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1 PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO-ASSISTENZIALE (PDTA) PER LA GESTIONE DEL PA- ZIENTE AFFETTO DA IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE OMOZIGOTE Dr. Tiziano Lucchi. Responsabile Ambulatorio Malattie Metaboliche. 1 INTRODUZIONE POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA Diagnosi differenziale Complicanze EPIDEMIOLOGIA, STORIA NATURALE, PROGNOSI RISULTATO ATTESO BIBLIOGRAFIA DESCRIZIONE CRITERI DI INGRESSO DESCRIZIONE DEL PROCESSO TABELLA/FLOW CHART CRITERI DI DIMISSIONE MONITORAGGIO MODALITÀ ADOTTA 7 Rev. Data Descrizione modifica Redazione Verifica Approvazione ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO Via Francesco Sforza n MILANO UO/SERVIZIO Tel. 02 Fax. 02 Mail

2 1 INTRODUZIONE 1.1 POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA Attualmente presso il Nostro Centro non è seguito alcun paziente affetto da Ipercolesterolemia Familiare Omozigote. 1.2 DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA L Ipercolesterolemia Familiare (FH) è una dislipidemia su base genetica a trasmissione autosomica dominante caratterizzata da livelli di colesterolo totale (col-tot) ed LDL (col-ldl) molto elevati, livelli di colesterolo HDL (col-hdl) lievemente diminuiti, livelli di trigliceridi normali (fenotipo II A di Fredrickson) o più raramente elevati (fenotipo II B di Fredrickson). I soggetti affetti da Ipercolesterolemia Familiare Omozigote (FHO) presentano valori di col-tot compresi tra 600 e 1200 mg/dl e livelli di col-ldl aumentati di sei volte rispetto ai valori normali. I soggetti affetti da Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote (FHE) presentano livelli di col-tot compresi tra 350 e 550 mg/dl e livelli di col-ldl raddoppiati o triplicati rispetto ai soggetti normali. Dal punto di vista clinico l FH è caratterizzata inoltre dalla deposizione di col-ldl a livello della parete arteriosa con formazione di ateromi (specie a livello coronarico) e a livello dei tendini e della cute con formazione di xantomi. Il difetto genetico risiede in mutazioni a carico del gene per il recettore delle LDL (LDLR). Sono state inoltre descritte forme di FH dovute a mutazioni a carico del gene localizzato sul cromosoma 2 che codifica l'apoproteina B (Apo B), proteina strutturale delle LDL, del gene localizzato sul cromosoma 1 che codifica l'enzima PCSK9 (Proproteina Convertasi Subtilisina/Kexina tipo 9) coinvolto nella degradazione del recettore delle LDL e del gene localizzato sul cromosoma 1 che codifica per un adattatore intracellulare denominato ARH ( Autosomal Recessive Hypercholesterolaemia) coinvolto nell internalizzazione del recettore delle LDL tramite endocitosi. Tali mutazioni provocano rispettivamente l'ipercolesterolemia Familiare da difetto di Apo B-100, l'ipercolesterolemia autosomica dominante tipo 3 entrambe con fenotipo clinico analogo a quello della FH e l Ipercolesterolemia autosomica recessiva (ARH) con fenotipo clinico intermedio tra quello della FH eterozigote ed omozigote e di cui sono stati descritti alcuni casi nella popolazione della Sardegna. E' stata infine descritta una forma di FH a trasmissione autosomica recessiva e particolarmente sensibile alla dieta ipolipidica: l'ipercolesterolemia pseudomozigote tipo 2, il cui difetto genetico e la cui patogenesi non sono tuttora noti Diagnosi differenziale Per la diagnosi di Ipercolesterolemia Familiare sono stati proposti vari criteri, tra i più noti quelli del Simon Broome Register Group del Regno Unito, del MedPed Program degli Stati Uniti e del Dutch Lipid Clinic Network dell Olanda. Nella tabella 1 sono riportati i criteri del Simon Broome Register Group, a cui si fa spesso riferimento nella pratica clinica. Criterio A B C D E Diagnosi Descrizione Col-Tot > 7.5 mmol/l (290 mg/dl) negli adulti o > 6.7 mmol/l (259 mg/dl) in soggetti < 16 anni, ovvero col-ldl > 4.9 mmol/l (189 mg/dl) negli adulti o > 4 mmol/l (155 mg/dl) in soggetti < 16 anni Xantomi tendinei nel probando o parenti I grado Analisi molecolare di una mutazione nel gene LDLR o APOB Storia familiare d'infarto del miocardio prima dei 50 anni in parente di II grado, ovvero prima dei 60 in un parente di I grado Storia familiare di livelli del col-tot > 7.5 mmol/l (290 mg/dl) in parenti di I o II grado definita se sono contemporaneamente verificati i criteri A e B oppure A e C probabile se sono contemporaneamente verificati i criteri A e D oppure A e E Tabella 1. Criteri del Simon Broome Register Group per la diagnosi di Ipercolesterolemia Familiare. La diagnosi differenziale viene posta con: - Ipercolesterolemia Familiare da difetto di Apo B Ipercolesterolemia autosomica dominante tipo 3 - Ipercolesterolemia autosomica recessiva - Ipercolesterolemia pseudomozigote tipo 2 - Iperlipidemia Familiare combinata

3 - Disbetalipoproteinemia Familiare (tipo III di Fredrickson) - Sitosterolemia - ipercolesterolemie secondarie a: malattie sistemiche (diabete mellito, ipotiroidismo, IRC, sindrome nefrosica, sindrome di Cushing, porfiria acuta intermittente, colestasi, anoressia nervosa), assunzione di farmaci (progestinici, steroidi anabolizzanti, corticosteroidi, ciclosporine, diuretici tiazidici, sertralina) Complicanze Nei soggetti omozigoti un'importante ipercolesterolemia è presente già dalla nascita. Gli xantomi cutanei possono essere presenti dalla nascita e comunque si sviluppano entro i 4 anni di età. Xantomi tendinei, arco corneale ed aterosclerosi generalizzata si sviluppano prima dei 10 anni. La coronaropatia provoca spesso la morte prima dei 30 anni di età. E stato osservato un IMA in un bambino di 18 mesi. Nei soggetti eterozigoti l'ipercolesterolemia è presente in molti pazienti già dalla nascita. L'arco corneale e gli xantomi tendinei compaiono a partire dalla seconda decade di vita. Lo xantoma del tendine di Achille che è patognomonico di FHE compare nel 50% dei soggetti entro i 30 anni di età e nel 70% entro i 40 anni. I segni clinici della coronaropatia si manifestano a partire dalla terza decade di vita; il rischio relativo di IMA rispetto alla popolazione generale è del 30% nelle donne entro i 60 anni di età ed è > del 50% negli uomini entro i 50 anni di età. Nella FH la formazione di ateromi, che interessa primariamente il distretto coronarico, può coinvolgere precocemente anche le carotidi, l'aorta addominale e l'asse arterioso femoro-popliteo-tibiale con aumentato rischio di ictus cerebri, aneurisma dell'aorta addominale ed arteriopatia obliterante periferica. Gli xantomi sono dovuti alla deposizione degli esteri del col-ldl, con un meccanismo non recettore dipendente, a livello dei macrofagi della cute e dei tendini. La deposizione è direttamente proporzionale alla gravità e alla durata dell'aumento dei livelli di col-ldl. Gli xantomi piani di colore giallastro, tipici della FHO, si sviluppano a livello della cute delle mani, della piega interdigitale tra il primo e secondo dito e a livello delle natiche. Gli xantomi tendinei interessano soprattutto i tendini achillei e i tendini estensori delle dita della mano. Si osservano anche xantomi tuberosi sottocutanei che si sviluppano principalmente a livello dei gomiti, xantomi subperiostei a livello della tuberosità tibiale e dell'olecrano e xantelasmi a livello delle palpebre. Gli xantomi tendinei risultano duri alla palpazione e spesso sono confusi con l'osso sottostante; la cute sovrastante gli xantomi tendinei e subperiostei presenta normale colorazione. Sia gli eterozigoti che gli omozigoti possono manifestare ricorrenti attacchi di poliartrite a livello di caviglie, ginocchia, polsi ed articolazioni interfalangee prossimali. L'attacco inizia tipicamente in maniera rapida, con sintomatologia massima entro 24 ore; i segni e i sintomi persistono per 3-12 giorni per poi risolversi completamente. Nei soggetti omozigoti attacchi ripetuti di artrite possono determinare deformità. L'arco corneale o arcus lipoide è dovuto alla deposizione di cristalli di colesterolo a livello del limbus. Xantelasmi ed arco corneale non sono patognomonici di FH, in quanto si osservano anche in soggetti normolipidemici e compaiono in alcune famiglie come un tratto genetico. La deposizione degli esteri di col-ldl avviene anche nei macrofagi della milza, nelle cellule del Kuppfer, negli istiociti del midollo osseo e in analoghe cellule scavanger dei diversi organi. Frequente è la deposizione di colesterolo nella valvola aortica con conseguente stenosi aortica che può causare morte improvvisa. E' stata osservata anche deposizione di colesterolo a livello della valvola mitralica con conseguenti stenosi o rigurgito. 1.3 EPIDEMIOLOGIA, STORIA NATURALE, PROGNOSI La prevalenza dell Ipercolesterolemia Familiare omozigote è di 1: , mentre di quella eterozigote è di 1:500; la malattia è particolarmente frequente in Libano, Sud Africa e Quebec. Il gene che codifica per il recettore delle LDL (LDLR) è situato a livello del braccio corto del cromosoma 19 e le mutazioni che possono coinvolgerlo (ne sono state descritte più di mille) possono essere di tipo puntiforme (mutazioni missense o nonsense), piccole (piccole delezioni o inserzioni) e grossolane (riarrangiamenti con perdita o duplicazione di intere parti del gene). Esistono 5 diverse classi di fenotipi difettivi, a seconda della fase del meccanismo di funzionamento del LDLR che è compromessa: classe 1 (fenotipo allele nullo), classe 2 (fenotipo trasporto difettivo), classe 3 (fenotipo legame difettivo), classe 4 (fenotipo internalizzazione difettiva), classe 5 (fenotipo riciclo difettivo). La classe 2 include il maggior numero di mutazioni conosciute. In genere la gravità delle manifestazioni cliniche correla con il livello di attività residua del recettore delle LDL: pazienti omozigoti con mutazioni alleliche che consentono un attività residua del recettore mostrano livelli sierici di colesterolo meno elevati e un'aterosclerosi coronarica meno aggressiva rispetto a soggetti con mutazioni alleliche che determinano la sintesi di recettori completamente non funzionanti. L'infarto miocardico è più frequente e si manifesta più precocemente nei soggetti omozigoti con residua attività del recettore delle LDL inferiore al 2% del normale. Inoltre i livelli plasmatici di LDL e la gravità dell'aterosclerosi coronarica variano anche tra individui omozigoti per le stesse mutazioni, indicando il coinvolgimento anche di altri geni. La diagnosi definitiva di Ipercolesterolemia Familiare viene posta mediante l'analisi dell'attività del recettore delle LDL sui leucociti mononucleati o su colture di fibroblasti prelevati dal paziente. E' inoltre possibile fare diagnosi prenatale utilizzando colture cellulari dal liquido amniotico o tramite l'analisi genetica di prelievi dei villi coriali. I soggetti omozigoti sono in genere resistenti alle terapie utilizzate negli eterozigoti, in quanto quest'ultime agiscono stimolando l espressione dell'ldlr, che è assente o marcatamente ridotta nella FHO e devono essere sottoposti a plasma o LDL aferesi (in media ogni 2 settimane) o a trapianto epatico. Alcuni soggetti omozigoti con residua attività del-

4 l'ldlr possono beneficiare dell'utilizzo combinato di resine, ezetimibe, statine ed acido nicotinico, associati ad un regime dietetico ipolipidico. 1.4 RISULTATO ATTESO Obiettivo primario del percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale (PDTA) è quello di assicurare ai pazienti affetti da Ipercolesterolemia Familiare un approccio clinico standardizzato e costantemente aggiornato alle più recenti evidenze scientifiche avvalendosi, all interno della Fondazione, di competenze specialistiche in maniera coordinata e integrata. La personalizzazione del PDTA, da parte del coordinatore in relazione al quadro clinico e alle esigenze assistenziali del paziente dovrebbe consentire una ottimizzazione dell utilizzo delle risorse mediche e strumentali. 1.5 BIBLIOGRAFIA - Goldstein J.L., Hobbs H.H, Brown M.S. Familial hypercholesterolemia. In C.R. Scriver, A. Beaudet, D. Valle, W.S. Sly: The metabolic and molecular bases of inherited disease, VIII ed New York, Mc Graw Hill 2001: Durrington P. Dyslipidaemia. The Lancet 2003; 362: Arca M., Zuliani G., Wilund K. et al. Autosomal recessive hypercholesterolaemia in sardinia, Italy, and mutations in ARH: a clinical and molecular genetic analysis. The Lancet 2002; 359: Istituto Superiore di sanità (ISS) 16/10/2006. Ipercolesterolemia Familiare e difetti nel gene del recettore delle lipoproteine a bassa densità. Mutazioni italiane e loro analisi. - National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) August Identification and management of Familial Hypercholesterolaemia (FH). - World Health Organization (WHO) 03/10/1997. Familial Hypercholesterolaemia (FH). - Vergani C. Aterosclerosi. Una malattia da prevenire. Documenti Scientifici Recordati, DESCRIZIONE Nell ambito della U.O. Geriatria, in via Pace 9, c/o il Padiglione Bertarelli, piano rialzato, è attivo l Ambulatorio Malattie Metaboliche in cui vengono seguiti pazienti adulti affetti dislipidemia su base genetica. Presso il sotterraneo del IV padiglione è attivo un laboratorio specialistico (L38) in cui vengono effettuati test lipidologici e genetici. Il percorso diagnostico e il follow-up, dei soggetti affetti da Ipercolesterolemia Familiare, si avvale della collaborazione di altri specialisti presenti all interno della Fondazione: - ecografista: dott.ssa C. De Fazio (U.O Medicina II responsabile prof. M. Mannucci) - ecocolordoppler TSA/arti inferiori: prof. F. Annoni (Dipartimento di Scienze Chirurgiche responsabile prof. G.C. Roviaro) - specialista in cardiologia/ecocardiogramma: dott.ssa M.A. Tronci (U.O. Cardiologia ed UCIC responsabile dott. G. Danzi) - specialista in ortopedia: dott. G. Pasta (U.O.S.D. Traumatologia d Urgenza responsabile dott. E.P.Bossi) - specialista in medicina del lavoro: dott. A. Todaro/ dott.ssa A. Bassotti (ambulatorio Malattie rare e lavoro ; U.O. Medicina del Lavoro I responsabile dott. L. Riboldi) - consulente aferesi: dott.ssa L. Torretta (Sezione aferesi, Centro Trasfusionale e di Immunoematologia responsabile dott. M. Marconi) 2.1 CRITERI DI INGRESSO Pazienti adulti con ipercolesterolemia inviati dal medico curante o da medici specialisti operanti c/o la nostra Fondazione o altri presidi ospedalieri. La prima visita può essere prenotata telefonicamente (tel ) o di persona c/o l Ambulatorio Malattie Metaboliche, dal lunedì al venerdì dalle h 10,30 alle DESCRIZIONE DEL PROCESSO TABELLA/FLOW CHART La prima visita del paziente con sospetta Ipercolesterolemia Familiare prevede l anamnesi familiare, l esame obbiettivo e la prescrizione di esami di laboratorio, di valutazioni specialistiche e/o di esami strumentali, con livelli di approfondimento variabili a seconda della complessità del quadro clinico. (Vedi Tabella 2 e Flow-chart). Nel caso di conferma della diagnosi viene rilasciata la certificazione di malattia rara ai fini del riconoscimento del diritto all esenzione (codice esenzione RCG070) e viene prescritta la terapia. Viene inoltre impostato un follow-up del paziente tenendo conto delle principali complicanze della patologia. Gli accertamenti prescritti nel corso della prima visita e nel successivo follow-up possono essere svolti in regime ambulatoriale o di Day Hospital: quest ultima modalità garantisce una maggiore sinergia tra gli specialisti e un maggior controllo da parte del coordinatore.

5 Esami di laboratorio Esami strumentali I livello II livello Col-tot, Col-LDL, Col-HDL, TG Apo B, Apo A-I, Lp(a) Emocromo, creatinina, AST, ALT, GGT, FA, TSH, glicemia ECG da sforzo Ecocolordoppler TSA Ecografia addome con studio aorta addominale Ecocolordoppler arterioso arti inferiori Visite specialistiche Cardiologo Ortopedico Medico del Lavoro Attività del LDLR sui leucociti mononucleati o su fibroblasti fetali Analisi del DNA (identificazione della mutazione sul gene dell LDLR, dell Apo B, del PCSK9, dell ARH) Isoforme e/o genotipo dell Apo E Ecocardiogramma Ecografia tendinea Tabella 2. Esami di laboratorio, strumentali e visite specialistiche da richiedere nel corso della prima visita e/o in corso di follow-up dei pazienti affetti da Ipercolesterolemia Familiare in relazione al quadro clinico.

6 Flow-chart del PDTA per soggetti con sospetta Ipercolesterolemia Familiare Prima visita Conferma diagnosi su base documentale Sospetta diagnosi Rilascio esenzione Eventuale terapia e follow-up Esami di laboratorio 1 livello Esclusione diagnosi Uscita dal PDTA Conferma diagnosi Rilascio esenzione Visita cardiologica con ECG da sforzo Ecocolordoppler TSA ed arterioso arti inferiori Ecografia addome con studio aorta addominale Rivalutazione da parte del Coordinatore Terapia Follow-up Eventuali esami di laboratorio di 2 livello Eventuale ecografia tendinea Eventuale ecocardiogramma Eventuale visita ortopedica Eventuale visita Medico del lavoro

7 2.3 CRITERI DI DIMISSIONE Il paziente adulto affetto da Ipercolesterolemia Familiare viene dimesso dopo aver completato il percorso diagnostico terapeutico-assistenziale (PDTA) e dopo aver programmato un follow-up. 3 MONITORAGGIO 3.1 MODALITÀ ADOTTATE Rivalutazione clinica semestrale dei pazienti.