruppo di lavoro CSN-AIC e prevede criteri diagnostici di I livello e di II livello. Criteri diagnostici di I livello: Esame obiettivo dermatologico Fondamentale è l esame clinico orientato alla ricerca di lesioni cutanee (polimorfe ed eruttive) nelle sedi tipiche, che però non consente sempre una diagnosi di certezza per la possibile somiglianza con molte altre dermopatie (dermatite atopica, dermatite a IgA lineari, pemfigoide bolloso, orticaria papulosa). Alcuni autori (8) riportano in letteratura che solo il 36% dei pazienti è identificato dopo esame obiettivo dermatologico. Biopsia cutanea per: Esame istologico con colorazione con Ematossilina Eosina Eseguita in cute con lesioni in fase attiva, evidenzia la presenza di distacco dermoepidermico associato a microascessi di granulociti neutrofili e di fibrina nel derma papillare superficiale (sono evocative ma ancora non diagnostiche di dermatite erpetiforme). 27

29 Immunofluorescenza diretta (IFD) Rappresenta il gold standard per la diagnosi Deve essere eseguita su cute sana perilesionale con la dimostrazione di depositi granulari di IgA all apice delle papille dermiche o alla giunzione dermo-epidermica (GDE). I due pattern possono combinarsi tra loro con evidenza di depositi granulari di IgA lungo la GDE con accentuazione all apice delle papille. Secondo la letteratura questo test ha una sensibilità variabile dal 90 al 100% e una specificità assoluta (2, 9); la attendibilità dipende dalla esperienza del laboratorio che lo esegue. La negatività di un test con persistenza di sospetto clinico impone l indicazione alla ripetizione del test. Test sierologici I due anticorpi attualmente impiegati di routine nella diagnostica sierologica della dermatite erpetiforme sono entrambi appartenenti alla classe IgA, e sono gli anticorpi antitransglutaminasi tissutaletg2 (anti-ttg) e gli anticorpi antiendomisio (EmA). In letteratura viene riferito che la sensibilità degli anti-t-tg IgA oscilla dal 50 al 98% con una specificità media del test stimata intorno al 90%, mentre gli EmA IgA che mostrano una specificità vicina al 100% sono positivi in percentuali variabili dal 45 al 95%; non va eseguita di routine la ricerca degli anticorpi antireticolina (pattern R1) ed antigliadina (AGA) per la loro bassa predittività diagnostica. Un nuovo test di recente introduzione è la ricerca degli anticorpi antipeptidi deamidati (DPG-AGA) che combinano elevata sensibilità e assoluta specificità ma è indicato nei bambini con età inferiore a 2 anni o in casi selezionati.in futuro potrà essere eseguita anche la ricerca degli antitg3 (transglutaminasi epidermica) oggi non ancora di routine. Box riassuntivo: criteri diagnostici di I livello Esame obiettivo dermatologico Biopsia cutanea per istologia su lesioni cutanee in fase attiva Biopsia cutanea per immunofluorescenza diretta (IFD) su cute sana perilesionale (gold standard) Test sierologici per ricerca Anticorpi Ab anti transglutaminasi tissutale (TG2) (anti-ttg) IgA Ab anti transglutaminasi epidermica (TG3) (ove disponibili) Ab antiendomisio (EmA) IgA DGP-AGA IgG (marker con elevata specificità per DE e celiachia) come test di conferma nei casi positivi per ttg. (test dotato della massima sensibilità nella prima infanzia (età < 2 anni) (gli A anti-ttg IgA sens.50-98%, spec. >90%; EmA IgA sens 45-95%, spec 100%) Criteri diagnostici di II livello Test genetico per la precisazione degli aplotipi HLA L assenza dell HLA-DQ2 (DQA1*06) e dell HLADQ8 (DQB1*0302) è in grado di escludere il sospetto di dermatite erpetiforme; peraltro la presenza degli aplotipi non ha di per sé significato diagnostico ma, associato alla positività degli anticorpi antitransglutaminasi (anti-ttg IgA) e al riscontro di depositi granulari di IgA, è un ulteriore elemento di supporto all iter diagnostico. Biopsia intestinale Non piu necessaria in presenza di positività alla IFD e della positività degli anticorpi antitransglutaminasi (anti-ttg IgA). Box riassuntivo: criteri diagnostici di II livello Test genetico per la precisazione degli aplotipi HLA Stessa genetica per MC e DE: presenza di HLA-DQ2 e -DQ8 Il test serve: - per escludere la diagnosi di DE quando anticorpi e IFD per la ricerca dei depositi granulari sono discordanti - per evidenziare predisposizione alla celiachia nei familiari di soggetti con DE in caso di positività per HLA DQ2 e/o DQ8 Biopsia intestinale nei casi di DE con positività all IFD la biopsia intestinale non è necessaria (NIH Consensus, Gastroenterology 2005 Caproni M and the Italian Group for Cutaneous Immunopathology, JEADV 2009) 28

30 Algoritmo diagnostico per la dermatite erpetiforme Sospetto clinico + Es. Istologico (EI) compatibile IFD + IgA anti-ttg IFD + IgA antittg + IFD + IgA antittg - IFD - IFD - IgA antittg + IgA antittg - Tipizzazione HLA EmA + (DQ2 DQ8) - + Nuova biopsia per IFD - Esclusa diagnosi DE Diagnosi DE Non è necessaria Biopsia duodenale Rivalutare EI, IFD, Nuovo controllo clinico + - Esclusa diagnosi DE Biopsia duodenale E stato formulato dal Comitato Scientifico Nazionale e dall Associazione Italiana Celiachia (CSN-AIC) nell ambito del gruppo di lavoro Celiachia e cute con l apporto di alcuni dermatologi della Società Italiana di Dermatologia e Malattie Sessualmente Trasmesse (SIDeMAST) autori della elaborazione delle Linee guida per la diagnosi ed il follow-up della dermatite erpetiforme. Nel documento vengono condivisi i principali aspetti diagnostici della malattia cutanea garantendo una maggiore affinatezza diagnostica e definendo le modalità del follow-up dopo aver effettuato la diagnosi. Terapia La terapia della dermatite erpetiforme è rappresentata dalla dieta rigorosamente priva di glutine (GFD), in grado di ripristinare la mucosa intestinale e di far regredire le lesioni cutanee anche se in tempi più lunghi; infatti per la risoluzione delle manifestazioni cutanee possono essere necessari anche 2 anni di dieta rigorosa durante i quali si associa una terapia sintomatica con l utilizzo di corticosteroidi di elevata potenza locale e sistemico di antistaminici (con formulazione priva di glutine). La terapia dietetica spesso risulta difficile da adottare nella pratica quotidiana dal paziente che considera la malattia solo una eruzione cutanea e non adotta uno scrupoloso controllo sui cibi ingeriti con conseguente prolungamento del tempo di guarigione ed il rischio di andare incontro alle complicanze segnalate (maggior incidenza di adenocarcinoma intestinale, linfomi T intestinali ed extraintestinali, la malattia celiaca refrattaria, digiuno ileite ulcerativa, e numerose malattie autoimmuni quali tiroiditi, gastrite cronica atrofica, m. di Addison ) Inoltre la reintroduzione di glutine, anche involontaria per le frequenti contaminazioni, riaccende le manifestazioni cutanee con persistenza o ricomparsa dei depositi di IgA alla sommità delle papille dermiche; per tale motivo il paziente deve essere istruito e motivato sulla necessità di seguire il regime dietetico con una continua e corretta informazione sullo stile di vita, deve poter usufruire di un monitoraggio periodico e di un supporto psicologico, soprattutto nelle prime fasi del trattamento; è segnalato che circa il 30% dei celiaci non riesce a seguire un regime alimentare corretto. 29

31 E inoltre fondamentale, sia per il paziente che per i parenti, poter accedere ad esperienze comuni come si ottiene attraverso le associazioni di persone portatrici della stessa patologia. In casi selezionati (manifestazioni cutanee vescicolo-bollose estese, ricorrenti, non responsive al trattamento topico e sistemico ) vi è l indicazione all utilizzo di Daspone (diaminodifenilsulfone DDS), farmaco di elezione per la dermatite erpetiforme. Tale farmaco, non in commercio in Italia, al dosaggio di 0,5mg/Kg/die, va utilizzato con cautela per la possibile comparsa di anemia emolitica, cefalea, insufficienza renale, disturbi gastrointestinali e sotto la stretta sorveglianza dermatologica. Prima di iniziare il dapsone devono essere controllati, in tutti i pazienti, i livelli di Glucosio 6-fosfato deidrogenasi (G6PD), dal momento che il farmaco non può essere utilizzato nei soggetti con questo deficit enzimatico a causa di una grave anemia emolitica. Un certo grado di anemia emolitica e metaemoglobinemia si verifica nella maggior parte delle persone che assumono dapsone, ma generalmente non richiede un trattamento specifico. Box riassuntivo: terapia La terapia è la dieta priva di glutine stretta per tutta la vita Possono essere necessari anche 2 anni di dieta per la completa risoluzione delle lesioni cutanee, così come gli anticorpi IgA scompaiono dalla giunzione dermo-epidermica dopo alcuni anni di stretta GFD In alcuni casi è necessario iniziare il trattamento con Dapsone in attesa che la dieta controlli il quadro clinico Percorso assistenziale Per una corretta diagnosi di dermatite erpetiforme è necessario che il paziente con un sospetto clinico, valutato in prima istanza dal medico di medicina generale, dal pediatra o dallo specialista in dermatologia, venga avviato ad un centro di riferimento dove eseguire le indagini di competenza di tipo sanitario e burocratico (certificazione di malattia rara e richiesta di dieta priva di glutine) con ll invio successivo ad altri specialisti per il completamento del percorso diagnostico. Presso la USC di Dermatologia dell Ospedale Papa Giovanni XXIII è attivo dall inizio degli anni ottanta un ambulatorio di secondo livello presso il quale il paziente portatore di dermatite erpetiforme viene periodicamente monitorato da due figure professionali coinvolte nella gestione della patologia (dermatologo e dietista) per verificare l aderenza alla dieta, l evoluzione della malattia cutanea e dell assorbimento intestinale, la eventuale necessità di utilizzo di farmaci (DDS), la correzione di un possibile aumento ponderale favorito sia dalla ripresa dell assorbimento intestinale in corso di dieta sia dallo sbilancio iperlipidico correlato alla dieta. Il paziente esegue valutazione clinica ogni 3 mesi nei primi 2 anni, con controllo degli esami ematici dopo 6 mesi dalla diagnosi o secondo necessità; dal 2 anno la valutazione clinica viene eseguita ogni 6 mesi (o al bisogno) in considerazione del tempo prolungato di risposta alla dieta delle lesioni cutanee Gli esami ematici al momento della diagnosi comprendono, oltre i test sierologici indicati, la esecuzione di esami bioumorali e degli indici di assorbimento intestinale (emocromo completo, ferritina, dosaggio acido folico e ferro), dei marker di autoimmunità, degli indici di funzione epatica e di alterazioni metaboliche (glicemia, trigliceridi, colesterolo ) Fra gli esami strumentali si consiglia il controllo della densitometria ossea su rachide lombare e femore per verificare la presenza di osteopenia e osteoporosi (da ripetere ogni 18 mesi se patologica), l ecografia addominale e tiroidea (se clinicamente indicate), biopsia cutanea con ricerca depositi granulari di IgA in IFD in caso di ripresa delle manifestazioni cutanee.in casi selezionati Rx pasto frazionato del tenue, EGDS con biopsia duodenale, enteroscopia, videocapsula ( dove possibile), TCaddome ad alta risoluzione (utili negli adulti per la definizione delle complicanze come il linfoma intestinale, la celiachia refrattaria, la digiunoileite ulcerativa). Indicazioni al follow-up nella dermatite erpetiforme Verifica della compliance alla dieta Controlli per possibile sviluppo di patologia autoimmune associata nonostante la dieta priva di glutine (ad es. tiroidite autoimmune) o di possibili alterazioni metaboliche (dislipidemia, steatosi epatica) 30

32 Follow-up della dermatite erpetiforme: Visita medica con intervista dietetica c/o centro specialistico dopo 3 mesi dalla diagnosi nei primi due anni e i successivi annuali Esami bioumorali dopo 6 mesi dalla diagnosi - per valutare l assorbimento(ferritina, emocromo) - marker immunologici e di autoimmunità ( ttga IgA,TSH, anti-tpo, anti-tg) Motivazione: valutazione dell assorbimento intestinale, della compliance alla dieta aglutinata e dello sviluppo della più frequente patologia autoimmune correlata (tiroidite autoimmune) Esami bioumorali utili in casi selezionati - test metabolici (colesterolo, HDL, trigliceridi, glicemia, transaminasi) - immunologici (autoanticorpi organo e non organo specifici) Motivazione: valutazione dello stato metabolico (in relazione al possibile aumento ponderale favorito dalla ripresa dell assorbimento e dalla dieta aglutinata, sbilanciata in senso iperlipidico) e del possibile sviluppo di complicanze autoimmuni tanto più elevato quanto maggiore il numero di anni trascorsi dal celiaco a dieta libera. Esami strumentali - Densitometria ossea (se patologica, da controllare ogni 18 mesi) - Ecografia addominale e tiroidea (se clinicamente indicate) - Biopsia cutanea con ricerca depositi granulari di IgA in IFD in caso di ripresa delle manifestazioni cutanee - Rx pasto frazionato del tenue, EGDS con biopsia duodenale, enteroscopia, videocapsula, TC addome ad alta risoluzione (utili in casi selezionati per la definizione delle complicanze quali linfoma intestinale, celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa) - Consulenze specialistiche (solo in caso di sospetto clinico di patologia associata) Percorso pazienti con sospetta o accertata dermatite erpetiforme AO Ospedale Papa Giovanni XXIII USC Dermatologia (Centro di riferimento regionale per la dermatite erpetiforme) Ambulatorio dermatite erpetiforme ( responsabile Dott.ssa Pamela Vezzoli) Visite 1 e 3 Giovedi del mese ore 14/15.30 (telefono per prenotazione 035/ dal lunedi al venerdi ore 12.30/13.30) 31

33 Bibliografia 1. Antiga E,Verdelli A,Calabrò A,Fabbri P,Caproni M.Clinical and immunophatological features of 159 patients with dermatitis herpetiformis: an italian experience. G.Ital Dermatol Venereol 2013 April; 148(2) Beutner EH, Plunkett RW. Methods for diagnosing dermatitis herpetiformis. J Am Acad Dermatol 2006; 55: Caproni M, Antiga E, Melani L, Fabbri P, the Italian Group for cutaneous immunopathology. Guidelines for the diagnosis and treatment of dermatitis herpetiformis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23: Epub 2009 Mar Caproni M, Pincelli C. La Dermatite Erpetiforme. In Linee Guida SIDEMAST 2011, Pacini editore S.p.A Pisa, pg Fabbri P, Caproni M. Dermatitis Herpetiformis. Orphanet Enciclopedia, Febbraio 2005: Fabbri P. Immunodermatologia. ISED Brescia, 2002: Fabbri,U.Volta,F.Bardazzi,C.Catassi, I.De Vitis,M. Caproni Linee guida celiachia e dermatite erpetiforme AIC Fry L, Seah PP. Criteria for the diagnosis of dermatitis herpetiformis. Proc Roy Soc Med 1973; 66: Fry L. Dermatitis herpetiformis: problems, progress and prospects. Eur J Dermatol 2002; 12: Garioch JJ, Lewis HM, Sargent SA et al. 25 years experience of a gluten-free diet in the treatment of dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol 1994; 131: Gawkrodger DJ, Blackwell JN, Gilmour HM et al. Dermatitis herpetiformis, diet and demography. Gut 1984; 25: Hull CM, Liddle M, Hansen N et al. Elevation of IgA anti-epidermal transglutaminase antibodies in dermatitis herpetiformis. Clin Lab Invest 2008; 159: Jaskowski TD, Hamblin T, Wilson AR et al. IgA anti- epidermal transglutaminase antibodies in dermatitis herpetiformis and pediatric celiac disease. J Invest Dermatol. 2009; 129: Epub 2009 Jun Karpati S.: Dermatitis herpetiformis: close to unravelling a disease. J Dermatol Sci. 2004; 34: Karpati S.: Dermatitis herpetiformis. Clin Dermatol.2012 Jan-feb;30(1): Kaukinen K, Collin P, Mäki M. Latent coeliac disease or coeliac disease beyond villous atrophy? Gut. 2007; 56: Kumar V, Jarzabek-Chorzelska M, Sulej J et al. Tissue transglutaminase and endomysial antibodies diagnostic markers of gluten-sensitive enteropathy in dermatitis herpetiformis. Clin Immunol 2001; 98: Lewis HM, Reunala TL, Garioch JJ et al. Protective effect of gluten-free diet against development of lymphoma in dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol 1996; 135: Marietta EV, Camilleri MJ, Castro LA, Krause PK, Pittelkow MR, Murray JA. Transglutaminase autoantibodies in dermatitis herpetiformis and celiac sprue. J Invest Dermatol 2008; 128: Mobacken H, Kastrup W, Nilsson LA. Incidence and prevalence of dermatitis herpetiformis in Sweden. Arch Derm Venereol 1984; 64: National Institute of Health Consensus development conference statement on celiac disease, June 28-30, Gastroenterology 2005; 128(4 Suppl 1):S Sárdy M, Kárpáti S, Merkl B, Paulsson M, Smyth N. Epidermal transglutaminase (TGase 3) is the autoantigen of dermatitis herpetiformis. J Exp Med. 2002; 195: Volta U, Granito A, Parisi C et al. Deamidated gliadin peptide antibodies as a routine test for celiac disease: a prospective analysis. J Clin Gastroenterol 2009 Dec Volta U, Molinaro N, De Franchis R et al. Correlation between IgA antiendomysial antibodies and subtotal villous atrophy in dermatitis herpetiformis. J Clin Gastroenterol 1992; 14: Zone JJ. Skin manifestations of celiac disease Gastroenterology 2005; 128:S87-S91 Redatto a cura di: Giuliana Tribbia, Specialista in dermatologia libero professionista Pamela Vezzoli, Dirigente medico USC Dermatologia AO Papa Giovanni XXIII Bergamo 32

34 DERMATITE ERPETIFORME - CLINICA A B C D Legenda A= Vescicole; B= Papule; C = Eritema; D = Esiti depigmentati Pag. 1 DERMATITE ERPETIFORME - IFD IgA Pag. 2 33