CARENZA DI FERRO: 1/3 POPOLAZIONE MONDIALE 5-10% POPOLAZIONE USA. respirazione

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1 CARENZA DI FERRO: 1/3 POPOLAZIONE MONDIALE 5-10% POPOLAZIONE USA Il ferro e indispensabile per la respirazione A livello del sangue come gruppo prostetico dell emoglobina che lega l ossigeno A livello cellulare come trasportatore di elettroni secondo la reazione: 2Fe e - 2 Fe ++ 2Fe e - + O 2 O H + H 2 O

2 Il ferro e indispensabile per la proliferazione cellulare Come componente essenziale della ribonucleotide riduttasi, enzima chiave della sintesi del DNA. Per duplicare i mitocondri con tutti i loro citocromi e proteine Fe/S

3 FERRO E FUNZIONI COGNITIVE CARENZA DI FERRO compromissione funzioni cognitive (Sandstead, 2000) ADOLESCENTI correlazione tra performances cognitive, (T et al., 1984; livelli di ferritina, lateralizzazione EEG Brune et al., 1996) apprendimento verbale e della memoria dopo somministrazione di ferro ANZIANI correlazioni tra livelli del ferro e (Tucker et al., 1990) caratteristiche EEG

4 FERRO ~ 4 grammi

5 DISTRIBUZIONE DEL FERRO NELL ORGANISMO POOL FUNZIONALE POOL DI TRASPORTO Emoglobina 2600 mg Mioglobina 200 mg Citocromi eme-enzimi 200 mg pool labile 3 mg POOL DI DEPOSITO 1000 mg

6 FERRO Fabbisogno/die REALE di un individuo adulto in condizioni fisiologiche 1 mg maschio 1,8 mg femmina Perdite/die: Fe fecale 6 16 mg 90% Fe non assorbito degli alimenti ~ 8% Cellule Mucose intestinale ~ 2% Eliminato con la bile Fe desquamazione cellulare (es( pelle) 1 mg Fe urinario Mestrui 0,1 0,4 mg

7 Contenuto in Fe facilmente assorbibile (eme 40-50% del Fe totale) FEGATO, FRATTAGLIE, FRUTTI DI MARE CARNE DI CAVALLO CARNE DI BUE ALTRE CARNI (inclusi i salumi) PESCI mg di Fe contenuto in 100 gr di alimento ,9 2, mg di Fe assorbiti presumibilmente per 100 gr di alimento 0,77 0,9 0,6 0,3 0,4 0,1

8 Contenuto in Fe difficilmente assorbibile CACAO, LIEVITO VERDURE (radicchio,( spinaci, indivia, broccoletti) FRUTTA SECCA OLEOSA (noci, nocciole) CIOCCOLATO LEGUMI (fagioli, ceci) RISO, PASTA, UOVA PANE PASTICCERIA (torte, biscotti) FRUTTA FRESCA, ORTAGGI, LATTE, FORMAGGI mg di Fe contenuto in 100 gr di alimento , <1 mg di Fe assorbiti presumibilmente per 100 gr di alimento 0,5 0,2 0,06 0,09 0,05 0,05 0,1 <0,05

9 Sede di assorbimento dei nutrienti

10 La quantità di ferro assorbito dipende da diversi fattori: Quantità di ferro presente negli alimenti Forma chimica del ferro alimentare (Fe ++ o Fe +++ ) Meccanismo di regolazione feedback esercitato dal pool di ferro presente nell organismo

11 Fattori influenti sull assorbimento Fe Fe ++ ph gastrico sostanze alimentari riducenti: - composti contenenti SH (cisteina( cisteina) - acido ascorbico - rame Alterazioni anatomiche - assenza totale o parziale dello stomaco o dell intestino cause iatrogene - antiacidi, gastroprotettori - antibiotici alimentari - fosfati (uovo) - acido fitico (cereali) - tannini (te, caffè, cacao) - amidi

12 PERDITE DI FERRO FISIOLOGICHE DESQUAMAZIONE CELLULARE CUTE E MUCOSE MESTRUAZIONI ~ 1 mg/die ~ mg per ciclo GRAVIDANZA ~ mg

13 CAUSE PATOLOGICHE DI CARENZA DI FERRO RIDOTTO APPORTO ALIMENTARE RIDOTTO ASSORBIMENTO AUMENTATO FABBISOGNO EMORRAGIE CRONICHE

14 CARENZA DI FERRO DA RIDOTTO APPORTO ALIMENTARE DIETA VEGETARIANA STRETTA DIETA LATTEA PROLUNGATA NEL NEONATO DIETA MONOTONA NELL ANZIANO

15 CARENZA DI FERRO DA RIDOTTO ASSORBIMENTO ACHILIA GASTRICA GASTRORESEZIONE USO PROLUNGATO DI ANTIACIDI MALASSORBIMENTO: CELIACHIA

16 CARENZA DI FERRO DA EMORRAGIE CRONICHE E. EVIDENTI E. OCCULTE Epistassi Emoftoe Ematemesi Ematurie Emoglobinurie Metrorragie Rettorragie Rendu-Osler Siderosi Id. Polmonare Varici esofagee Vescicali o renali Emorroidi Apparato urinario.microematurie Tubo digerente - ulcera, - ernia hiatus - gastrite da aspirina AUTOSALASSI - elmintiasi - neoplasie - colite ulcerosa, - diverticoli - angiodisplasie

17 FERRO = Sideremia METODI DI DETERMINAZIONE CV ANALITICO = 3 % ASSORBIMENTO ATOMICO METODI COLORIMETRICI VARIABILITA BIOLOGICA INTRAINDIVIDUALE = 30 % RITMO CIRCADIANO CON SERALE INTERVALLO DI RIFERIMENTO: maschi µg/dl frmmine µg/dl COSTO/TEST: 1000 Lire/test (di cui 500 per reagenti) LIMITI DEL DOSAGGIO: INFEZIONI ACUTE NECROSI CELLULARE (EPATOPATIE ACUTE) EMOLISI

18 TRANSFERRINA GLICOPROTEINA; P.M.: Da SINTESI EPATICA METODI DI DETERMINAZIONE CV ANALITICO = 5 % METODI IMMUNOLOGICI come proteina METODI INDIRETTI come funzione ferro-legante (TIBC) VARIABILITA BIOLOGICA INTRAINDIVIDUALE = 7 % EMIVITA BIOLOGICA: 8 12 gg INTERVALLO DI RIFERIMENTO: µg/dl COSTO/TEST: 9000 Lire/test (di cui 4500 per reagenti) LIMITI DEL DOSAGGIO: FALSI POSITIVI (contraccettivi orali) FALSI NEGATIVI (epatopatie( epatopatie,, malnutrizioni, flogosi, sindrome nefrosica)

19 SATURAZIONE TRANSFERRINICA % FERRO REALMENTE TRASPORTATO (sideremia misurata) = FERRO TEORICAMENTE TRASPORTABILE (1 mg Transferrina = 1,4 µg g Ferro) IN PRATICA: SATURAZIONE TRANSFERRINICA % = SIDEREMIA (µg/dl)( x 100 TRANSFERRINA (mg/dl) x 1.4 INTERVALLO DI RIFERIMENTO: % LIMITI: DEFICIT SINTESI TRANSFERRINICA

20 APOFERRITINA ( guscio proteico di 24 subunità) FERRITINA (Fe-APOFERRITINA) Ogni molecola di Ferritina ingloba al suo interno circa 4500 atomi di Fe +++ (in forma cristallina SIDERITE)

21 FERRITINA Prodotta da tutte le cellule a livello ribosomiale Presente nel Sistema Reticolo Endoteliale di tulle le cellule, soprattutto fegato, milza, midollo TOTALE FERRO DI DEPOSITO CIRCA 1000 MG Se il Fe è presente in concentrazioni molto elevate si formano depositi tissutali di Ferritina in forma oligomerica EMOSIDERINA Presente in circolo in bassissima concentrazione (<1%) SIEROFERRITINA P.M. circa Da

22 FERRITINA APOFERRITINA : CATENE H (circa Da) CATENE L (circa Da) FERRITINA TISSUTALE (circa 20 ISOFORME): fegato, milza, midollo : Con prevalenza catena L, più ricche in placenta, cuore : Con prevalenza catena L, più ricche in Fe Con prevalenza catena H, meno ricche in Fe SIEROFERRITINA: povera in Fe per lo più APOFERRITINA non presente catena H presenza di forme glicosilate (subunità G, circa Da)

23 Regolazione della sintesi di ferritina da parte della quantità di ferro contenuta dentro le cellule tanto ferro poco ferro

24 FERRITINA NORMALMENTE LA FERRITINA E UN INDICATORE FEDELE DEI DEPOSITI DI FERRO 1 µg/l di FERRITINA 8 mg (o 120µg/Kg) di FERRO DI DEPOSITO FRT < 20 µg/l Es: 100µg/l = 800 mg deposito STATO DI CARENZA MARZIALE ( no falsi negativi ) FRT> 340 µg/l STATO DI ACCUMULO MARZIALE.. ma falsi positivi: STATI FLOGISTICI (FRT è proteina di fase acuta ) NEOPLASIE CITOLISI EPATICA (liberazione di FRT dai depositi intracellulari) EMOLISI (liberazione di FRT dal globuli rossi) (neoproduzione di FRT da parte cellule neoplastiche)

25 FERRITINA METODI DI DOSAGGIO RIA/IRMA (in routine da aa 70) COSTO TEST: circa Lire di cui per reagenti METODI NON RADIOISOTOPICI AUTOMATIZZATI (ELISA, IFMA, ILMA) NUMERO TEST 1999 BALDI E RIBERI : circa Ab monoclonali: specificità Automazione: precisione, riproducibilità, diffusione del test, diminuzione TAT, diminuzione costi Introduzione Standard Internazionale WHO: omogeneità di dati tra kit e apparecchi diversi

26 FERRITINA µg/l 1000 VALORI MORMALI: µg/l µg/l esempi sideropenia normalità accumulo

27 MORFOLOGIA DELLE EMAZIE In corso di anemia sideropenica conclamata le emazie sono caratterizzate principalmente da: -MICROCITOSI (MCV) - IPOCROMIA -- POICHILOCITOSI - ANISOCITOSI (RDW)

28 QUADRO CLINICO DELLA SIDEROPENIA CONCLAMATA LEGATO ALL ANEMIA: SCARSA CORRELAZIONE Hb E SINTOMI LEGATO ALLA CARENZA DI FERRO NEI TESSUTI ANEMIA IPOCROMICA MICROCITICA ASTENIA ALTERAZIONI DELLA CUTE ALTERAZIONI DEGLI ANNESSI Pallore, secchezza capelli fragili coilonichia ALTERAZIONI DELL APPARATO DIGERENTE PICACISMO DISTURBI NEUROLOGICI glossite, disfagia cheilite angolare geofagia pagofagia

29 NORMALE DEPLEZIONE DEPOSITI ANEMIA DIVERSI STADI DELLA CARENZA MARZIALE ERITROPOIESI CARENTE Fe Deposito Fe trasporto Fe eritrocitario Ferritina (µg/l) N Sideremia (µg/dl) N N Transferrina (mg/dl) Saturazione Transferrina (%) Eritrociti N >20 N N >20 N <15 N <10 Ipocro. Microc

30 Sideremia DIAGNOSI DI LABORATORIO DELLA SIDEROPENIA Hb & (g/dl) Hb & (g/dl) MCV (fl( fl/) MCH (pg( pg) MCHC (g/dl) (µg/dl) Normale >15 >12 >80 >28 >32 >50 Latente >15 >12 >80 >28 >32 50 Manifesta <15 <12 <80 <28 <30 <50 Transferrina (ml/dl) Saturazione Transferrina (%) Ferritina (µg/l) GR Ipocr.. (%) >20 >20 <2,5 % <15 <20 <2,5 % >400 <15 <12 >2,5 %

31 LA DIAGNOSI DI CARENZA MARZIALE: LE DOMANDE CLINICHE 1. Screening di carenza di ferro 2. Diagnosi di carenza di ferro semplice 3. Diagnosi di carenza di ferro associata a malattia cronica 4. Diagnosi di carenza funzionale di ferro

32 1. SCREENING DELLA CARENZA DI FERRO Possibili candidati dello screening: - Bambini a rischio (6-12 mesi di età) - Donne in gravidanza - Donne in età fertile Test raccomandati: - Hb - MCV e ferritina

33 CONCLUSIONE Lo screening per la carenza di ferro nella popolazione è pratica corrente solo nelle donne gravide.. I test utili sono: Hb e ferritina

34 2. DIAGNOSI DI CARENZA DI FERRO SEMPLICE Candidati al test: - Soggetti senza evidente patologia associata che hanno sintomatologia anemica - Soggetti in cui viene riscontrata casualmente anemia o iposideremia

35 Valore soglia della ferritina serica per la diagnosi di carenza di ferro semplice Autore Anno Materiale Valore soglia Cook et al Normali (survey) <12 Sorbie et al 1975 Normali (midollo) <15 Leyland et al 1975 Normali (survey) <15-16 Valberg et al 1976 Normali (survey) <15 Barnett et al 1978 Clinico (midollo) <16 Mazza et al 1978 Clinico (midollo) <18 Heinrich 1979 Clinico (midollo) <27 Gordon et al 1981 Clinico (midollo) <18 Milman et al 1983 Normali (midollo) <15 Harju et al 1984 Clinico (midollo) <20-25 Hallberg et al 1993 Clinico (midollo) <16

36 Efficienza diagnostica dei test del ferro per la carenza di ferro semplice (Hallberg et al, 1993) Test (%) Hb Soglia Efficienza 11.5 (g/dl dl) 63 Sat. transferrina 25 (%) 70 MCV 85 (fl) 64 Ferritina serica 16 (µg/l)( 91

37 CONCLUSIONE Per la diagnosi di carenza di ferro semplice è sufficiente e necessaria la documentazione di ferritina serica diminuita (< 15 µg/l)

38 3. DIAGNOSI DI CARENZA DI FERRO ASSOCIATA AD ANEMIA DELLA MALATTIA CRONICA Candidati al test: Pazienti con malattie reumatiche, infiammatorie, neoplastiche o infettive con anemia più severa dell atteso

39 4. DIAGNOSI DI CARENZA RELATIVA O FUNZIONALE DI FERRO (IRON RESTRICTED ERYTHROPOIESIS) Definizione: Incapacità di apportare ferro in quantità sufficiente per soddisfare le richieste di una eritropoiesi aumentata Condizioni: - Sferocitosi ereditaria - Predonazione di sangue - Terapia con eritropoietina

40 LA TERAPIA MARZIALE

41 2. DIAGNOSI DI MALATTIA Cause ovvie Cause non ovvie - Donne in età fertile - Donatori regolari di sangue - Gravidanza recente - Gastroresecato - Vegetariano stretto (?) Ricerca!!!

42 3. VIA DI SOMMINISTRAZIONE ORALE PARENTERALE E la prima scelta - Mancato assorbimento del ferro (gastroresecati( gastroresecati..) - Carenza funzionale di ferro (pazienti in terapia con eritropoietina) - Intolleranza alla terapia orale

43 4. I PRODTTI FARMACEUTICI Per os - Sale ferroso meglio che ferrico - Complesso polinucleare meglio che sale - Non raccomandate le forme protette mg meglio di 40 mg (per unità) Endovena - Il ferro saccarato e il gluconato sono meglio del ferro destrano - E utile una dose test

44 5. LA DOSE Per os: 100 mg al giorno di ferro-elemento elemento Per endovena: Secondo la tollerabilità e la convenienza: da 40 mg/die a 400 mg/die (in soluzione fisiologica diluita 1mg/ml)

45 6. MONITORAGGIO (terapia per os) - Emocromo dopo un mese Aumento Hb >1g/dL Aumento Hb < 1g/dL Continua la terapia fino a normalizzazione di Hb e ferritina (3-6 mesi) Ricerca causa di refrattarietà (non compliance, sprue dell adulto, malassorbimento, eccessive perdite..)

46 L eccesso di ferro e tossico perché può portare alla formazione di radicali liberi Il meccanismo di tale reazione è uguale a quello della catena respiratoria, ma con una riduzione solo parziale dell O 2 Fe ++ Fe e - + O 2 O 2 - e porta alla formazione di anione superossido (O 2 - ) che è il capostipite di tutta una serie di radicali liberi