OBESITA CELLULARE > OBESITÀ ANATOMICA

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1 OBESITA CELLULARE > OBESITÀ ANATOMICA OBESITA CELLULARE - i p e r t r o f i a e c c e s s o a c i d i g r a s s i s a t u r i - i p o s s i a - m o d u l a z i o n e g e n i c a o b e s i o g e n a - m a t r i c e e x t r a c e l l u l a r e a l t e r a t a OBESITA ANATOMICA m a g g i o r e v o l u m e e m a s s a o r g a n o a d i p o s o s p e c i f i c h e a r e e a n a t o m i c h e f e m m i n i l i e m a s c h i l i l o b e s i t à c e l l u l a r e p r e c e d e e c o n d i z i o n a l o b e s i t à a n a t o m i c a

2 LIPIDI dose giornaliera acidi grassi saturi c a m b i a m e n t o m o d e l l o a l i m e n t a r e u l t i m i 100 a n n i + a c i d i g r a s s i s a t u r i + a c i d i g r a s s i t r a n s + a c i d i g r a s s i o m e g a 6 - a c i d i g r a s s i o m e g a 3

3 GRASSO ECTOPICO incapacità adipociti bianchi stoccaggio eccesso energetico LI P OTOSSI CI TA FFA

4 OBESITA CELLULARE LIPOTOSSICITA a c c u m u l o a c i d i g r a s s i s a t u r i A D I P O C I T I EPATOCI TI A CIDI G R A S S I SATURI M I O C I T I ENDOCI TI OSTEOCLASTI FIBROBLASTI LI P OTOS S I CI TA OBESITA CELLULARE

5 ECCESSO ACIDI GRASSI SATURI (organi e cellule) SANGUE lipemia FEGATO. s t e a t o s i e p a t i c a PANCREAS steatosi p a n c r e a t i c a A D I P O C I T I.. s o v r a p p e s o e o b e s i t à M U S C O L I.. s a r c o p e n i a O S S A.. o s t e o p e n i a - o s t e o p o r o s i TESSUTO CONNETTIVO.. b r e a c k point f u n z i o n a l e ed e s t e t i c o MIDOLLO O S S E O a n e m i a CELLULE STAMINALI.carenza f i b r o b l a s i, miociti.

6 SPILLOVER LIPIDICO g r a s s o e c t o p i c o l i p o t o s s i c i t à

7 GRASSO ECTOPICO STEATOSI EPATICA f e g a t o n o r m a l e f e g a t o s t e a t o s i c o c o n e v i d e n t e a c c u m u l o a d i p o s o

8 STEATOSI Viene definita come un aumento del contenuto in lipidi maggiore del 5% del peso 1. Eccesso di grassi liberi veicolati al fegato 2. Interferenza col ciclo dei trigliceridi 3. Aumento della sintesi o esterificazione degli acidi grassi 4. Riduzione nella ossidazione degli acidi grassi 5. Riduzione nella sintesi di apoproteine 6. Diminuzione della sintesi o secrezione di VLDL

9 Sono determinate dall accumulo di trigliceridi. Le cellule contengono gocce di dimensioni variabili a secondo lo sviluppo del processo. Gli organi più colpiti sono fegato, rene e miocardio, il fegato va incontro a steatosi con relativa frequenza. Ruolo del fegato nel ciclo dei trigliceridi Molteplici attività metaboliche e biotrasformazioni Vascolarizzazione ed esposizione agenti tossici Può essere determinata da cause esogene ed endogene: M. di Wolman (malattia ereditaria lisosomiale), abeta-lipoproteinemia (difetto genetico della sintesi di apolipoproteine). Le steatosi sono dovute ad uno squilibrio tra la quantità di trigliceridi e la loro capacità effettiva di metabolizzarli.

10 Aumentato ingresso di acidi grassi negli epatociti (provenienti dalla dieta o dai depositi, diabete, obesità ) Steatosi epatica Aumentata sintesi di trigliceridi da parte degli epatociti (etanolo) STEATOSI = Accumulo negli epatociti di TRIGLICERIDI (glicerolo + 3 catene di acidi grassi) perché si instaura un disequilibrio fra quantità presente e capacità di smaltimento Diminuita ossidazione di acidi grassi negli epatociti Diminuita secrezione di trigliceridi, sotto forma di VLDL, da parte degli epatociti

11 PATOGENESI STEATOSI Squilibrato rapporto tra assunzione e smaltimento dei lipidi epatici 1. Sovraccarico da acidi grassi extraepatici 2. Eccesso di sintesi epatica di acidi grassi 3. Deficit di ossidazione degli acidi grassi 4. Deficit di secrezione epatica delle lipoproteine

12 Eccesso di sintesi di acidi grassi epatici Diete iperglicidiche Etilismo Etanolo acetaldeide acetato Acetil-CoA NADH NADH Acidi grassi Aumento NADH Sbilanciamento stato redox Inibizione ossidazione Acetaldeide tossica blocca sintesi proteica inibisce beta ossidazione

13 Deficit beta ossidazione epatica Anossia Infarti necrosi Carenze vitaminiche blocco della catena respiratoria Alterazioni strutturali/funzionali dei mitocondri

14 Deficit di secrezione lipoproteine VLDL Diete ipoproteiche o sbilanciate negli aminoacidi Cause tossiche inibitori sintesi proteica, aflatossina, tossina difterica, α amanitina Dieta colino-priva carenziale di fosfolipidi CCl 4 radicali liberi lipoperossidazione acidi grassi aldeidi denaturazione apolipoproteine Malnutrizione proteica

15 INFILTRAZIONE GRASSA E INFIAMMAZIONE Ludwig et al.(1980) Thepathologicalandclinicalfeaturesofnonalcoholicdiseaseasociatedwiththepathologicalfeaturesmostcommonlyseninalcoholicliverdiseaseitself NAFLD (1986)

16 INFILTRAZIONE GRASSA E INFIAMMAZIONE 1. Non ha un decorso benigno 2. Asintomatica (cirrosi criptogenica) 3. Difficile diagnosi 4. Prelievo bioptico

17 EPIDEMIOLOGIA La Steatosi è presente nel 70 % dei pazienti obesi & nel 35 %dei magri La NASH è presente nel 18.5 %dei pazienti obesi & nel 2.7 % dei magri Hepatology 2003

18 CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE Nel tempo il fegato (zona 3 dell acino) presenta due tipi di lesioni: a) MICROVESCICOLARE (accumulo di piccole vescicole lipidiche nel citoplasma dell epatocita) b) MACROVACUOLARE (grandi inclusioni di grasso,i) a) b) I

19 Oltre all infiltrazione grassa un fegato NASH presenta le caratteristiche istologiche della reazione necro-infiammatoria: A. Infiltrazioni di acidofili M. Corpi di Mallory (aggregati di citocheratine) CV. Fibrosi perivenulare Anche la morfologia subcellulare è notevolmente compromessa: i mitocondri sono infatti rigonfi, rotondi, multilamellari con perdita di creste, presentano corpi d inclusione paracristallini

20 FIBROSI BRUNT SCLASSIFICATION

21 PATOGENESI: two hit hypothesis ( ) Day e James 1998 I HIT (iperinsulinemia, obesità) II HIT (stress ossidativo, perossidazione lipidica, attivazione delle citochine) STEATOSI STEATO EPATITE CIRROSI Al primo hit non segue necessariamente il secondo: topi Ob/Ob La mancanza di leptina (ormone che limita l accumulo di FFA nei tessuti non adiposi inibendo la lipogenesi) favorisce la steatosi ma non la steatoepatite che invece insorge solo dopo la somministrazione di endotossina o etanolo (stimolazione perossidazione lipidica)

22 1 HIT INSULINO-RESISTENZA & NASH

23 1 HIT INSULINO-RESISTENZA: IPERINSULINEMIA Accumulo epatico degli acidi grassi 1a. Stimolazione della lipogenesi glucidica 1b. Inibizione dell enzima ACC a causa del rilascio di FFA dal tessuto adiposo 1c. Inibizione della lipogenesi 2a. Degradazione della componente ApoB-100 delle VLDL 2b. Mancata secrezione delle VLDL Stimolazione della beta-ossidazione tramite PPAR-alpha STEATOSI EPATICA

24 1 HIT INSULINO-RESISTENZA vs NASH: rapporto causa-effetto? L insulino resistenza e le patologie ad essa associatesi riscontrano frequentemente nella NASH: L obesità è presente nel % dei pazienti NASH Il diabete e l iperlipidemia sono presenti rispettivamente nel 21-75% e 21-83%

25 1 HIT INSULINO-RESISTENZA vs NASH: rapporto causa-effetto? La NASH può anche insorgere in individui magri e senza alcun tipo di fattore di rischio associato alla sindrome da insulino-resistenza Inoltre se la maggioranza dei pazienti NASH è insulino-resistente, solo una piccola parte di pazienti affetti da insulino-resistenza sviluppa la NASH

26 1 HIT Condizione necessaria ma non sufficiente STRESS OSSIDATIVO

27 2 HIT Origine ambientale e/o genetica?

28 2 HIT L eccesso di FA determina lo stress ossidativo. L organismo umano infatti potrebbe associare l elevata disponibilità di FA con uno stato di digiuno tendendo a preservare il glucosio per il cervello. A causa di ciò il fegato tenderebbe a ossidare i FA per ricavare energia, producendo i ROS e determinando l insorgenza della perossidazione lipidica distuzione delle membrane. Da dove provengono i ROS??

29 Patogenesi della NAFLD/NASH Teoria dei 2 Hit First hit Eccesso di accumulo di grasso Second hit Stress ossidativo intraepatico Perossidazione lipidica TNF-alpha, citochine infiammatorie

30 Two-hit hypothesis Day & James 1985 First hit: macrovesicular steatosis * Insulin resistance * Peroxisome proliferators- activated receptor (PPAR) Sencond hit: oxidative stress * tumor necrosis factor (TNF α) Day CP, James OF. Gastroenterolgy 1998; 114:

31 I hit: Dal fegato normale al fegato grasso

32 II hit: dalla steatosi alla steatoepatite

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35 Potential Pharmacologic Treatment Options for NALFD Insulin Sensitizing Agents Troglitazone/Rosiglitazone Metformin Lipid-Lowering Agents Clofibrate, Gemfibrozil Statins, Ezetimibe Future Potential Treatments Antifibrotics Probiotics Silymarin, SAMe Membrane-Stabilizing Ursodeoxycholic Acid Betaine ( SAMe) Anti-Oxidants Vitamin E Lecithin Vitamin C B-Carotene Selenium Vitamin B Complex

36 Problematiche sperimentali: UN POSSIBILE MODELLO SPERIMENTALE: MCDD METHIONINE-CHOLINE DEFICIENT DIET 1. Nessun modello animale riesce a replicare perfettamente lo sviluppo e la progressione della NASH 2. La disponibilità di tecniche non invasive per lo studio del metabolismo umano è limitata 3. Le biopsie epatiche sono l unico strumento per l identificazione della NASH, precludendo studi epidemiologici MCDD

37 UN POSSIBILE MODELLO SPERIMENTALE: MCDD METHIONINE-CHOLINE DEFICIENT DIET E uno dei pochi modelli in grado di replicare una steatoepatite cronica soprattutto nei cambiamenti correlati al secondo hit E basato sulla somministrazione adlbtumdii una dieta ricca di grassi ma priva di due precursori fosfolipidici essenziali: METIONINA COLINA Carenza di fosfatidilcolina No secrezione VLDL

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39 UN POSSIBILE MODELLO SPERIMENTALE: MCDD METHIONINE-CHOLINE DEFICIENT DIET E uno dei pochi modelli in grado di replicare una steatoepatite cronica soprattutto nei cambiamenti correlati al secondo hit E basato sulla somministrazione adlbtumdii una dieta ricca di grassi ma priva di due precursori fosfolipidici essenziali: METIONINA COLINA RIDOTTA SINTESI DI GSH INCREMENTO DI TG Non è un modello insulino-resistente ma presenta ipoglicemia e ipersensibilità all insulina